Information

Kann eine Leukopenie bei einem ansonsten normalen Immunsystem langfristig zu nicht ansteckenden Krankheiten führen?

Kann eine Leukopenie bei einem ansonsten normalen Immunsystem langfristig zu nicht ansteckenden Krankheiten führen?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Wenn eine Person als Nebenwirkung der Langzeitanwendung von krampflösenden Medikamenten eine Leukopenie entwickelt hat und ihr Immunsystem ansonsten normal erscheint (bekommt nicht häufiger Infektionen als eine gesunde Person und Knochenmarkbiopsie). nicht auf etwas Ungewöhnliches hinweisen), muss der Zustand behandelt werden? Ist es überhaupt möglich, Leukopenie wirksam zu behandeln, solange die Person krampflösende Medikamente einnimmt?

Erhöht Leukopenie die Chancen einer Person, etwas zu bekommen? Nicht ansteckend auch Krankheiten? Ich weiß, dass WBC in erster Linie für die Bekämpfung infektiöser Mikroorganismen verantwortlich ist, aber spielt es eine bedeutende Rolle bei der Reinigung körpereigener funktionsgestörter oder alternder Zellen?


Leukopenie ist nur eine Definition. In der Medizin gibt es ein Sprichwort:

Behandeln Sie den Patienten, nicht die Zahlen.

Zahlen können Menschen in die Irre führen, manchmal sehr ernst. Die Definitionen von Leukopenie variieren: Einige definieren sie als weniger als 5.000 Leukozyten pro µl Blut; andere definieren es als weniger als 4.000.

Verringert sich in Spezifisch Leukozyten werden normalerweise als Neutropenie, Lymphozytopenie, Monozytopenie usw. beschrieben. Auch dies ist eine wichtige Information, da jede Zelle eine andere Funktion hat und somit unterschiedliche Ergebnisse möglich sind.

Bei Leukopenie sind Knochenmarkbiopsien sehr aufschlussreich. Sie zeigen, ob die Ursache in einer verminderten Produktion von Leukozyten aufgrund der Zerstörung von Vorläuferzellen, des Ersatzes von Knochenmark durch anderes Gewebe, des Eindringens von Krebs in das Knochenmark usw. liegt. Wenn eine Knochenmarkbiopsie normal ist, ist das sehr beruhigend.

muss der Zustand behandelt werden?

Den meisten Menschen mit einer durch Antiepileptika (AED) induzierten Leukopenie geht es gut. Einige vernünftige Vorsichtsmaßnahmen (wie die Vermeidung anderer Medikamente, die ebenfalls eine Leukopenie verursachen können, und die Überprüfung der weißen Zahl, wenn Sie ernsthaft krank werden) sollten beachtet werden. Wenn Ihr Arzt ein Neurologe ist, sollte er mit den Nebenwirkungen von AEDs gründlich vertraut sein, da dies eine sehr große Patientenpopulation für sie darstellt. Einige der neueren AEDs weisen eine geringere Inzidenz von Leukopenie auf. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die möglichen Vor- und Nachteile eines Wechsels.

Erhöht Leukopenie auch die Chancen einer Person, an einigen nicht ansteckenden Krankheiten zu erkranken?

Theoretisch möglich, aber nicht besonders wahrscheinlich.

Wenn Sie wirklich besorgt sind, fragen Sie, ob Sie eine Überweisung zu einem Hämatologen erhalten können. Sie sollten in der Lage sein, Ihnen ein echtes Bild von den Problemen mit langfristiger AED-induzierter Leukopenie zu geben.

Denken Sie daran: Behandeln Sie den Patienten, nicht die Zahlen. Wenn Sie jetzt gesund sind, werden Sie es wahrscheinlich auch weiterhin sein. Vielleicht brauchen Sie mehr Bluttests als andere, aber das bedeutet nicht, dass Sie nicht gesund sind. Sprechen Sie mit Ihren Ärzten, nicht mit dem Internet.


Ich weiß, dass WBC in erster Linie für die Bekämpfung infektiöser Mikroorganismen verantwortlich ist, aber spielt es eine bedeutende Rolle bei der Reinigung körpereigener funktionsgestörter oder alternder Zellen?

Sie töten die Krankheitserreger, infizierte, seneszente, mutierte oder unnötige Zellen, reinigen die Zellfragmente, entfernen das oxidierte LDL von der Oberfläche oder den Arterien usw. Ich denke also, der Mangel an Leukozyten kann zum Beispiel Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (abhängig) verursachen auf die Nährstoffzusammensetzung des Lebensmittels), etc… in schweren Fällen, aber es ist schwer, Beweise zu finden, da diese Menschen an Infektionen sterben, die durch normalerweise harmlose (oder gut kontrollierte) Krankheitserreger verursacht werden, zum Beispiel HHV8 - verursacht eine Krebsart Kaposi-Sarkom genannt bei immungeschwächten Patienten, Saccharomykose (S. cerevisiae, S. boulardii, etc… Mitglieder der normalen Flora), Aspergillose (A. niger – es ist überall in der Luft), etc…

Ich denke, es gibt Experimente mit NOD/SCID-Mäusen (denen T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen fehlen, daher ist ein großer Teil ihres Immunsystems defekt), aber ich kann bei ihnen nichts über Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen finden. Sie werden in den Experimenten normalerweise mit menschlichem Krebs usw. verpflanzt, was nicht dasselbe ist wie natürlicher Krebs. Vielleicht finden Sie mehr, wenn Sie Zeit haben, ein oder zwei Tage zu googeln.

Beachten Sie, dass es viele verschiedene Arten von Leukozyten (WBCs) gibt, die eine eigene Rolle im Immunsystem haben. Bei einigen Menschen mit Leukopenie fehlt nur eine einzige Art von Leukozyten und nicht alle. HIV-Patienten haben zum Beispiel einen Mangel an Helfer-T-Zellen, Menschen mit Neutropenie haben einen Mangel an neutrophilen Granulozyten und so weiter…

Ich weiß nichts über die Behandlung, ich denke, in den schweren Fällen ist eine Knochenmarktransplantation beteiligt. Wenn es durch Medikamente als Nebenwirkung verursacht wird oder Sie ärztlichen Rat suchen, sollten Sie meiner Meinung nach einen Arzt aufsuchen.


Magen-Darm-Komplikationen (PDQ®) – Health Professional Version

Magen-Darm-Komplikationen (Obstipation, Impaktion, Darmverschluss, Durchfall und Strahlenenteritis) sind häufige Probleme für onkologische Patienten. Das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs sowie seine Behandlung tragen zu diesen Erkrankungen bei.

Verstopfung ist die langsame Bewegung von Kot durch den Dickdarm, die zur Passage von trockenem, hartem Stuhl führt. Dies kann zu Beschwerden oder Schmerzen führen.[1] Je länger die Stuhltransitzeit im Dickdarm ist, desto größer ist die Flüssigkeitsaufnahme und desto trockener und härter wird der Stuhl.

Inaktivität, Immobilität oder körperliche und soziale Behinderungen (insbesondere ungünstige Verfügbarkeit von Badezimmern) können zu Verstopfung beitragen. Depressionen und Angstzustände, die durch eine Krebsbehandlung oder Krebsschmerzen verursacht werden, können zu Verstopfung führen. Die vielleicht häufigsten Ursachen für Verstopfung sind unzureichende Flüssigkeitszufuhr und Schmerzmittel, diese Ursachen sind jedoch beherrschbar.

Verstopfung kann lästig und unangenehm sein, aber eine Kotstauung kann lebensbedrohlich sein. Impaktion bezieht sich auf die Ansammlung von trockenem, verhärtetem Kot im Rektum oder Dickdarm. Der Patient mit einer Kotstauung kann eher Kreislauf-, Herz- oder Atemwegssymptome als gastrointestinale Symptome aufweisen.[2] Wenn die Kotstauung nicht erkannt wird, können die Anzeichen und Symptome fortschreiten und zum Tod führen.

Im Gegensatz zu Verstopfung oder Impaktion ist eine Darmobstruktion ein teilweiser oder vollständiger Verschluss des Darmlumens durch einen anderen Prozess als die Kotimpfung. Darmobstruktionen können nach den folgenden drei Methoden klassifiziert werden:

  • Die Art der Behinderung.
  • Der blockierende Mechanismus.
  • Der betroffene Teil des Darms.

Strukturelle Störungen, wie intraluminale und extraluminale Darmläsionen, die durch primäre oder metastasierende Tumore, postoperative Adhäsionen, Darmvolvulus oder inkarzerierte Hernien verursacht werden, beeinträchtigen die Peristaltik und die Aufrechterhaltung einer normalen Darmfunktion. Diese Störungen können zu einem vollständigen oder teilweisen Darmverschluss führen. Patienten mit Kolostomie haben ein besonderes Risiko, eine Verstopfung zu entwickeln. Bei nicht regelmäßigem Stuhlgang (einmal bis mehrmals täglich) sind weitere Untersuchungen angebracht. Eine teilweise oder vollständige Blockade kann aufgetreten sein, insbesondere wenn keine Blähungen passiert sind.[3]

Durchfall kann im gesamten Kontinuum der Krebsbehandlung auftreten, und die Auswirkungen können physisch und emotional verheerend sein. Obwohl sie weniger verbreitet ist als Verstopfung, bleibt Durchfall eine bedeutende Symptombelastung für Menschen mit Krebs. Durchfall kann Folgendes bewirken:

  • Ernährungsmuster ändern.
  • Dehydration auslösen.
  • Schaffen Sie ein Elektrolytungleichgewicht.
  • Funktion beeinträchtigen.
  • Ermüdung verursachen.
  • Beeinträchtigung der Hautintegrität.
  • Beschränken Sie die Aktivität.

Durchfall kann in einigen Fällen lebensbedrohlich sein. Darüber hinaus kann Durchfall zu einer erhöhten Belastung des Pflegepersonals führen.

Spezifische Definitionen von Durchfall variieren stark. Akuter Durchfall wird im Allgemeinen als eine abnormale Zunahme der Stuhlflüssigkeit angesehen, die mehr als 4 Tage, aber weniger als 2 Wochen anhält. Eine andere Definition legt nahe, dass Durchfall eine Zunahme der Stuhlflüssigkeit (>300 ml Stuhl) und der Häufigkeit (der Durchgang von mehr als drei ungeformten Stühlen) während eines 24-Stunden-Zeitraums ist.[4] Durchfall gilt als chronisch, wenn er länger als 2 Monate anhält.

Die Strahlenenteritis ist eine Funktionsstörung des Dick- und Dünndarms, die während oder nach einer Strahlentherapie des Abdomens, des Beckens oder des Mastdarms auftritt. Ein Bericht dokumentierte auch strahleninduzierten Durchfall als Folge einer Bestrahlung bei Lungen- und Kopf-Hals-Krebs bei Personen, die mit oder ohne Chemotherapie bestrahlt wurden.[5]

Dick- und Dünndarm reagieren sehr empfindlich auf ionisierende Strahlung. Mit der Strahlendosis steigt zwar die Wahrscheinlichkeit der Tumorkontrolle, aber auch die Schädigung des normalen Gewebes. Akute Nebenwirkungen auf den Darm treten bei ca. 10 Gy auf. Da die kurativen Dosen für viele Bauch- oder Beckentumore zwischen 50 und 75 Gy liegen, ist das Auftreten einer Enteritis wahrscheinlich.[6]

In dieser Zusammenfassung werden, sofern nicht anders angegeben, Evidenz- und Praxisfragen in Bezug auf Erwachsene erörtert. Die Beweise und die Anwendung in der Praxis in Bezug auf Kinder können sich erheblich von Informationen in Bezug auf Erwachsene unterscheiden. Wenn konkrete Informationen zur Betreuung von Kindern vorliegen, werden diese in einer eigenen Rubrik zusammengefasst.

Verweise
  1. Culhane B: Verstopfung. In: Yasko J, Hrsg.: Leitlinien für die Krebsbehandlung: Symptommanagement. Reston Publishing Company, Inc., 1983, S. 184-7.
  2. Wright BA, Staats DO: Die geriatrischen Implikationen der fäkalen Impaktion. Nurse Pract 11 (10): 53-8, 60, 64-6, 1986. [PUBMED Abstract]
  3. Hampton BG, Bryant RA, Hrsg.: Ostomies and Continent Diversions: Nursing Management. Mosby-Jahrbuch, Inc., 1992.
  4. Tuchmann L, Engelking C: Krebsbedingter Durchfall. In: Gates RA, Fink RM, Hrsg.: Oncology Nursing Secrets. 2. Aufl. Hanley und Belfus, 2001, S. 310–22.
  5. Sonis S, Elting L, Keefe D, et al.: Unerwartete Häufigkeit und Folgen von therapiebedingter Diarrhö bei Patienten, die mit Strahlen- oder Radiochemotherapie bei Kopf-Hals- oder Lungenkrebs behandelt werden. Support Care Cancer 23 (2): 433-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Perez CA, Brady LW, Hrsg.: Prinzipien und Praxis der Radioonkologie. 3. Aufl. Lippincott-Raven-Verleger, 1998.

18. Mai – Erste Daten zeigen, dass Krebspatienten nach der zweiten Impfdosis einen hohen Schutz haben

Neue Forschungsergebnisse, die auf eine unabhängige Überprüfung durch andere Wissenschaftler warten, aber in den Medien behandelt werden, haben den Immunschutz von über 8.000 Menschen nach beiden Dosen des Pfizer-BioNTech- oder des Oxford-AstraZeneca-Impfstoffs untersucht. An der Studie nahmen 881 Freiwillige teil, bei denen irgendwann in ihrem Leben Krebs diagnostiziert wurde, 74 davon mit Blutkrebs.

Forscher des University College London und der London School of Hygiene and Tropical Medicine fanden heraus, dass ein hoher Anteil der Freiwilligen nach 2 Dosen eine positive Reaktion auf den Impfstoff zeigten, einschließlich derer, bei denen irgendwann in ihrem Leben Krebs diagnostiziert worden war.

Trotzdem stellen die Forscher fest, dass zwischen ihrer ersten und zweiten Dosis weniger Krebspatienten und diejenigen, die immunsuppressive Behandlungen erhielten – einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie oder nach einer Organtransplantation – eine Immunantwort zeigten und dass weiterhin Vorsicht geboten ist, bis beide Dosen verabreicht wurden.

Die Daten zeigen nicht, ob Menschen, die jetzt an Krebs erkrankt sind, anders reagieren als Menschen, die es vor Jahren hatten. Wenn Sie Fragen zum Impfstoff haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Facharzt oder Ihren Hausarzt.


Klassifikation der Neutropenie

Neutropenie kann als vorübergehend (oder �ute”) oder chronisch (oder “persistent”), extrinsisch oder intrinsisch durch beschreibende Namen (z. zB Kostmann-, Shwachman-Diamond- und Barth-Syndrom). Die Entdeckung der vielfältigen Ursachen der angeborenen Neutropenien erlaubt heute in vielen Fällen eine genetische Diagnostik.

Transiente und chronische Neutropenie

Transiente Neutropenie ist am häufigsten mit Virusinfektionen verbunden. 6𠄸 Tabelle 1 identifiziert einige der wichtigsten Viruserreger, aber fast jede Virusinfektion kann mit einer vorübergehenden Neutropenie in Verbindung gebracht werden. Die infektiöse Mononukleose aufgrund einer Epstein-Barr-Virusinfektion ist eine relativ häufige Virusinfektion, die Neutropenie verursacht. 4 Überwältigende bakterielle Infektionen, insbesondere bei Patienten mit Alkoholismus oder hämatologischen Grunderkrankungen, können die Knochenmarkreserven erschöpfen und Neutropenie verursachen, ein schlimmes Zeichen in dieser Situation. Bei akuter Malaria tritt Neutropenie aufgrund einer sich schnell vergrößernden Milz auf. 910 Chronische bakterielle Infektionen und einige entzündliche und Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis und Sarkoidose) werden ebenfalls mit Splenomegalie und Neutropenie in Verbindung gebracht. ( Tabelle 1 )

Tabelle 1

Ursachen der vorübergehenden Neutropenie

INFEKTION
ȃViralCytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, HIV, Influenza, Parvovirus B19
𠎺kterienBrucella, Paratyphus, Tuberkulose, Tularämie, Typhus Anaplasma phagocytophilum und andere Rickettsien
ȃProtozoenPlasmodium vivax, P. falciparum
DROGEN
›ntikonvulsivumCarbamazepin, Valproat
𠀺ntimikrobiellSulfonamide, Penicilline, Trimethoprim/Sulfamethoxazol
𠀺ntipsychotikumClozapin, Olanzapin, Phenothiazine
𠀺ntirheumatikaGold, Levamisol, Penicillamin
›ntithyreoseMethimazol, Propylthiouracil
ȃSonstigesAminopyrin, Deferipron, Rituximab, Levamisol-verfälschtes Kokain
IMMUN
ȃNeugeborene isoimmun
›utoimmun

Chemotherapeutika und eine Vielzahl anderer Medikamente verursachen eine vorübergehende isolierte Neutropenie. Die in Tabelle 1 aufgeführten Medikamente sind die häufigsten Wirkstoffe, die mit einer isolierten, idiosynkratischen, arzneimittelinduzierten Neutropenie in Verbindung gebracht werden.

Chronische Neutropenie wird normalerweise als ANC von weniger als 1,5 × 10 9 /l über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten definiert. 11 Gesunde Personen haben gelegentlich einen ANC-Wert im Bereich von 1,5𠄲.0 × 10 9 /l, insbesondere wenn die Zählungen früh am Tag durchgeführt werden. Bei einigen Personen mit guter Gesundheit können die isolierten Zahlen sogar noch niedriger sein, d. h. 1,0𠄱,5 휐 9 /L. Bei diesen Personen reicht in der Regel nur eine regelmäßige Blutbildzählung für die Erstuntersuchung aus. Der Hauptzweck der Reihenzählung und Nachsorge besteht darin, festzustellen, ob das ANC chronisch reduziert ist und ob im Laufe der Zeit andere hämatologische Anomalien oder Hinweise auf eine zugrunde liegende infektiöse, entzündliche oder bösartige Erkrankung auftreten. Die Entdeckung von niederen Neutrophilen aus irgendeinem Grund, d. h. ANC 0,5𠄱.0 × 10 9 /L, ist Anlass für eine eingehende Bewertung. Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ist die häufigste Diagnose für Zahlen in diesem Bereich eine autoimmune oder idiopathische Neutropenie. Es gibt jedoch eine Reihe anderer erworbener und erblicher Ursachen (Tabelle 2). Schwere chronische Neutropenie ist ein Begriff für eine Kategorie von Krankheiten, bei denen der ANC konstant oder regelmäßig auf weniger als 0,5 × 10 9/l reduziert wird. Die wichtigsten Untertypen sind angeboren, zyklisch, idiopathisch und autoimmun. 11 Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie benötigen wegen der Schwere der mit dieser hämatologischen Anomalie verbundenen infektiösen Komplikationen sorgfältige diagnostische Tests.

Tabelle 2

Ursachen der chronischen Neutropenie

EXTRINSISCH
‾rnährungVitamin B12, Folsäure, Kupfer, Protein-Kalorien
ȃImmunAutoimmun
Angeborene immunologische Störung
Systemische Autoimmunerkrankung
INTRINSISCH
ȃMyelodysplasie
𠀾rworbenes KnochenmarkversagenAplastische Anämie
𠀺ngeborenes Knochenmarkversagen
 Isolierte NeutropenieSchwere angeborene Neutropenie
Zyklische Neutropenie
 Neutropenische SyndromeStörungen der Granulatsortierung: Chຝiak-Higashi-Syndrom, Cohen-Syndrom, Griscelli-Syndrom Typ 2, Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 und p14-Mangel
Stoffwechselstörungen: Glykogenspeicherkrankheit Typ 1b, Barth-Syndrom, Pearson-Syndrom
Störungen der Immunfunktion: Hyper-IgM-Syndrom, WHIM-Syndrom, Knorpel-Haar-Hypoplasie, Schimke-immunossäre Dysplasie
Störungen der molekularen Homöostase: Dyskeratosis congenita, Fanconi-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom
Idiopathisch

Es ist wichtig zu beachten, dass die Neutrophilenzahlen im Blut nicht so stabil sind wie andere Blutzellzahlen oder viele andere physiologische Messungen. Die Anzahl kann über kurze Zeiträume erheblich variieren, verbunden mit Aktivität, Bewegung, Essen oder nur der Tageszeit. Bei schweren Infektionen, entzündlichen Erkrankungen, einer Kortikosteroidtherapie oder extremen Angstzuständen variieren die Zahlen noch mehr. Bei der Beurteilung der Neutrophilenzahl im Blut ist es immer wichtig, die Bedingungen bei der Blutentnahme zu berücksichtigen und mehrere Messungen durchzuführen, um den Schweregrad einer akuten oder chronischen Neutropenie zu bestimmen. 11


Differenzierung nach Art der weißen Blutkörperchen

Veränderungen der Normalverteilung der Leukozytentypen können auf spezifische Ursachen der Leukozytose hinweisen (Tabelle 2).8 Obwohl die Differenzierung der wichtigsten Leukozytentypen für die Beurteilung der Ursache der Leukozytose wichtig ist, ist es manchmal hilfreich, in absoluten, eher als relative Leukopenien und Leukozytosen. Zur Berechnung der absoluten Zellzahl wird die Gesamtleukozytenzahl mit dem Differenzprozentsatz multipliziert. Bei einer normalen Leukozytenzahl von 10.000 pro mm 3 (10,0 × 10 9 pro Liter) und einem erhöhten Monozytenanteil von 12 beträgt die absolute Monozytenzahl beispielsweise 12 % oder das 0,12-fache der Leukozytenzahl von 10.000 pro mm 3 , was 1.200 ergibt pro mm 3 (1,2 × 10 9 pro L), die abnormal erhöht ist.

Normale Verteilung der weißen Blutkörperchen

Informationen aus Referenz 8.

Normale Verteilung der weißen Blutkörperchen

Informationen aus Referenz 8.

Die häufigste Art der Leukozytose ist die Neutrophilie (ein Anstieg der absoluten Zahl der reifen Neutrophilen auf mehr als 7.000 pro mm 3 [7,0 × 10 9 pro L]), die durch Infektionen, Stresszustände, chronische Entzündungen, Medikamenteneinnahme, und andere Ursachen (Tabelle 3) .1 – 7 , 9 , 10 Lymphozytose (wenn Lymphozyten mehr als 40 % der Leukozytenzahl ausmachen oder die absolute Zahl mehr als 4.500 pro mm 3 beträgt [4,5 × 10 9 pro L] ) kann bei Patienten mit Keuchhusten, Syphilis, Virusinfektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und bestimmten Subtypen von Leukämie oder Lymphomen auftreten. Lymphozytose ist bei Kindern eher gutartig als bei Erwachsenen.4 Epstein-Barr-Virusinfektion, Tuberkulose oder Pilzerkrankung, Autoimmunerkrankung, Splenektomie, Protozoen- oder Rickettsieninfektionen und Malignität können eine Monozytose verursachen (Monozyten machen mehr als 8 % der Leukozytenzahl oder absolute Zahl ist größer als 880 pro mm 3 [0,88 × 10 9 pro L]).8

Nichtmaligne Ursachen von Neutrophilie

Schwangerschaft, Fettleibigkeit, Rasse, Alter

Vergleichen Sie die entsprechende Leukozytenzahl nach Alter oder Schwangerschaftstrimester Vergleichen Sie die Leukozytenzahl mit dem aktuellen Ausgangswert (falls verfügbar)

Fieber, systemspezifische Symptome

Befund der körperlichen Untersuchung

Beschaffen systemspezifischer Kulturen und Bildgebung (z. B. Sputumkulturen, Röntgenthorax)

Betrachten Sie empirische Antibiotika

Erwägen Sie die Verwendung anderer Biomarker wie CRP und Procalcitonin

Bewegung, körperlicher Stress (z. B. postoperativ, Fieberkrämpfe), emotionaler Stress (z. B. Panikattacken), Rauchen

Rheumatische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Granulomatose, Vaskulitiden, chronische Hepatitis

Holen Sie sich die persönliche und familiäre Krankengeschichte

Erythrozytensedimentationsrate und CRP-Werte berücksichtigen, spezielle Rheumatologielabore

Ziehen Sie eine Facharztkonsultation in Betracht (z. B. Rheumatologie, Gastroenterologie)

Kortikosteroide, Beta-Agonisten, Lithium, Adrenalin, koloniestimulierende Faktoren

Bestätigen Sie mit der Anamnese, erwägen Sie das Absetzen der Medikation, wenn dies gerechtfertigt ist

Hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Erholung der Knochenmarksuppression, koloniestimulierende Faktoren

Vollständiges Blutbild-Differenzialvergleich mit Ausgangswerten (falls verfügbar)

Berücksichtigen Sie die Retikulozyten- und Laktat-Dehydrogenase-Werte

Ziehen Sie Durchflusszytometrie, Knochenmarkuntersuchung, Hämatologie/Onkologie-Konsultation in Betracht

Vorgeschichte von Traumata oder Sichelzellanämie

Hereditäre/chronische idiopathische Neutrophilie, Down-Syndrom, Leukozytenadhäsionsmangel

Erhalten Sie Familie, Entwicklungsgeschichte

Ziehen Sie hämatologische/onkologische, genetische und immunologische Konsultationen in Betracht

Hinweis: Nach den Patientenmerkmalen werden die Ursachen in ungefährer Reihenfolge der Häufigkeit aufgelistet.

CRP = C-reaktives Protein WBC = weiße Blutkörperchen .

Informationen aus den Referenzen 1 bis 7, 9 und 10 .

Nichtmaligne Ursachen von Neutrophilie

Schwangerschaft, Fettleibigkeit, Rasse, Alter

Vergleichen Sie die entsprechende Leukozytenzahl nach Alter oder Schwangerschaftstrimester Vergleichen Sie die Leukozytenzahl mit dem aktuellen Ausgangswert (falls verfügbar)

Fieber, systemspezifische Symptome

Befund der körperlichen Untersuchung

Erhalten systemspezifischer Kulturen und Bildgebung (z. B. Sputumkulturen, Röntgenthorax)

Betrachten Sie empirische Antibiotika

Erwägen Sie die Verwendung anderer Biomarker wie CRP und Procalcitonin

Bewegung, körperlicher Stress (z. B. postoperativ, Fieberkrämpfe), emotionaler Stress (z. B. Panikattacken), Rauchen

Rheumatische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Granulomatose, Vaskulitiden, chronische Hepatitis

Holen Sie sich die persönliche und familiäre Krankengeschichte

Erythrozytensedimentationsrate und CRP-Werte berücksichtigen, spezielle Rheumatologielabore

Ziehen Sie eine Facharztkonsultation in Betracht (z. B. Rheumatologie, Gastroenterologie)

Kortikosteroide, Beta-Agonisten, Lithium, Adrenalin, koloniestimulierende Faktoren

Bestätigen Sie mit der Anamnese, erwägen Sie das Absetzen der Medikation, wenn dies gerechtfertigt ist

Hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Erholung der Knochenmarksuppression, koloniestimulierende Faktoren

Vollständiges Blutbild-Differenzialvergleich mit Ausgangswerten (falls verfügbar)

Berücksichtigen Sie die Retikulozyten- und Laktat-Dehydrogenase-Werte

Ziehen Sie Durchflusszytometrie, Knochenmarkuntersuchung, Hämatologie/Onkologie-Konsultation in Betracht

Vorgeschichte von Traumata oder Sichelzellanämie

Hereditäre/chronische idiopathische Neutrophilie, Down-Syndrom, Leukozytenadhäsionsmangel

Erhalten Sie Familie, Entwicklungsgeschichte

Ziehen Sie hämatologische/onkologische, genetische und immunologische Konsultationen in Betracht

Hinweis: Nach den Patientenmerkmalen werden die Ursachen in ungefährer Reihenfolge der Häufigkeit aufgelistet.

CRP = C-reaktives Protein WBC = weiße Blutkörperchen .

Informationen aus den Referenzen 1 bis 7, 9 und 10 .

Eosinophilie (absolute Eosinophilenzahl größer als 500 pro mm 3 [0,5 × 10 9 pro L]), obwohl selten, kann auf allergische Erkrankungen wie Asthma, Urtikaria, atopische Dermatitis oder eosinophile Ösophagitis, Arzneimittelreaktionen, dermatologische Erkrankungen, Malignome, Bindegewebe hinweisen Krankheit, idiopathisches hypereosinophiles Syndrom oder parasitäre Infektionen, einschließlich Helminthen (Geweberparasiten mehr als Darmlumenparasiten).11, 12 Isolierte Basophilie (Anzahl Basophile größer als 100 pro mm 3 [0,1 × 10 9 pro L]) ist selten und eine isolierte Leukozytose ist unwahrscheinlich, kann jedoch bei allergischen oder entzündlichen Erkrankungen und chronischer myeloischer Leukämie auftreten13 (Tabelle 4).

Ausgewählte Erkrankungen im Zusammenhang mit Erhöhungen bei bestimmten Arten von weißen Blutkörperchen

Allergische Erkrankungen, Leukämien

Allergische Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, eosinophile Ösophagitis, idiopathisches hypereosinophiles Syndrom, Malignome, Arzneimittelreaktionen, parasitäre Infektionen

Akute oder chronische Leukämie, Überempfindlichkeitsreaktion, Infektionen (Virus, Keuchhusten)

Autoimmunerkrankungen, Infektionen (Epstein-Barr-Virus, Pilze, Protozoen, Rickettsien, Tuberkulose), Splenektomie

Knochenmarkstimulation, chronische Entzündung, angeboren, Infektion, medikamenteninduzierte, reaktive, Splenektomie

Ausgewählte Erkrankungen im Zusammenhang mit Erhöhungen bei bestimmten Typen weißer Blutkörperchen

Allergische Erkrankungen, Leukämien

Allergische Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, eosinophile Ösophagitis, idiopathisches hypereosinophiles Syndrom, Malignome, Arzneimittelreaktionen, parasitäre Infektionen

Akute oder chronische Leukämie, Überempfindlichkeitsreaktion, Infektionen (Virus, Keuchhusten)

Autoimmunerkrankungen, Infektionen (Epstein-Barr-Virus, Pilze, Protozoen, Rickettsien, Tuberkulose), Splenektomie

Knochenmarkstimulation, chronische Entzündung, angeboren, Infektion, medikamenteninduzierte, reaktive, Splenektomie


2. Einführung

Blut ist eine facettenreiche Körperflüssigkeit und das Medium, durch das essentielle Nährstoffe an das Gewebe im ganzen Körper abgegeben werden. Im Durchschnitt enthält der erwachsene menschliche Körper mehr als 5 Liter Blut. Das Blut fließt ungehindert durch die Venen und Arterien, weil es mehr als die Hälfte beträgt flüssiges Plasma das restliche Blutvolumen besteht hauptsächlich aus festen Zellen und Zellfragmenten, die im Plasma suspendiert sind (ASH 2011 Merck 2006 Alberts 2002 MedlinePlus 2012a Dean 2005).

  • rote Blutkörperchen, oder Erythrozyten, enthalten Hämoglobin, ein eisenhaltiges Protein verantwortlich für Sauerstoff transportieren von der Lunge zum Gewebe (Merck 2006). Erythrozyten werden im Knochenmark kontinuierlich produziert und überleben etwa 120 Tage (MedlinePlus 2012a Lledo-Garcia 2012 Dean 2005). Eine ungewöhnlich niedrige Anzahl von Erythrozyten oder ein niedriges Hämoglobin zu haben, ist bekannt als Anämie (Merck 2006).
  • weiße Blutkörperchen, oder Leukozyten, sind Zellen der Immunsystem (Merck 2006). Sie werden im Knochenmark aus hämatopoetischen Stammzellen hergestellt und zirkulieren typischerweise für einen viel kürzeren Zeitraum als rote Blutkörperchen – von weniger als einem Tag bis zu einigen Wochen (Pillay 2010 MedlinePlus 2012a ASH 2011 Rakel 2011 Franklin Institute 2013). Arten von Leukozyten umfassen Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Lymphozyten und Monozyten (Merck 2008a). Eine ungewöhnlich niedrige Anzahl dieser Zellen ist bekannt als Leukopenie (MedlinePlus 2011c, 2012b).
  • Blutplättchen, oder Thrombozyten, sind an der Bildung von Blutgerinnsel (ASH 2011). Sie sind keine eigentlichen Zellen, da ihnen kein Zellkern fehlt, sondern Fragmente großer Knochenmarkszellen. Die Lebensdauer der Blutplättchen beträgt etwa 6 bis 9 Tage. Eine ungewöhnlich niedrige Anzahl von Thrombozyten ist bekannt als Thrombozytopenie (Arnold 2012 Dekan 2005).

Die konventionelle Behandlung dieser Blutkrankheiten wird oft durch erhebliche Nebenwirkungen behindert, und in einigen schweren Fällen müssen sich die Patienten invasiven Eingriffen unterziehen oder für den Rest ihres Lebens Medikamente einnehmen. Neue therapeutische Technologien, wie z Gentherapie, könnte die Aussichten für Anämie in naher Zukunft verbessern (Payen 2012 Raja 2012 Noe 2010 Montebugnoli 2011 Fossati 2010 Nienhuis 2012). Darüber hinaus können einige Blutkrankheiten durch leicht behandelbare, aber oft unterschätzte Erkrankungen verursacht werden. Bei Männern zum Beispiel Testosteronmangel kann Anämie verursachen und Testosteronersatztherapie hat gezeigt, dass es in dieser Population eine gesunde Produktion roter Blutkörperchen fördert (Bachman 2010 Maggio 2013 Carrero 2012 Ferrucci 2006).

Die drei wichtigsten Blutkrankheiten – Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie – werden in diesem Protokoll untersucht. Es werden Informationen über die Biologie dieser Krankheiten und ihre konventionelle Diagnose und Behandlung vorgestellt, einige neue therapeutische Strategien werden ebenfalls diskutiert. Ernährungsfaktoren spielen eine wichtige Rolle für die Gesundheit des hämatopoetischen (Blut-)Systems, und die Auswirkungen von Ernährungs- und Lebensstilentscheidungen werden beschrieben.


Akute lymphatische Leukämie

Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und eine der größten Erfolgsgeschichten in der Krebstherapie. Vor den frühen 1960er Jahren war dies eine fast einheitlich tödliche Diagnose. Bei sorgfältig organisierten kollaborativen Behandlungsversuchen, die von kooperativen Gruppen durchgeführt wurden, liegt die Gesamtheilungsrate dieser Krankheit bei über 85 %, und es gibt einige Untergruppen von Patienten, die eine Heilungsrate von mehr als 95 % aufweisen. Obwohl die Diagnose für Familien verheerend ist und die Behandlungen anspruchsvoll sein können, ist die Chance auf ein hervorragendes Ergebnis für die Patienten extrem hoch.

Die Mehrzahl der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zeigt eine Symptomkonstellation, die auf eine Knochenmarkinfiltration mit leukämischen Blasten zurückzuführen ist. Zusätzliche Symptome können durch Infiltration anderer Gewebe verursacht werden. Viele Symptome sind allgemein und relativ unspezifisch. Nicht alle Patienten haben alle Symptome, aber die folgenden sind typisch:

Bei den meisten Patienten werden Fieber, Müdigkeit und/oder Knochenschmerzen beobachtet.

Knochenschmerzen, Arthralgie und/oder Arthritis können sich als verminderte Aktivität, allgemeine Unruhe, Reizbarkeit oder Gehverweigerung äußern. Röhrenknochen, bei denen die Markhöhlen durch Lymphoblasten ersetzt werden, sind häufiger betroffen, jedoch sind generalisierte knöcherne Schmerzen und Beschwerden häufig.

Gewichtsverlust, falls vorhanden, ist normalerweise relativ mild, aber Anorexie ist häufig.

Blutungsmanifestationen durch Thrombozytopenie sind häufig. Blutergüsse und Petechien sind häufig. Oft bemerken Pflegekräfte einen “Ausschlag” oder “rote Flecken”, die eigentlich Petechien sind. Blutungen im zentralen Nervensystem (ZNS) oder hämorrhagischer Schlaganfall sind seltene, aber lebensbedrohliche Komplikationen.

Anämie kann sich als Blässe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, verminderte Energie- oder Belastungstoleranz und manchmal Synkope manifestieren.

Hepatomegalie und/oder Splenomegalie aufgrund einer leukämischen Infiltration sind bei vielen Patienten bei der Diagnose vorhanden, werden aber oft übersehen. Massive Splenomegalie tritt häufiger bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) auf, die bei Kindern relativ selten ist und nur etwa 3% der bei Personen unter 18 Jahren diagnostizierten Leukämien ausmacht.

Lymphadenopathie ist bei ALL häufiger als bei akuter myeloischer Leukämie (AML), obwohl sie bei beiden auftreten kann. Mediastinale Adenopathie ist manchmal schwer genug, um zu einer Obstruktion der oberen Hohlvene zu führen, was zu Gesichtsschwellungen, Plethora, Atemnot und möglicherweise zu einer Obstruktion der Atemwege führt. Dies ist als Vena-Cava-Superior-Syndrom oder SVC-Syndrom bekannt und ist bei der T-Zell-ALL viel häufiger als bei der Vorläufer-B-ALL.

Das SVC-Syndrom ist ein medizinischer Notfall und bei der Behandlung dieser Patienten ist besondere Vorsicht geboten. Achten Sie besonders auf die bequeme Position des Patienten und versuchen Sie nicht, diese Position zu ändern. Ähnlich wie ein Patient mit Peritonsillarabszess kann der Patient oft am besten beurteilen, wie er seine Atemwege schützen kann. Husten oder das Bedürfnis, sich zum Atmen nach vorne zu beugen oder aufrecht zu schlafen, sind besonders bedrohliche Anzeichen.

Die Patienten sollten nicht in Rückenlage gebracht werden, da eine Sedierung zu einem tödlichen kardiorespiratorischen Kollaps führen kann. Von einer Intubation wird abgeraten, da sich die Obstruktion distal der Spitze des Endotrachealtubus befinden kann und der Patient in diesem Fall möglicherweise nicht wiederbelebt werden kann. Patienten mit SVC-Syndrom benötigen oft eine Notfall-Strahlentherapie, um die Massenbelastung der Atemwege zu reduzieren, wonach diagnostische Verfahren kontrollierter und sicherer abgeschlossen werden können.

Eine Beteiligung des ZNS tritt bei etwa 5 % der Patienten mit ALL auf, wobei höhere Raten bei Patienten mit T-Zell-ALL und bei Säuglingen unter 1 Jahr zum Zeitpunkt der Diagnose auftreten. In den meisten Fällen ist die ZNS-Beteiligung asymptomatisch, aber manchmal stellen sich die Patienten mit Kopfschmerzen, Meningismus oder Hirnnervenlähmungen vor.

Jungen können sich mit einer ein- oder beidseitigen Hodenvergrößerung oder einer Hodenmasse, die durch eine leukämische Infiltration verursacht wird, vorstellen. Die Hoden fühlen sich typischerweise “steinhart” und “bumpy” oder unregelmäßige Konturen an, aber normalerweise gibt es keine Schmerzen oder Zärtlichkeit.

Nicht alle Patienten mit ALL haben eine hohe Anzahl weißer Blutkörperchen. Selbst subtile Anomalien des kompletten Blutbildes (CBC) können auf Leukämie hinweisen. Diese können eine leichte Zunahme oder Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen oder eine gewisse Suppression in einer oder allen Linien von roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen und Blutplättchen umfassen. Panzytopenie kann subtil oder tiefer sein. Fast alle Patienten mit ALL haben eine oder mehrere Anomalien des CBC.

Im peripheren Blutausstrich sind möglicherweise keine leukämischen Blasten vorhanden, und nur eine Knochenmarkaspiration und/oder -biopsie kann die Diagnose in dieser Situation bestätigen. Die Lichtmikroskopie ist für spezifische diagnostische Informationen nicht ausreichend, obwohl sie meistens ALL von AML unterscheiden kann. In vielen Fällen sind spezielle Färbungen und Labortechniken erforderlich, um die Diagnose und den Phänotyp zu bestätigen. Zusätzliche Analysen mit Durchflusszytometrie und zytogenetischen Techniken (sowohl konventionelle als auch molekulare) sind erforderlich, um verschiedene Untergruppen der ALL weiter zu kategorisieren und die Behandlung angemessen zu planen.

Einige Kinder mit einer neuen ALL-Diagnose weisen ein Tumorlysesyndrom auf, eine Stoffwechselstörung, die durch die Freisetzung von intrazellulären Inhalten angesichts des Zelltods durch schnellen Zellumsatz verursacht wird. Die häufigsten Befunde sind auf Routine-Chemie-Panels zu sehen und umfassen erhöhte Kalium-, Phosphor- und Harnsäurespiegel, die zu sekundärer Hypokalzämie und Nierenschäden mit erhöhten Harnstoff-Stickstoff- und Kreatinin-Spiegeln im Blut führen können.

Die Transaminase-Werte können erhöht sein.

ALL ist die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter und macht etwa 25 % der Krebserkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren aus.

Leukämie tritt in etwa 50/1.000.000 Personenjahren auf, wobei ALL etwa 80 % der Kinderleukämien ausmacht, die vor dem 15. Lebensjahr auftreten, und 50 % der Leukämien bei Jugendlichen zwischen 15 und 20 Jahren.

Ungefähr 85 % der Kinder mit ALL haben eine Vorläufer-B-Zell-ALL und 10-15% haben eine T-Zell-ALL. Dies ist unter dem Mikroskop nicht offensichtlich, und die durchflusszytometrische Analyse ist am nützlichsten, um den Phänotyp abzugrenzen.

Die Mehrheit der Kinder, bei denen ALL diagnostiziert wurde, hat keine prädisponierenden Faktoren, obwohl detaillierte genetische Analysen weitere potenzielle kausale Zusammenhänge aufklären. Weitere Informationen zu den Ursachen der ALL im Kindesalter finden Sie in den Abschnitten “Was hat diese Krankheit zu diesem Zeitpunkt verursacht?” und “Was verursacht akute lymphatische Leukämie bei Kindern und wie häufig ist sie?” unten.

Die Inzidenz der ALL ist bei Jungen höher als bei Mädchen, und die T-Zell-ALL überwiegt bei Jungen stärker. Trotzdem ist kein hormoneller Zusammenhang mit der Entwicklung von ALL bekannt.

Viele Kinder, bei denen schließlich ALL diagnostiziert wird, wurden auf andere Ursachen ihrer Symptome untersucht. Üblicherweise wurden Patienten auf wiederkehrendes Fieber, Müdigkeit, Adenopathie, Splenomegalie, Hepatomegalie, Gewichtsverlust und Knochenschmerzen untersucht.

Am häufigsten werden Infektionskrankheiten und rheumatologische Erkrankungen differenzialdiagnostisch berücksichtigt.

Infektionen, insbesondere Viruserkrankungen, ahmen nicht nur die körperlichen Symptome und Befunde nach, sondern können auch eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen oder ein Element der Panzytopenie sowie eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR) oder C-reaktives Protein (CRP) aufweisen.

Die Besorgnis über Autoimmun- oder Kollagenosen-Gefäßerkrankungen übersteigt bei weitem die tatsächliche Inzidenz dieser Erkrankungen, und ALL im Kindesalter maskiert sich wie viele andere Erkrankungen. In Wirklichkeit ist ALL häufiger als alle kollagenen Gefäß- und Autoimmunerkrankungen im Kindesalter zusammen. Es gibt jedoch eine kleine Untergruppe von ALL-Fällen im Kindesalter, die Symptome aufweisen, die denen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) sehr ähneln. In solchen Fällen sollte eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden, bevor eine JIA-Behandlung eingeleitet wird.

Ein kleinerer Prozentsatz der Patienten geht wegen wiederkehrendem Fieber und Knochenschmerzen zum Orthopäden, und eine Untergruppe von Patienten wird aufgrund dieser Symptome tatsächlich wegen Osteomyelitis behandelt, wenn die radiologische Bildgebung Knochenanomalien zeigt, die mit einer Infektion verwechselt werden, aber tatsächlich eine Knochenmark- oder Knochenbeteiligung darstellen mit leukämischer Infiltration.

Patienten können auch andere bösartige Erkrankungen haben. Der Subtyp der Leukämie kann nicht anhand von Anzeichen und Symptomen diagnostiziert werden, da die von ALL denen von AML und CML sehr ähnlich sind. Manchmal können die Anzeichen und Symptome anderer “kleiner runder blauzelliger Tumoren” der Kindheit –, einschließlich Ewing-Sarkom, Lymphom, Rhabdomyosarkom oder Neuroblastom – die von ALL imitieren. Jeder dieser Tumoren hat unter dem Mikroskop ein ähnliches Aussehen, und nur weitere Tests in Verbindung mit Bildgebung und klinischen Informationen können sie voneinander unterscheiden.

Aplastische Anämie oder andere Erkrankungen des Knochenmarkversagens können mit ähnlichen Symptomen, körperlichen Befunden und Blutwerten wie Panzytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Infektionen, Petechien oder Blutungserscheinungen auftreten.

Die Inzidenz von ALL im Kindesalter erreicht mit etwa 80 Fällen/Million im Alter von 2 bis 5 Jahren ihren Höhepunkt. Die historische Analyse legt nahe, dass sich ein dramatischer Anstieg der Inzidenz von ALL im Kindesalter in der Bevölkerung im Einklang mit der industriellen Entwicklung entwickelt hat. Es wird angenommen, dass die Spitzeninzidenz von ALL in den Vorschuljahren mit Veränderungen in der Exposition gegenüber frühkindlichen Infektionen zusammenhängt, aber dieser Zusammenhang wurde nicht endgültig bewiesen.

In vielen und vielleicht den meisten Fällen treten die ersten genetischen Veränderungen, die an der Leukämogenese beteiligt sind, in utero auf. Es ist möglich, dass Infektionen im Kindesalter zur Proliferation dieses prämalignen Klons führen und der Erwerb zusätzlicher Mutationen ist erforderlich, damit sich eine ausgewachsene Leukämie entwickeln kann.

ALL gehört nicht zu den typischen Krebsarten, die bei familiären Krebssyndromen auftreten, jedoch gibt es eine erhöhte Inzidenz bei einigen genetischen Syndromen (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt “Was verursacht akute lymphatische Leukämie bei Kindern und wie häufig tritt sie auf?”). .

Der einzige ernährungsbedingte Zusammenhang mit ALL im Kindesalter wurde von Greaves et al. untersucht, die eine erhöhte Inzidenz von ALL bei Babys fanden, die von Müttern geboren wurden, die eine hohe Aufnahme von Nahrungsphytaten (antioxidative Verbindungen, die in Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten, Nüssen und Samen vorkommen) hatten. während ihrer Schwangerschaften.

CBC und Differential der weißen Blutkörperchen sind bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder mit ALL abnormal und können Zytopenien einer, zwei oder drei Abstammungslinien aufweisen.Bei etwa einem Drittel der Kinder mit ALL zeigt der periphere Abstrich keine Blasten, jedoch können subtile Veränderungen auf einen infiltrativen Prozess hinweisen, einschließlich des Vorhandenseins von „Teardrop" roten Blutkörperchen, relativer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <100.000/mm 3 ), oder Fehlen einer für den Grad der Anämie geeigneten Retikulozytenzahl.

Der Laktatdehydrogenase-Spiegel ist häufig erhöht, da dieses Enzym in den weißen Blutkörperchen enthalten ist und „ausläuft“, wenn sich diese Zellen umdrehen.

Die Harnsäurespiegel sind aufgrund des schnellen Zellumsatzes und des Abbaus intrazellulärer Inhalte, einschließlich DNA, häufig erhöht.

Serumchemie-Panels können eine leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz mit erhöhtem Kreatininspiegel, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und andere metabolische Marker des Tumorlysesyndroms widerspiegeln.

Der BSG- und der CRP-Spiegel sind in der Regel erhöht und nicht besonders hilfreich, da sie die ALL nicht von anderen entzündlichen oder infektiösen Prozessen unterscheiden helfen. Das Umgekehrte gilt auch – ein normales ESR- oder CRP-Niveau würde ALLE nicht ausschließen.

Im Allgemeinen ist die Bildgebung für die pädiatrische ALL ziemlich begrenzt. Bei allen Patienten sollte vor jeder Sedierung oder Anästhesie eine einfache Röntgenaufnahme des Thorax angefertigt werden, um festzustellen, ob eine mediastinale Raumforderung vorliegt, die bei T-Zell-ALL häufiger vorkommt. Bei den meisten anderen ALL-Formen liegen keine klassischen Bildgebungsbefunde vor, mit Ausnahme der Lymphadenopathie und der Hepatosplenomegalie.

Gelegentlich zeigen einfache Röntgenaufnahmen ein “mottenzerfressenes” Aussehen der Röhrenknochen durch Markinfiltration. Anzeichen eines Wachstumsstillstands, einschließlich Wachstumsstillstandslinien, können ebenfalls vorhanden sein. Einige Patienten mit Leukämie im Kindesalter werden tatsächlich von orthopädischen Diensten untersucht und mit Osteopenie, avaskuläre Nekrose oder Osteomyelitis diagnostiziert, bevor eine endgültige Diagnose gestellt wird, da die knöchernen Veränderungen im Röntgenbild oder in der Magnetresonanztomographie als jede dieser Diagnosen getarnt werden können.

Ultraschall oder Computertomographie können eine Vergrößerung oder diffuse Infiltration der Leber oder Milz zeigen, stellen jedoch keine Diagnose für ALL dar und sollten nicht als geeigneter Test für diese Diagnose angesehen werden.

Positronenemissionstomographie oder nuklearmedizinische Bildgebung bei der Suche nach einer Diagnose zeigen oft eine diffuse Anreicherung der Knochenmarkräume, aber keiner dieser Tests ist indiziert, um die Diagnose einer ALL zu stellen und ist nicht hilfreich, um ALL von anderen Erkrankungen zu unterscheiden.

Sobald ein Verdacht auf Grundlage eines Blutbildes, der klinischen Anamnese und der körperlichen Untersuchung besteht, wird die endgültige Diagnose einer ALL durch Knochenmarkpunktion und/oder Biopsie gestellt. Wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen hoch ist und periphere Blutblastenzellen vorhanden sind, kann eine Durchflusszytometrie am peripheren Blut durchgeführt werden. Obwohl dies ein genaues diagnostisches Bild liefern kann, sind Knochenmarkaspiration und -biopsie immer noch der Goldstandard und sollten durchgeführt werden, es sei denn, das Verfahren ist medizinisch kontraindiziert.

Eine Lumbalpunktion wird durchgeführt, um das Vorhandensein oder Fehlen einer leukämischen Beteiligung im ZNS zu beurteilen. Die zytologische Analyse ist das einzige Mittel, dies angemessen zu beurteilen. Dies sollte von einem Arzt durchgeführt werden, der über umfassende Erfahrung in der Behandlung von pädiatrischen Onkologiepatienten verfügt, und sollte nicht in einer örtlichen Praxis oder Notaufnahme durchgeführt werden. Eine Bildgebung ist nicht indiziert, es sei denn, es liegen fokale ZNS-Zeichen vor, die darauf hindeuten, dass eine Bildgebung angezeigt wäre.

Studien haben gezeigt, dass eine traumatische Lumbalpunktion zum Zeitpunkt der Diagnose das Überleben der Patienten aufgrund der möglichen Aussaat von leukämischen Blasten in das ZNS beeinträchtigen kann, und daher sollten bei der initialen Lumbalpunktion besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Zu diesen Vorsichtsmaßnahmen gehören die Durchführung des Verfahrens durch einen sehr erfahrenen Arzt, die Transfusion von Blutplättchen nach Bedarf, um eine Blutplättchenzahl von mindestens 50.000-100.000/mm 3 aufrechtzuerhalten, und die Anwendung einer tiefen Sedierung oder Anästhesie. Im Allgemeinen ist es vorzuziehen, eine intrathekale Chemotherapie zum Zeitpunkt der ersten Lumbalpunktion zu verabreichen, so dass dieser Vorgang möglicherweise verschoben werden muss, bis sicher ist, dass der Patient an Leukämie leidet.

Das Vorliegen von Hirnnervenbefunden oder fokalen neurologischen Defiziten sollte bis zum Beweis des Gegenteils den Verdacht auf eine ZNS-Infiltration wecken. Eine Bildgebung des ZNS sollte durchgeführt werden, wenn dies den festgestellten Symptomen und Beschwerden angemessen ist.

Vor jeder Sedierung muss eine Röntgenaufnahme des Thorax angefertigt werden, um eine mediastinale Beeinträchtigung zu beurteilen.

Zusätzliche Röntgenuntersuchungen sind wahrscheinlich nicht hilfreich bei der Diagnosestellung, können jedoch helfen, Symptome oder Beschwerden bei einem bestimmten Patienten abzugrenzen.

Patienten mit Verdacht auf ALL sollten stabilisiert und an ausgebildete Kinderonkologen in einer Umgebung übergeben werden, die die Intensivpflege von Kindern unterstützen kann. Kenntnisse in Kinderchirurgie und Anästhesie sind ebenso hilfreich wie ein starker transfusionsmedizinischer Service.

Zu Beginn sollten die Patienten mit der 1,5- bis 2-fachen intravenösen Erhaltungsflüssigkeit, die alkalisiert ist, hydratisiert werden (oft 5 % Dextrose und 0,45 % normale Kochsalzlösung ohne Kalium und mit Natriumbicarbonat titriert, um zu versuchen, den Urin-pH-Wert bei etwa 6,5 ​​bis 7 zu halten). Dies geschieht, um einen guten Fluss durch die Nieren aufrechtzuerhalten, Nierenschäden durch Tumorlyse zu verhindern und die Löslichkeit der Harnsäure, die im Urin ausgeschieden wird, zu erhöhen. Es ist wichtig, den intravenösen Flüssigkeiten, die einem Patienten mit neu diagnostizierter ALL verabreicht werden, kein Kalium hinzuzufügen, da eine Hyperkaliämie ein sekundäres Risiko für die Tumorlyse darstellt.

Patienten sollten bei Verdacht auf Leukämie keine Steroidmedikamente erhalten, da Steroide eine vollständige Diagnose verschleiern können, indem sie die Leukämiebelastung vorübergehend verringern.

In dringenden Fällen sollte jedes transfundierte Blutprodukt leukofiltriert (um die Übertragung des Cytomegalovirus [CMV] zu verhindern) und bestrahlt werden. Es ist ratsam, alle möglichen Transfusionen mit dem aufnehmenden Kinderonkologen zu besprechen, um den besten Transfusionsplan und die beste Produktauswahl im Voraus zu bestimmen.

Patienten sollten Medikamente zur Vorbeugung und/oder Behandlung eines akuten Tumorlysesyndroms erhalten. In den meisten Fällen wird Allopurinol, ein Xanthinoxidase-Hemmer, der die Harnsäureproduktion verringert, in Dosen von 150-300 mg pro Dosis ein- bis dreimal täglich verabreicht und entsprechend dem Serumharnsäurespiegel angepasst. Bei Patienten mit signifikanter Hyperphosphatämie wird ein Phosphatbinder wie Aluminiumhydroxid verwendet. Rasburicase, eine rekombinante Form der Harnsäureoxidase, die Harnsäure direkt spaltet und abbaut, ist indiziert bei Patienten mit klinischen Manifestationen einer Tumorlyse oder bei Patienten mit hohem Risiko aufgrund einer stark erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen (>50.000-100.000/mm 3 .). ) oder erhebliche extramedulläre Tumorbelastung.

Da Rasburicase recht teuer ist, wird es Patienten mit geringem Risiko für eine Tumorlyse in der Regel nicht gegeben, da das Kosten-Nutzen-Verhältnis nicht günstig ist. Umgekehrt überwiegen bei Patienten mit hohem Risiko für eine Tumorlyse die Kosten für manchmal eine Einzeldosis Rasburicase und der klinische Nutzen bei weitem das Risiko und die Kosten für eine Nierendialyse, die bei diesen Patienten möglicherweise erforderlich ist.

Sobald die endgültige Diagnose gestellt ist, kann die Behandlung beginnen.

Die wesentlichen Verbesserungen der Heilungsraten der pädiatrischen ALL wurden durch die Tatsache erleichtert, dass die meisten Kinder mit ALL an großen, kollaborativen, multiinstitutionellen und multinationalen randomisierten klinischen Studien teilnehmen. In Nordamerika führt die Children’s Oncology Group (COG) solche Studien durch. In Europa führt die International BFM Study Group ähnliche Studien durch. Im Jahr 2014 wurden 75-95% aller Fälle von ALL im Kindesalter in den Vereinigten Staaten in klinische COG-Studien aufgenommen.

Studien haben durchwegs deutlich höhere Heilungsraten bei älteren Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA) im Alter von 16 bis 21 Jahren, die sich für Kinderheilkunde einschreiben, im Vergleich zu kooperativen klinischen Gruppenstudien mit Erwachsenen gezeigt. Weltweit ist der Überlebensunterschied bei Patienten, die in pädiatrischen Zentren behandelt werden, etwa doppelt so hoch wie bei Patienten, die in Zentren für Erwachsene behandelt werden. Neuere Studien haben bei AYA-Patienten bis zum Alter von 40 Jahren eine ähnliche Wirksamkeit von pädiatrischen Behandlungsregimen gegenüber Erwachsenentherapien gezeigt, und viele ALL-Behandlungsschemata für Erwachsene sind jetzt viel stärker an pädiatrischen Protokollen angelehnt. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass Patienten mit ALL in dieser Altersgruppe an ein pädiatrisches Krebszentrum oder ein Krebszentrum für Erwachsene mit umfassender Erfahrung mit pädiatrischen Behandlungsschemata überwiesen werden.

Die Behandlung der ALL ist relativ standardisiert, und die Mehrheit der Kinder wird in oder gemäß einer klinischen Studie behandelt. Bei neu diagnostizierten Patienten umfasst die Standardbehandlung eine Kombinationschemotherapie. In Nordamerika hat das COG Protokolle für ALL und unterteilt die Behandlung auf der Grundlage einer Reihe von Risikofaktoren, einschließlich Alter, Anzahl der weißen Blutkörperchen bei der Diagnose und dem Phänotyp der leukämischen Blasten (Vorläufer-B- oder T-Zell-Linien).

Diese Faktoren werden verwendet, um die Intensität für die ersten 4 Wochen der Behandlung zu bestimmen, die als “Induktion” bezeichnet wird, die entweder drei (ein Kortikosteroid-Dexamethason oder Prednison, Vincristin und ein Asparaginase-Präparat) oder vier (Zugabe eines Anthrazyklins) umfasst ) systemische Wirkstoffe zusammen mit mehreren Dosen einer intrathekalen Chemotherapie. Bei mehr als 95 % der Patienten tritt am Ende der Induktion eine vollständige Remission ein, wobei das Versagen auf eine refraktäre Leukämie und/oder den Tod durch Toxizität oder Komplikationen wie eine tödliche Infektion zurückzuführen ist.

Nach Abschluss der Induktionstherapie werden die klinischen und genetischen Leukämie-Risikofaktoren mit Maßnahmen zum frühen Ansprechen auf die Behandlung kombiniert, um die Intensität der Postinduktionstherapie zu bestimmen. Heutzutage werden empfindliche Messungen der minimalen Resterkrankung (End-Induction Minimal Residual Disease, MRD), die eine Belastung von 0,01 % oder weniger an verbleibenden Leukämiezellen erkennen können, verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu messen, und haben sich als prädiktiv für die endgültige Prognose erwiesen.

Verschiedene Formen der Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen werden für 6-8 Monate nach der Induktion verabreicht, um die Remission zu „konsolidieren“. Darauf folgt eine verlängerte (18-30 Monate) Phase einer niedrig intensiven “erhaltungs”-Chemotherapie. Die meisten Kinder fühlen sich während der Erhaltungstherapie recht wohl und können ihren gewohnten Aktivitäten wieder nachgehen.

Die Behandlung unterscheidet sich und ist in der Regel für bestimmte kleinere Teilgruppen mit hohem Risiko der ALL im Kindesalter intensiver, wie z. B. Säuglinge, die zum Zeitpunkt der Diagnose weniger als 1 Jahr alt sind.

Ein weiterer kritischer Teil der ALL-Therapie ist die präsymptomatische ZNS-gerichtete Behandlung. Diese bestand in der Vergangenheit aus einer kranialen oder kraniospinalen Bestrahlung plus intrathekaler Chemotherapie. Aufgrund der verbesserten systemischen Behandlung erhalten jetzt immer weniger Patienten eine Strahlentherapie für ALL, und einige Forscher glauben, dass diese Behandlungsmethode für alle Patienten eliminiert werden kann.

Die Transplantation von Knochenmark oder hämatopoetischen Stammzellen wird selten (ca. 5 % der Fälle) in der ersten Remission einer ALL im Kindesalter, aber viel häufiger während der Wiederherstellungstherapie nach einem Knochenmarkrezidiv verwendet.

Gezielte Therapien gegen die genetischen Läsionen, die Leukämie verursachen, werden jetzt entwickelt und getestet. Die Prototypen sind Inhibitoren der BCR-ABL-Tyrosinkinase, die die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL revolutioniert haben, einer seltenen Untergruppe der ALL im Kindesalter, die zuvor häufig mit Knochenmark- oder Stammzelltransplantationen behandelt wurde.

Nebenwirkungen hängen davon ab, welche Medikamente verwendet werden und in welcher Phase der Behandlung sich der Patient befindet. Einige routinemäßige, zu erwartende akute Nebenwirkungen sind unten nach Arzneimittel aufgelistet. Siehe unten für Diskussionen über Langzeittoxizität und Spätfolgen.

Kortikosteroide (Dexamethason, Prednison): Diese Wirkstoffe können Gewichtszunahme, cushingoides Aussehen, Flüssigkeitsretention, Muskelschwäche (insbesondere proximale Muskelgruppen), steroidinduzierte Akne, Kopfschmerzen, Gastritis/Ösophagitis, Stimmungsschwankungen, die extrem sein können, und Hyperglykämie ( 5%-10% der Patienten können während der Induktion eine Insulintherapie benötigen). Kortikosteroide spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der avaskulären Nekrose, die bei bis zu 20 % der Patienten auftritt und sich während der Therapie fast immer akut entwickelt.

Vincristin: Neuropathie und Verstopfung können aus einer Vincristin-Therapie resultieren. Jugendliche und junge Erwachsene sind besonders anfällig für eine Vincristin-induzierte Neuropathie, die reversibel sein kann, aber zu Behinderungen führen kann.

L-Asparaginase: Es können Hyperglykämie, Pankreatitis, Koagulopathie und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen können mit der Entwicklung neutralisierender Antikörper verbunden sein, die das Arzneimittel inaktivieren. Paradoxerweise ist die Anwendung von Asparaginase sowohl mit Blutungen als auch mit thrombotischen Komplikationen verbunden, die am häufigsten während der Induktionsphase der Chemotherapie auftreten.

Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin): Myelosuppression und Mukositis sind die häufigsten und problematischsten Wirkungen.

Eine der modernen Erfolgsgeschichten in der Onkologie ist die dramatische Verbesserung der Ergebnisse bei Kindern mit ALL. Mit der richtigen Behandlung wird die überwiegende Mehrheit der Kinder, bei denen heute ALL diagnostiziert wurde, geheilt. Insgesamt werden mehr als 85 % der Kinder, bei denen ALL diagnostiziert wurde, Langzeitüberlebende sein, wobei einige Untergruppen eine Heilungschance von mehr als 95 % haben. Andere Patientenuntergruppen haben eine viel schlechtere Prognose.

Jüngste Arbeiten konzentrierten sich auf die Identifizierung prognostischer Faktoren bei der Diagnose, einschließlich molekularer und genetischer Anomalien und eines frühen Ansprechens auf die Therapie, die dazu beitragen, die Prognose zu definieren Überlebende.

Ohne Behandlung ist ALL tödlich. Den Familien sollte behutsam gesagt werden, dass eine Heilung mit moderner Behandlung sehr wahrscheinlich ist, aber nicht garantiert werden kann. Die überwiegende Mehrheit der Personen, die im Kindesalter wegen ALL behandelt wurden, kann nach der Behandlung eine ausgezeichnete Lebensqualität erwarten, aber langfristige Nebenwirkungen und Spätkomplikationen sind keine Seltenheit. Die meisten behandelten Kinder erreichen im Erwachsenenalter einen ähnlichen akademischen, beruflichen und sozialen Status wie ihre Geschwister oder alters- und sozioökonomisch gleichgestellte Gleichaltrige.

Da das Überleben bei ALL im Kindesalter sehr häufig ist, wird der Reduzierung der Therapiebelastung in aktuellen Behandlungsprotokollen mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Einige der Spätfolgen und Komplikationen werden im nächsten Abschnitt behandelt.

Es gibt unzählige Untersuchungen zur Ursache der ALL im Kindesalter. Bis heute gibt es nur wenige schlüssige Zusammenhänge, obwohl groß angelegte Genomforschung dazu beiträgt, genetische Risikofaktoren mit niedriger Penetranz aufzudecken. Die detaillierte Epidemiologie der ALL im Kindesalter ist wie folgt:

Jedes Jahr werden in den Vereinigten Staaten etwa 3250 ALL-Fälle bei Kindern unter 19 Jahren diagnostiziert. Im Laufe der Zeit ist die Fallrate relativ stabil bei etwa 50/1.000.000 Personenjahren geblieben.

Der Altersgipfel für ALL liegt im Alter von 2 bis 5 Jahren, wobei die Inzidenz mit jedem Lebensjahrzehnt abnimmt. Dies steht im krassen Gegensatz zur AML, bei der das mediane Alter bei der Diagnose 65 Jahre beträgt und die Inzidenz mit jedem Lebensjahrzehnt zunimmt.

Es scheint einen leichten Anstieg der Neudiagnosen nach Jahreszeiten zu geben, in denen es viele Virusinfektionen gibt, insbesondere bei Atemwegserkrankungen, was einige argumentiert, dass eine infektiöse Exposition die Entwicklung einer ALL im Kindesalter prädisponiert, und die saisonale Inzidenz ist relativ das ganze Jahr über konstant.

Leukämien bei Kindern haben keine akute ansteckende oder infektiöse Übertragung. Kinder „fangen“ Leukämie nicht von anderen.

Eineiige Zwillinge haben eine hohe Konkordanzrate für ALL in den ersten 5 Lebensjahren, insbesondere im ersten Jahr, mit einer höheren Konkordanz bei monochorialen Zwillingen als bei dichorialen Zwillingen. Abgesehen davon besteht bei Familienmitgliedern ein geringes oder kein erhöhtes Risiko, außer bei denen mit seltenen familiären Krebssyndromen.

Ein höheres mütterliches Alter scheint das Risiko für die Entwicklung einer ALL leicht zu erhöhen.

Es gibt unzählige prädisponierende Faktoren und die Genetik von ALL ist komplex und kann in Kinder mit und ohne bekannte prädisponierende Faktoren unterteilt werden.

Genetische prädisponierende Faktoren für die Entwicklung von ALL umfassen genetische Syndrome wie Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Neurofibromatose, Shwachman-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom und Chromosomenfragilitäts- oder Bruchsyndrome wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom und Ataxie-Teleangiektasien.

Die bei weitem häufigste davon ist das Down-Syndrom, und etwa 3% aller Fälle treten bei Kindern mit Down-Syndrom auf. Neue Daten zeigen, dass sich die Genetik der Down-Syndrom-ALL signifikant von der Nicht-Down-Syndrom-ALL unterscheidet. Es gibt auch einzigartige Probleme in Bezug auf die Toxizität und ein signifikant erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte Mortalität bei Kindern mit Down-Syndrom und ALL.

Umweltfaktoren, die zu einer ALL im Kindesalter beitragen, sind relativ wenige, umfassen jedoch die Exposition der Mutter gegenüber Pestiziden, Insektiziden oder DNA-schädigenden Mitteln und die Exposition des Vaters gegenüber Pestiziden und Fungiziden. Benzolexposition wird häufiger mit AML und myelodysplastischen Syndromen (MDS) in Verbindung gebracht, obwohl sie bei ALL berichtet wurde. In ähnlicher Weise wurde die Exposition gegenüber Umweltstrahlung untersucht, obwohl kein eindeutiger Zusammenhang mit der ALL im Kindesalter hergestellt wurde.

Trotz des intensiven Medieninteresses gibt es keine Hinweise darauf, dass Stromleitungen oder die Nutzung von Mobiltelefonen zum Risiko der Entwicklung von ALL beitragen.

Nur wenige Studien haben protektive Faktoren für ALL im Kindesalter bestätigt. Eine Studie ergab, dass Babys, die mindestens 6 Monate gestillt wurden, ein verringertes ALL-Risiko zu haben schienen, obwohl der auslösende Grund nicht definiert wurde. Andere Studien haben gezeigt, dass genetische Polymorphismen, die vor DNA-Schäden schützen, schützend sein können. Das bekannteste Beispiel hierfür ist das Methyltetrahydrofolat-Reduktase-Gen.

Risikofaktoren für die Entwicklung einer ALL im Kindesalter sind ein höheres mütterliches Alter und ein höheres Geburtsgewicht des Neugeborenen.

Zu den väterlichen Risikofaktoren für die Entwicklung einer ALL im Kindesalter zählen die Exposition gegenüber Pestiziden und Fungiziden.

Das Konzept der “Krebscluster” – – die Beobachtung einer scheinbar höheren Krebsinzidenz als erwartet in einer bestimmten Gemeinschaft – wird nicht bestätigt, wenn es einer sorgfältigen epidemiologischen Prüfung unterzogen wird.

In letzter Zeit gab es wichtige neue Erkenntnisse über die genomische Landschaft der Kindheit ALL. Wie andere Krebsarten wird ALL durch eine Anhäufung von Mutationen verursacht, die fast alle somatisch sind und nicht in der Keimbahn vorhanden sind. Zu den Mutationsmechanismen gehören chromosomale Translokationen (der Austausch von genetischem Material zwischen Chromosomen), Punktmutationen und Deletionen von Genen.

Interessanterweise weist ein hoher Prozentsatz der Patienten mit ALL Mutationen in Genen auf, die normalerweise die Differenzierung von B- oder T-Zellen regulieren. Einige dieser Mutationen sind prognostisch für das Ergebnis und können verwendet werden, um Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen zu stratifizieren.Dies ermöglicht die angemessene Intensität der Therapie für Patienten, die sie benötigen, während versucht wird, sowohl kurz- als auch langfristige Nebenwirkungen für Patienten zu minimieren, die eine solch aggressive Behandlung nicht rechtfertigen. Andere Mutationen schaffen Ziele für die Therapie, von denen das bekannteste das Philadelphia-Chromosom ist, das eine BCR-ABL1-Fusion produziert, auf die Tyrosinkinase-Inhibitoren abzielen können.

Bei einem hohen Prozentsatz der Kinder mit ALL sind zytogenetische Merkmale mit gutem Risiko vorhanden. Trisomien der Chromosomen 4 und 10 oder eine Translokation zwischen den Genen ETV6 und RUNX1, auch als t(1221) bekannt, sind mit einer besonders guten Prognose verbunden.

Translokationen mit Beteiligung des MLL-Gens sind Vorboten einer aggressiveren Form der Leukämie, insbesondere bei Säuglingen, die zum Zeitpunkt der Diagnose weniger als 1 Jahr alt sind.

Es gibt eine Reihe potenzieller Langzeittoxizitäten im Zusammenhang mit der ALL-Therapie, aber es ist wichtig zu betonen, dass die überwältigende Mehrheit der geheilten Patienten ein produktives Leben führen wird (siehe oben für eine Diskussion über akute Toxizitäten). Langzeitkomplikationen treten häufiger bei Patienten auf, die einen Rückfall erleiden und eine intensive Wiederherstellungstherapie und/oder eine Stammzelltransplantation erhalten.

Es ist wahrscheinlich, dass genetische Faktoren des Wirts zur relativen Toleranz oder Unverträglichkeit der Therapie beitragen. Einige Patienten haben im Wesentlichen keine signifikanten Toxizitäten, während andere enorme Schwierigkeiten haben, die Therapie zu vertragen. In naher Zukunft kann das Wissen um solche Variationen eine “personalisierte” Behandlung ermöglichen, um die Heilungsraten zu erhöhen und die Toxizitäten zu verringern. Eine sorgfältige Nachsorge durch Spezialisten, die für das Überleben von Krebs im Kindesalter ausgebildet sind, ist in vielen großen pädiatrischen Zentren verfügbar und sollte gefördert werden.

Es ist hilfreich, mögliche Nebenwirkungen in akute und chronische Behandlungskomplikationen zu unterteilen.

Während der Induktionstherapie sind Elektrolytanomalien durch Tumorlyse, Blutungen durch Thrombozytopenie und Infektionen aufgrund von Neutropenie die am häufigsten auftretenden akuten und potenziell schwerwiegenden Probleme. Eine Thrombozytopenie lässt sich normalerweise leicht mit Hilfe einer Thrombozytentransfusion behandeln.

Jedes transfundierte Blutprodukt, das einem onkologischen Patienten verabreicht wird, sollte bestrahlt werden, um die Entwicklung einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Krankheit zu verhindern. Bei Fieber oder anderen Anzeichen einer Infektion ist eine prophylaktische Antibiotikagabe angezeigt und sollte während der Genesungsphase durch eine Induktionschemotherapie fortgesetzt werden, bis eine gesunde Erholung der Neutrophilen im Knochenmark erkennbar ist.

Infektionen, auch durch opportunistische Organismen, bleiben während der gesamten Therapie problematisch. Das Infektionsrisiko ist während der Induktions- und Intensivierungsphasen der Behandlung am größten, wenn die Patienten in der Regel über längere Zeiträume mehr neutropenisch sind. Sowohl Neutropenie als auch Leukopenie/Lymphopenie sind problematisch, obwohl das Risiko einer schweren bakteriellen Infektion häufiger auf Neutropenie zurückzuführen ist, während Lymphopenie eher virale und pilzliche Prozesse betrifft.

Patienten, die eine Multi-Wirkstoff-Chemotherapie erhalten, sind infolge der Therapie relativ T-Zell-Immunschwäche. Daher ist eine Prophylaxe für Pneumocystis carinii (jetzt oft als P. jiroveci bezeichnet)-Pneumonie bei allen Patienten angezeigt. Zusätzliche Prophylaxe kann für Patienten aufgrund von Grunderkrankungen oder Anfälligkeiten wichtig sein, einschließlich Virus- oder Pilzprophylaxe, basierend auf der inhärenten Flora des Patienten oder chronischer Kolonisation. Beispielsweise werden Patienten mit wiederkehrenden Herpesvirus-Infektionen häufig mit prophylaktischen Aciclovir oder antiviralen Medikamenten der späteren Generation behandelt.

Eine kleine Minderheit von Patienten mit neu diagnostizierter Leukämie zeigt Anzeichen und Symptome einer disseminierten intravaskulären Gerinnung, obwohl dies insbesondere bei AML und akuter Promyelozytärer Leukämie häufiger vorkommt. Blutprodukt- und Faktorunterstützung, einschließlich Kryopräzipitat und gefrorenem Frischplasma, sollten nach klinischer Indikation verabreicht werden. Aktivierter Faktor VIIa kann unter besonderen Umständen auf der Grundlage institutioneller Standards verwendet werden.

Spätkomplikationen der Therapie und langfristige Nebenwirkungen

Diese Komplikationen und Nebenwirkungen können wie folgt nach Organsystemen getrennt werden:

Herz: Eine verminderte Myokardkontraktilität wird bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen einer Anthrazyklin-Chemotherapie behandelt werden (Doxorubicin, Daunomycin, Idarubicin, Mitoxantron sind am häufigsten, obwohl die beiden letztgenannten Wirkstoffe auch häufiger in der Therapie der AML eingesetzt werden). Bei Patienten, die eine kumulative Lebenszeitexposition von Anthrazyklinen von mehr als 450 mg/m 2 erhalten, steigt die Inzidenz einer verringerten Ejektionsfraktion und einer nachfolgenden kardialen Beeinträchtigung stark an. Glücklicherweise benötigen die meisten Kinder mit ALL keine Dosen in diesem Bereich und haben im Allgemeinen kein erhöhtes kardiales Risiko.

Bei Kindern, die im Kindesalter mit Anthrazyklinen behandelt wurden, sollte besondere Aufmerksamkeit auf diejenigen gelegt werden, die Ausdauersportler werden oder Sportarten ausüben, die Valsalva-Manöver erfordern (Ringen ist ein übliches Beispiel) oder jungen Frauen, die schwanger werden. Unter diesen Umständen wird die Konsultation und aktive Beteiligung durch einen erfahrenen Kardiologen empfohlen, damit eine angemessene Überwachung proaktiv durchgeführt werden kann. Ebenso sollte jeder Patient, der eine Verschlechterung der Herzfunktion zeigt, zur weiteren Untersuchung und möglicherweise zur weiteren Nachsorge und/oder Behandlung an einen Kinderkardiologen überwiesen werden.

Endokrin: Störungen des Wachstums und der hormonellen Achsen werden bei Patienten mit ALL beobachtet, insbesondere bei solchen, die eine Strahlentherapie des ZNS benötigen. Eine Wachstumshormon- oder Schilddrüsenhormontherapie kann angezeigt sein. Unfruchtbarkeit ist bei Patienten mit Standardrisiko-ALL relativ selten. Patienten, die höhere Dosen von Alkylierungsmitteln benötigen oder die eine hochdosierte Chemotherapie und Stammzelltransplantation mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung benötigen, haben jedoch ein erheblich hohes Risiko für Wachstumsversagen, Schilddrüsenstörungen, verzögerte oder vorzeitige Pubertät und / oder Unfruchtbarkeit.

Bei peri- oder postpubertären Patienten ist eine Konsultation mit pädiatrischen und/oder reproduktiven Endokrinologen so früh wie möglich in der Behandlung angebracht. Bei präpubertären Patienten kann eine solche Konsultation dazu beitragen, der Familie genaue Informationen zu liefern und mögliche langfristige Probleme für das Kind und sein zukünftiges Fruchtbarkeitspotenzial zu verstehen.

Das Spermabanking ist ein etabliertes Verfahren, das vielen Jugendlichen und jungen Männern in einer Krebsbehandlung angeboten werden kann und möglichst bald nach der Diagnose durchgeführt werden sollte. Optionen zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei jungen Frauen sind weniger gut etabliert, obwohl neuere Techniken zur Lagerung und zum Schutz von Eizellen immer häufiger werden und eine Konsultation mit Spezialisten für Reproduktionsmedizin angeboten werden sollte.

Der letztendliche Erfolg dieser Verfahren ist unterschiedlicher, aber die meisten großen pädiatrischen Onkologiezentren können über verschiedene Patientenoptionen aufklären. Auch hier gilt: Je früher nach der Diagnose eine reproduktionsendokrinologische Beratung erfolgt, desto mehr Planungen zur Fertilitätserhaltung können bei Patientinnen mit dem höchsten Risiko durchgeführt werden.

Orthopädie: Die Behandlung der ALL im Kindesalter kann eine avaskuläre Nekrose (AVN) (auch Osteonekrose genannt) verursachen, insbesondere bei Patienten, die im Jugend- und jungen Erwachsenenalter behandelt werden. Mädchen scheinen einem wesentlich höheren Risiko ausgesetzt zu sein als Jungen, und Jugendliche beiderlei Geschlechts über 15 Jahre sind einem höheren Risiko ausgesetzt. Jeder Patient, der nach Eintritt in die Remission erhebliche Knochenschmerzen verspürt, sollte für die Beurteilung einer möglichen AVN in Betracht gezogen werden. Die Überweisung an einen erfahrenen pädiatrischen Orthopädiedienst ist gerechtfertigt, obwohl einige Kinderonkologen vor der primären Überweisung mit der bildgebenden Untersuchung beginnen.

Frühzeitige bildgebende Untersuchungen und Interventionen werden immer häufiger, und es wird empfohlen, orthopädische Chirurgen zu konsultieren, um die funktionellen Ergebnisse für diese Patienten zu maximieren. Basierend auf der bildgebenden Auswertung scheint ein erhebliches Risiko einer “stillen” AVN zu bestehen, und aktuelle Studien bewerten geplante Scans und die potenzielle Wirksamkeit einer frühzeitigen Erkennung von Knochenveränderungen, um eine frühzeitige Intervention zu ermöglichen.

Neuropsychologisch und pädagogisch: Patienten, die sich im Rahmen ihrer ALL-Behandlung einer Strahlentherapie unterziehen, insbesondere diejenigen, die eine ZNS-Bestrahlung benötigen oder die behandelt werden, wenn sie jünger als 3 Jahre sind, haben ein Risiko für Lern- und kognitive und sensorische Verarbeitungsschwierigkeiten. Neuere Daten deuten darauf hin, dass diese Risiken auch bei Kindern bestehen, die nur eine Chemotherapie zur Behandlung ihrer ALL erhielten. Es wird empfohlen, so bald wie möglich einen pädiatrischen Neuropsychologen zu konsultieren, um Bereiche zu identifizieren, die Aufmerksamkeit erfordern, und um individualisierte Bildungsprogramme zu entwickeln, um die Interaktion und Koordination mit den Schulprogrammen zu erleichtern.

Psychosozial: Die Mehrheit der Kinder mit ALL kann während der Therapie außer in Phasen extremer Neutropenie wieder zur Schule gehen und kann mit Gleichaltrigen interagieren und normal an Aktivitäten teilnehmen. Die meisten Kinder passen sich gut an das Behandlungsumfeld an und können ihr prädiagnostisches Potenzial im Hinblick auf Bildungs- und Berufsziele ausschöpfen. Die Childhood Cancer Survivor Study verfolgte Patienten, die wegen einer Vielzahl von malignen Erkrankungen im Kindesalter behandelt wurden, und zeigte, dass die meisten Patienten, die wegen ALL behandelt wurden, mit Geschwistern und alters- und sozioökonomisch übereinstimmenden Kontrollen in Bezug auf Bildungsniveau, Beschäftigungsniveau und erreichtes Einkommenspotenzial übereinstimmen.

Zweite maligne Neoplasien/sekundäre Malignome: Bei etwa 1 bis 2 % der Patienten, die ohne kraniale oder kraniospinale Bestrahlung wegen ALL behandelt werden, kann sich eine zweite Malignität entwickeln. Diese Rate ist bei Patienten, die eine kraniale oder kraniospinale Bestrahlung erhalten, erhöht und manifestiert sich hauptsächlich als Tumoren des ZNS. Sekundäre Hirntumore können histologisch von Meningeomen bis hin zu hochaggressiven anaplastischen Astrozytomen/Glioblastoma multiforme reichen. Sekundäre Leukämien oder myelodysplastische Syndrome (MDS) können bei Patienten auftreten, die mit höheren Dosen von Epipodophyllotoxinen (Etoposid ist am häufigsten) oder alkylierenden Wirkstoffen (wie Cyclophosphamid oder Ifosfamid) im Rahmen der Rückholtherapie behandelt werden.

Das Risiko für sekundäre Leukämien und MDS scheint am stärksten mit der kumulativen Exposition des Arzneimittels zusammenzuhängen, obwohl bekannt ist, dass einzelne pharmakogenomische Wirtsfaktoren wesentlich dazu beitragen. Das Risiko für sekundäre Leukämien tritt typischerweise zwischen 2 und 7 Jahren nach der Primärtherapie auf, während für das Risiko von ZNS-Tumoren noch kein “plateau” definiert ist.

Insgesamt ist das Risiko einer zweiten Krebserkrankung bei Kindern mit ALL-Diagnose gering und in der Regel geringer als bei anderen pädiatrischen Krebserkrankungen (z. B. steigt das Brustkrebsrisiko bei Überlebenden des Hodgkin-Lymphoms, insbesondere bei Patienten, die eine Mantelbestrahlung erhalten, weiter an mit jedem Überlebensjahr nach der Grunderkrankung). Obwohl nicht zu vernachlässigen, ist das Risiko für Zweitkarzinome bei ALL-Überlebenden im Kindesalter gering.

Der vielleicht größte Fortschritt bei der Behandlung der ALL im Kindesalter in den letzten 10 Jahren war die Entdeckung, dass die minimale Resterkrankung (MRD) – ist, die ein molekularer Krankheitsnachweis bei Patienten ist, für die kein morphologischer Krankheitsnachweis gefunden werden kann – ist prognostisch für einen Rückfall und das Gesamtüberleben. Es ist mittlerweile Standard bei pädiatrischen ALL-Patienten, das Vorhandensein von MRD während der ALL-Therapie zu untersuchen, wobei Molekulargenetik und Durchflusszytometrie sowohl bei der Diagnose als auch in verschiedenen Intervallen während der Therapie verwendet werden. Diese Techniken erfordern hochentwickelte Laborgeräte und hochqualifiziertes Personal, um die Qualitätskontrolle der Methoden zu validieren und kontinuierlich zu überwachen.

Es hat sich gezeigt, dass molekulare zytogenetische Veränderungen in Leukämiezellen den Patienten eine unabhängige Prognose verleihen. Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Befunden wie schwerer Hypodiploidie (<45-Chromosomen), dem t(922) Philadelphia-Chromosom oder Umlagerungen des MLL-Gens werden typischerweise durch aggressivere Behandlungsschemata “hochgestuft”. Umgekehrt können Patienten mit zytogenetischen Merkmalen mit „gutem Risiko“ wie Trisomien der Chromosomen 4 und 10 oder der t(1221)-ETV-RUNX1-Fusion eine relativ bescheidene Therapie erhalten und ein ausgezeichnetes krankheitsfreies Überleben aufrechterhalten.

Neuere prognostische Merkmale, die auf molekularer Charakterisierung basieren, umfassen Veränderungen der Genkopienzahl, das Vorhandensein einer intrachromosomalen Amplifikation von Chromosom 21 und Ikaros- oder CRLF2-Genmutationen. Noch vor kurzem hat die Entdeckung von „Philadelphia-ähnlichen Mutationen“ durch den Einsatz molekularer Screening-Methoden auch eine Untergruppe von Patienten identifiziert, deren zuvor schlechte Prognosen durch den Einsatz von niedermolekularen Inhibitoren, die auf definierte molekulare Aberrationen abzielen, verändert werden können.

Sensible Multicolor-Durchflusszytometrie-Analysen ermöglichen die Überwachung der Krankheitslast bereits 8 Tage nach Beginn der Therapie der ALL und haben sich in großen multizentrischen Studien als prädiktiv für den endgültigen Krankheitsverlauf erwiesen.

Bis heute gibt es keine nachgewiesenen Interventionen zur Prävention der ALL bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder. Greaves et al. im Vereinigten Königreich haben den Zusammenhang zwischen der pränatalen Exposition der Mutter gegenüber sekundären Pflanzenstoffen in hohen Mengen und insbesondere deren möglichen Beitrag zur Säuglings-ALL (mit Umlagerungen des MLL-Gens) untersucht. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, sind größere prospektive multinationale Studien erforderlich.

Im Gegensatz zu MDS und einigen Arten von AML hat ALL keine häufig identifizierten Umweltursachen wie Strahlenexposition, Benzolexposition oder Exposition gegenüber anderen Toxinen, obwohl die Pestizidexposition der Eltern mit der Entwicklung von ALL bei den Kindern exponierter Väter in Verbindung gebracht wurde.

Im Vereinigten Königreich wurde ein zwingender Zusammenhang zwischen kleinen Kindern, die zu Hause betreut werden, im Vergleich zu Kindern, die an Tagesbetreuungsprogrammen teilnahmen, festgestellt, mit einer gemeldeten erhöhten Inzidenz von ALL bei Kindern, die zuvor nicht einer größeren Anzahl von Kontakten außerhalb des Hauses ausgesetzt waren Grundschule beginnen. Eine Hypothese deutete darauf hin, dass Kinder, die einer Tagesbetreuung ausgesetzt waren, eine signifikant größere Anzahl von leichten akuten Erkrankungen durchlebten, die ihre Immunantwort auf Herausforderungen „testen“. Es wurde theoretisiert, dass, wenn Kinder solchen Herausforderungen ausgesetzt waren, die Immunantwort in der Lage war, ein umfassenderes Immunrepertoire genauer zu entwickeln, wodurch möglicherweise die Entwicklung von Leukämiezellen „überwacht“ und eine angemessene Immunantwort ausgelöst wurde. Diese Theorie wurde in großen multinationalen Studien nicht bewiesen, obwohl sie in ihren Auswirkungen auf die Ursache der pädiatrischen Leukämie, die Immunüberwachung und die Krankheitsresistenz überzeugend ist.

Die enormen Fortschritte bei der Heilung von ALL im Kindesalter wurden durch die sorgfältige Durchführung von kollaborativen klinischen Studien in den letzten 40-50 Jahren erreicht. Der derzeitige Standard der Behandlung von ALL im Kindesalter sollte die Behandlung in einer klinischen Studie sein, die von einer der großen pädiatrischen kooperativen Krebsgruppen oder ähnlichen Protokollen durchgeführt wird. Das COG, das Konsortium der International BFM Study Group in Europa, der Medical Research Council des Vereinigten Königreichs, das St. Jude Children’'s Research Hospital und das Dana Farber Cancer Institute Consortium sind Beispiele für diese Art von Zusammenarbeit.

Eine gemeinsam von COG und der Krebs- und Leukämiegruppe B durchgeführte wegweisende Studie zeigte, dass Patienten im Alter von 16 bis 21 Jahren, die in pädiatrischen Zentren behandelt wurden, bei Abgleich mit bekannten Risikofaktoren eine doppelt so hohe Überlebensrate hatten wie Patienten, die in einem Krebszentrum für Erwachsene behandelt wurden (64 .). % versus 32 % ereignisfreies 5-Jahres-Überleben). Es gibt unzählige Hypothesen für dieses Ergebnis, aber es wurde in Studien auf der ganzen Welt repliziert, was darauf hindeutet, dass dies kein isoliertes Ergebnis war. Daher wird weltweit derzeit empfohlen, Jugendliche und junge Erwachsene nach Möglichkeit in einem pädiatrischen Krebszentrum zu behandeln.

Armstrong, GT, Chen, Y, Yasui, Y. “Reduktion der späten Sterblichkeit bei 5-Jahres-Überlebenden von Krebs im Kindesalter”. NEJM. vol. 374. 2016. S. 833-842.

Bailey, HD, Infante-Rivard, C., Metayer, C. “Pestizidbelastungen zu Hause und das Risiko von Leukämie bei Kindern: Ergebnisse des Childhood Leukemia International Consortium”. Int J Krebs. vol. 137. 2015. S. 2644-2663.

Borowitz, MJ, Wood, BL, Devidas, M. “Prognostische Bedeutung der minimalen Resterkrankung bei Hochrisiko-B-ALL: ein Bericht aus der Studie AALL0232 der Children's Oncology Group”. Blut. vol. 126. 2015. S. 964-971.

Curran, E, Stock, W. “Wie ich akute lymphatische Leukämie bei älteren Jugendlichen und jungen Erwachsenen behandle”. Blut. vol. 125. 2015. S. 3702-3710.

Essig, S, Li, Q, Chen, Y. “Risiko von Spätfolgen der Behandlung bei Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie mit Standardrisiko: ein Bericht der Kohorte der Childhood Cancer Survivor Study”. Lancet Oncol. vol. 15. 2014. S. 841-851.

Hoffman, LM, Gore, L. “Blinatumomab, ein bispezifischer Anti-CD19/CD3-BiTE-Antikörper zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämie: Perspektiven und aktuelle Anwendungen in der Pädiatrie”. Grenzen in der Onkologie. vol. 4. 2014. S. 1-5.

Hunger, SP, Mullighan, CG. “Akute lymphatische Leukämie bei Kindern”. NEJM. vol. 373. 2015. S. 1541-1552.

Iyer, NS, Balsamo, LM, Bracken, MB. “Nur-Chemotherapie-Effekte auf die langfristige neurokognitive Funktion bei ALL-Überlebenden im Kindesalter: eine Überprüfung und Metaanalyse”. Blut. vol. 126. 2015. S. 346-353.

Lee, DW, Kochenderfer, JN, Stetler-Stevenson, M. “T-Zellen, die chimäre CD19-Antigenrezeptoren für akute lymphatische Leukämie bei Kindern und jungen Erwachsenen exprimieren: eine Phase-1-Dosiseskalationsstudie”. Lanzette. vol. 385. 2015. S. 517-528.

Maude, SL, Frey, N, Shaw, PA. “Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen für anhaltende Remissionen bei Leukämie”. NEJM. vol. 371. 2014. S. 1507-1517.

Roberts, KG, Mullighan, CG. “Genomik bei akuter lymphatischer Leukämie: Erkenntnisse und Auswirkungen auf die Behandlung”. Nat Rev Clin Oncol. vol. 12. 2015. S. 344-357.

Tasian, SK, Loh, ML, Hunger, SP. “Akute lymphatische Leukämie im Kindesalter: Integration der Genomik in die Therapie”. Krebs. vol. 121. 2015. S. 3577-3590.

Wilejto, M, Di Giuseppe, G, Hitzler, J. “Behandlung von Kleinkindern mit ZNS-positiver akuter lymphatischer Leukämie ohne kraniale Strahlentherapie”. Blutkrebs bei Kindern. vol. 62. 2015. S. 1881-1885.

Carroll, WL, Raetz, EA. “Klinische und Laborbiologie der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter”. J Pädiatr. vol. 160. 2012. S. 10-8.

Gore, L, Hunger, SP, Carroll, WI, Finlay, JL. “Molekulare Onkologie und translationale Therapie”. Krebs bei Kindern und Jugendlichen. 2010. S. 23-32.

Pui, CH.“Neueste Fortschritte bei akuter lymphatischer Leukämie”. Onkologie (Williston Park). vol. 25. 2011. S. 346-7.

Renard, M, Suciu, S, Bertrand, Y. “EORTC Children Leukemia Group (CLG). Zweite Neoplasie bei Kindern, die in der EORTC 58881-Studie für akute lymphoblastische Malignome behandelt wurden: geringe Inzidenz von ZNS-Tumoren”. Blutkrebs bei Kindern. vol. 57. 2011. S. 119-25.

Terracini, B. “Epidemiologie von Krebs im Kindesalter”. Umwelt Gesundheit. vol. 10. 2011. S. S8

Winick, NJ, Raetz, EA, Ritter, J, Carroll, WI, Finlay, JL. “Akute lymphatische Leukämie”. Krebs bei Kindern und Jugendlichen. vol. 161. 2010. S. 183

Eine der größten Anstrengungen der letzten Jahre bestand darin, die Toxizitätslast der Behandlung der ALL im Kindesalter zu reduzieren, ohne die derzeitigen hervorragenden Ergebnisse zu beeinträchtigen. Hinweise aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit niedrigem Risiko (Personen im Alter von 1 bis 10 Jahren ohne Hyperleukozytose oder offener ZNS-Erkrankung, mit günstiger Zytogenetik und gutem anfänglichem Ansprechen auf die Therapie) eine Reduzierung der Dosishäufigkeit der zytotoxischen Chemotherapie ohne Nebenwirkungen erhalten können Auswirkung auf das Überleben.

In weiteren Studien wird untersucht, ob die durch die aktuelle Therapie induzierten chronischen Komplikationen zumindest bei einem Teil der Patienten reduziert oder eliminiert werden können. Die Inzidenz von Neuropathie nimmt bei Patienten, die wegen ALL behandelt werden, mit zunehmendem Alter zu. Sehr junge Kinder haben eine extrem niedrige Inzidenz, wobei die Inzidenz mit jedem Lebensjahrzehnt zunimmt, so dass Patienten im Teenageralter einen deutlichen Anstieg im Vergleich zu Kindern unter 10 Jahren und Erwachsene ein wesentlich höheres Risiko als Teenager haben. Eine aktuelle Forschungsfrage ist, ob eine akute und/oder chronische Neuropathie durch eine Verringerung der Vincristin-Menge in der Erhaltungstherapie reduziert werden kann, ohne die Ergebnisse für Patienten mit guter Prognose zu beeinträchtigen.

Eine weitere große Belastung für die Behandlung ist die derzeit hohe Häufigkeit von avaskulären Nekrose und Osteoporose/Osteopenie durch hohe Dosen von Kortikosteroiden, die sich bei einem höheren Prozentsatz von Teenagern und weiblichen Patienten entwickelt. Es hat sich gezeigt, dass eine Änderung sowohl des Behandlungsplans (kontinuierliche Steroide versus diskontinuierliche/wechselnde Behandlungswochen) als auch der Medikation selbst (Prednison versus Dexamethason) die Inzidenz von Osteopenie/Osteoporose und deren Folgen potenziell verändern kann.

Neuere Arbeiten untersuchen die Wirkung von Bisphosphonaten sowohl als präventive als auch therapeutische Intervention. Randomisierte Studien zur Bewertung eines reduzierten Vincristin-Einsatzes und einer veränderten Steroiddosis und -planung sollen diese Fragen vollständiger untersuchen und werden einen wichtigen Beitrag zur Reduzierung der Behandlungsbelastung leisten, ohne den Krankheitsverlauf zu beeinträchtigen.

Ein weiteres aufkeimendes Forschungsgebiet ist der Einsatz von immunstimulierenden Wirkstoffen als Begleittherapie. In diesem Zusammenhang steht ALL an vorderster Front der Forschungsbemühungen. Blinatumomab, ein bispezifischer (CD3/CD19) T-Zell-aktivierender Antikörper, der zytotoxische T-Zellen zu CD19-exprimierenden Leukämiezellen rekrutiert, hat sich bei rezidivierter/refraktärer prä-B ALL als gut wirksam erwiesen.

In ähnlicher Weise zeigten chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei einigen Patienten, die nach mehreren Chemotherapiezyklen und sogar nach einer Knochenmarkstransplantation einen Rückfall erlitten hatten. CAR-T-Zellen sind T-Zellen, die dem Patienten entnommen und in Kultur gentechnisch verändert wurden, um einen chimären T-Zell-Rezeptor zu exprimieren. Die Bindung dieses Rezeptors an ein spezifisches Protein (in den meisten Fällen CD19) führt automatisch zur T-Zell-Aktivierung und Zerstörung der Zelle, die dieses Antigen exprimiert. Die CD19-CAR-T-Zellbehandlung ist derzeit Patienten mit Prä-B-ALL vorbehalten, bei denen mehrere Chemotherapielinien versagt haben, und wird in den meisten Fällen als Brücke zur Knochenmarktransplantation angesehen.

Patienten, die diese Therapie erhalten, müssen engmaschig auf akute Toxizitäten überwacht werden, von denen die häufigste das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) ist. Dies ist ein vorübergehendes Immunaktivierungssyndrom, dessen Symptome einer systemischen Entzündung oder Sepsis stark ähneln (Hypotonie, Lungenödem und Atemversagen, hohes Fieber, neurologische Veränderungen). Wenn es schwerwiegend ist, kann es mit gezielten Anti-IL6-Mitteln oder systemischen Kortikosteroiden behandelt werden. Zu den langfristigen Nebenwirkungen gehört die B-Zell-Aplasie aufgrund der Zerstörung von normalen CD19-exprimierenden B-Zellen außerhalb des Tumors, die einen langfristigen IVIg-Ersatz erfordert. Rückfälle können nach der CAR-T-Therapie auftreten und sind in der Regel entweder auf eine kurze Lebensdauer der CAR-T-Zellen im Patienten oder auf eine Selektion auf CD19-negative Leukämiezellen zurückzuführen.

Bei einer ständig steigenden Zahl von Personen, die ALL im Kindesalter überleben, bestehen die Herausforderungen in den kommenden Jahrzehnten darin, die Behandlung zu verfeinern, damit mehr Überlebende weniger Komplikationen haben. Durch die Durchführung sorgfältig konstruierter kollaborativer klinischer Studien sowie die Entwicklung eines besseren molekularen Verständnisses von Krankheiten ist dies ein realistisches Ziel, und sowohl Patienten und ihre Familien als auch Ärzte und Wissenschaftler haben guten Grund, hinsichtlich der Ergebnisse optimistisch zu sein für diese Patienten.

Copyright © 2017, 2013 Entscheidungsunterstützung in der Medizin, LLC. Alle Rechte vorbehalten.

Kein Sponsor oder Werbetreibender hat an den von Decision Support in Medicine LLC bereitgestellten Inhalten teilgenommen, diese genehmigt oder bezahlt. Die lizenzierten Inhalte sind Eigentum von DSM und unterliegen dem Urheberrecht von DSM.


Danksagung

Textauszüge aus Heymann, D.L. (Hrsg.), Handbuch zur Kontrolle übertragbarer Krankheiten, Neunzehnte Auflage, American Public Health Association, Washington, USA, Copyright © American Public Health Association 2008, mit Genehmigung der American Public Health Association.

Textauszüge der Weltgesundheitsorganisation (WHO), Reaktion der öffentlichen Gesundheit auf biologische und chemische Waffen: Leitlinien der WHO, Zweite Ausgabe von Gesundheitsaspekte chemischer und biologischer Waffen: Bericht einer WHO-Beratergruppe, WHO, Genf, Schweiz, Copyright © 2004, Wiedergabe mit Genehmigung der Weltgesundheitsorganisation, verfügbar unter http://whqlibdoc.who.int /publications/2004/9241546158.pdf.


Ermüdung

F: Ist es normal, sich auch nach der Genesung von einer Transplantation weiterhin müde zu fühlen?
Antwort: Ja. Untersuchungen speziell für Transplantationspatienten zeigen, dass Müdigkeit ein wichtiges Problem der Lebensqualität ist und bei vielen Überlebenden noch Jahre nach der Behandlung anhält.


F: Was kann ich gegen Müdigkeit tun?
A: Einige Tipps zur Unterstützung des Müdigkeitsmanagements sind:

  • Identifizierung aller beitragenden Erkrankungen: Probleme wie Anämie, Infektionen, Dehydration, Depressionen und Angstzustände können Müdigkeit verursachen, und eine wirksame Behandlung hilft, Müdigkeitsgefühle zu lindern.
  • Aktivität: Bleiben Sie so aktiv wie möglich. Dies ist das Wichtigste, was Sie tun können, um Müdigkeit zu bewältigen. Regelmäßige Bewegung wie mehrmals wöchentliches Gehen kann Ihnen helfen, die Müdigkeit zu überwinden und sich besser zu fühlen.
  • Ruhe und Schlaf: Einen effektiven Schlaf-/Ruheplan erstellen und Symptome behandeln, die den Schlaf stören. Zu viel Bettruhe kann tatsächlich Ihr Energieniveau senken.
  • Energieeinsparung: Erkennen und managen Sie Ihr Ermüdungsmuster, damit Aktivitäten mit hoher Priorität zu der Zeit ausgeführt werden, in der das Energieniveau am höchsten ist.
  • Pausen einlegen: Ruhe zwischen den Aktivitäten. Lassen Sie sich von anderen bei Aktivitäten helfen, die ermüdend oder nicht befriedigend sind. Ändern Sie die Wohn- und Arbeitsumgebung, um die effiziente Nutzung von Energie zu maximieren. Planen Sie Zeit ein, um Hektik zu vermeiden.
  • Ernährung: Trinken Sie viel. Essen Sie eine ausgewogene Ernährung mit nahrhaften Lebensmitteln, die Ihnen Energie geben.
  • Energie tanken: Nehmen Sie sich mehrmals pro Woche Zeit für etwas, das Ihnen Spaß macht, wie zum Beispiel Musik hören, Freunde besuchen, meditieren oder die Natur genießen.

Weitere Informationen und detaillierte Tipps zum Umgang mit Fatigue finden Sie in den FAQ der Cleveland Clinic zu Fatigue.


Wechselwirkungen zwischen dem Gehirn und dem Immunsystem und die neuralen Grundlagen des krankheitsvermeidenden Nahrungsaufnahmeverhaltens

Neuro-Immun-Interaktionen sind in der Tierphysiologie weit verbreitet. Da die Immunität mit anderen physiologischen Funktionen um Energie konkurriert, unterliegt sie einem zirkadianen Kompromiss zwischen anderen energieverbrauchenden Prozessen, wie z. B. neuraler Aktivität, Fortbewegung und Thermoregulation. Wenn die Immunität in Frage gestellt wird, wird dieser Kompromiss zu einer adaptiven Energieschutz- und Neuzuweisungsstrategie geneigt, die als „Krankheitsverhalten’. Wir überprüfen verschiedene krankheitsvermeidende Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme, was darauf hindeutet, dass Tiere (einschließlich Menschen) während der phylogenetischen Evolution und durch ontogenetische Erfahrungen mehrere adaptive Vorteile erlangt haben: (i) Vermeidung von Energieverschwendung durch Verringerung des Appetits und folglich der Nahrungssuche/Jagd (Krankheits-Anorexie), (ii) Vermeidung unnötiger Gefahren durch Förderung einer sicheren Umgebung (Verhinderung von Krankheitsentstehung durch olfaktorische Signale und Krankheitspotenzierungs-Neophobie), (iii) Hilfe bei der Bekämpfung pathogener Bedrohungen (Hyperthermie/Somnolenz) und (iv) durch Vermeidung von assoziativem Lernen bestimmte Lebensmittel oder Umgebungen, die Gefahr signalisieren (konditionierte Geschmacksvermeidung/Aversion) und/oder den Körper gleichzeitig darauf vorbereiten, durch antizipierende Immunantworten dagegen zu wirken (konditionierende Immunmodulation). Die Neurobiologie des krankheitsvermeidenden Nahrungsaufnahmeverhaltens wird unter besonderer Berücksichtigung der Energiebilanz des Körpers (Aufnahme versus Verbrauch) und einer evolutionspsychologischen Perspektive untersucht.

1. Ein Überblick

Jahrzehntelang glaubte man, dass das Immunsystem von neuronaler Aktivität unabhängig sei. Es häuften sich jedoch empirische und experimentelle Beweise, die eine starke Beziehung zwischen dem Zentralnervensystem (ZNS), dem Verhalten und dem Immunsystem zeigten, was die Entstehung eines neuen interdisziplinären Gebiets zu Beginn der 1980er Jahre förderte, das sich speziell mit solchen Wechselwirkungen befasst: PsychoNeuroImmunologie [1]. Eine grundlegende Frage ist jedoch bisher noch ungelöst: Was sind die adaptiven Vorteile der Entwicklung von Neuro-Immun-Interaktionen? Wir konzentrieren uns auf verschiedene Modelle des Nahrungsaufnahmeverhaltens, wie Neophobie, Krankheitsanorexie, sowie auf postprandiale assoziative Lernmodelle, und schlagen vor, dass krankheitsvermeidendes Nahrungsaufnahmeverhalten eine von mehreren anderen physiologischen Reaktionen ist (z. B. Thermoregulation, Mobilisierung von Energiespeichern, Immunität, Schlafmuster) orchestriert, um eine bessere Anpassung des Organismus an eine ständig bedrohliche Umgebung zu erreichen. Insbesondere betrachten wir solche Vermeidungsverhalten im Kontext der individuellen Energiewirtschaft, Aufnahme versus Aufwand (siehe §4).

Der adaptive Wert von Neuro-Immun-Interaktionen wird durch ihre bemerkenswert weit verbreitete Manifestation in der Tierbiologie, einschließlich der Phyla, hervorgehoben Chordaten, Weichtiere und Gliederfüßer bis heute [2–7]. Wie unten beschrieben, erfordern Immunreaktionen (Tabelle 1) einen erheblichen Energieaufwand [8–11], daher unterliegt die Immunität einem Kompromiss zwischen anderen sehr energieintensiven Prozessen wie Fortpflanzung, Laktation, Nahrungssuche/Jagd, soziale Interaktion und lernen. Dieser Kompromiss führt letztendlich zu einer adaptiven Energieschutzstrategie, die als „Krankheitsverhalten“ [12]. Im Gegensatz dazu sind Futterauswahl und -aufnahme zwei wesentliche Verhaltensweisen für jedes Tier, um ein angemessenes Energiegleichgewicht aufrechtzuerhalten. Somit kann die sensorische Fähigkeit, relevante immungenerierte Moleküle zu erkennen, zu dem evolutionären Vorteil führen, geeignete Informationen für das Gehirn zu sammeln, um es mit anderen exterozeptiven Reizen und/oder früheren Erfahrungen zu integrieren und geeignet zu reagieren, indem es beispielsweise gespeicherte Energie der Energie zuordnet -anspruchsvolle Zellen sowie das Erlernen und Antizipieren von Umweltbedrohungen und die Vorbereitung des Körpers auf Gegenmaßnahmen durch assoziative Lernprozesse [13]. Diese Ansicht steht im Einklang mit dem neueren Konzept eines sogenannten „Verhaltens-Immunsystem“ – ein System, das nicht dazu bestimmt ist, Krankheitserreger nach der Infektion zu bekämpfen, sondern eine Infektion in erster Linie zu vermeiden [14,15]. Interessanterweise deuten neuere Daten aus dieser evolutionspsychologischen Perspektive darauf hin, dass Bedrohungsmanagementsysteme (Selbstschutz- und Krankheitsvermeidungssysteme) in angestammten menschlichen Populationen kritische Merkmale unserer gegenwärtigen ‘vorsorgliche Psyche“ mit dem ultimativen Ziel, Bedrohungen für die reproduktive Fitness zu minimieren [16]. Insbesondere wurde vorgeschlagen, dass das krankheitsvermeidende System durch die Emotion „der Ekel“, die beim Menschen das Nahrungsaufnahmeverhalten umfassen, aber nicht darauf beschränkt sein könnten, und somit potenziell die aktuellen sozialen und politischen Bereiche des Menschen beeinflussen [17,18]. Darüber hinaus scheint das krankheitsvermeidende System irgendwie unsere Partnerauswahl und den richtigen Zeitpunkt der Fortpflanzung durch Ekelsignale wie jugendliche Akne zu diktieren [19], die interessanterweise zu einem Zeitpunkt verschwinden, wenn die Funktionen des präfrontalen Kortex vollständig entwickelt sind, was sicherstellt, dass zusätzlich zur Geschlechtsreife , wird der ausgewählte Partner emotional, intellektuell und körperlich fit sein, um ein Elternteil zu sein.

Tabelle 1. Zusammenfassung der angeborenen und adaptiven Immunantworten.

Wie in §§2 und 3 ausführlich beschrieben, wird das appetitliche und konsumierende Essverhalten signifikant durch die vom Immunsystem abgeleiteten Moleküle beeinflusst, die durch periphere Herausforderungen ausgelöst werden (z ). Im einfachsten Fall wurde gezeigt, dass Zytokine, die durch bakterielle Komponenten ausgelöst werden, das angeborene Vermeidungsverhalten (Neophobie) gegenüber neuartigen Geschmacksreizen und auch gegenüber neuartigen Umgebungen erhöhen. Vor kurzem wurde eine neue Familie von olfaktorischen Rezeptoren beschrieben, deren Funktion mit der Identifizierung von Pathogenen oder pathogenen Zuständen verbunden ist, was darauf hinweist, dass einige Vermeidungsverhalten beim Nachweis solcher Geruchsmoleküle von kranken Personen oder toxischen Lebensmitteln ausgelöst werden. Neben der Krankheits-Anorexie treten, wenn relevante gustatorische/olfaktorische Reize der Immunaktivierung vorausgehen, starke assoziative Lernprozesse auf, selbst nach einem einzigen Paarungsversuch. Darüber hinaus ist die postprandiale Kategorisierung neuer Lebensmittel als „sicher' oder 'gefährlich“ beeinflusst die individuelle Nahrungsmittelauswahl noch lange nach der Assoziationsphase signifikant, d. h. führt zu einer konditionierten Geschmacksvermeidung/-aversion (CTA), die als adaptive Nahrungsmittelauswahlstrategie angesehen wird. Noch wichtiger ist, dass antizipatorische Immunantworten bei Mensch und Tier das Ergebnis einer pawlowschen Konditionierung sein können (z. B. Paarung eines neutralen Geschmacks mit einem immunmodulierenden Wirkstoff) [20–22]. Es wäre auch zweckmäßig, klarzustellen, dass viele der konditionierten Reaktionen, insbesondere solche, die in das viszerale assoziative Lernen fallen, als nicht deklarative Erinnerungen oder implizite Erinnerungen angesehen werden [23]. Daher fallen die immunkonditionierten Reaktionen, die wir in diesem Artikel untersuchen werden, hauptsächlich in diese Kategorie.

Abbildung 1. Appetit- und Konsumverhalten werden signifikant durch die vom Immunsystem abgeleiteten Moleküle beeinflusst, die durch eine periphere Immunherausforderung ausgelöst werden, was zu einem angeborenen und erlernten krankheitsvermeidenden Nahrungsverhalten führt. Solche Vermeidungsverhalten sind das Ergebnis phylogenetischer Evolution und ontogenetischer Erfahrungen mit den ultimativen Zielen: (i) Vermeidung von Energieverschwendung, (ii) Vermeidung unnötiger Gefahren durch Förderung einer sicheren Umgebung, (iii) Hilfe bei der Bekämpfung pathogener Bedrohungen und (iv .) ) durch assoziatives Lernen kann es auch möglich sein, bestimmten Nahrungsmitteln oder Umgebungen, die Gefahren signalisieren, zu entgehen und/oder den Körper gleichzeitig darauf vorzubereiten, durch antizipierende Immunreaktionen dagegen zu wirken.

Um eine Verhaltensänderung herbeizuführen, muss das Gehirn geeignete interozeptive und/oder exterozeptive Signale empfangen. Periphere immunologische Herausforderungen signalisieren dem ZNS über verschiedene afferente Wege, die an anderer Stelle ausführlich untersucht wurden [24–29]. Hauptsächlich basierend auf Tiermodellen wurde ein diskretes neuronales Netzwerk aus Hinterhirn, Hypothalamus und kortiko-limbischen Strukturen identifiziert, das periphere Immunsignale verarbeitet. In den Abbildungen 2 und 3 fassen wir den aktuellen Wissensstand zum afferenten Crosstalk des Immunsystems und des Gehirns, insbesondere in Bezug auf schluckvermeidendes Verhalten, zusammen.

Abbildung 2. Neurobiologie des krankheitsvermeidenden Nahrungsaufnahmeverhaltens. Der Vagusnerv stellt den bisher identifizierten Hauptnervenweg dar. Von unten nach oben finden die anfänglichen chemosensorischen Transduktionsereignisse in Immunzellen statt, die auf spezifische chemische Komponenten reagieren, die von gefährlichen Mikroorganismen exprimiert werden. Anschließend führt eine enge Interaktion von Lymphozyten mit sensorischen Neuronen, die entsprechende Immuntransmitter-Rezeptoren tragen (z. B. Zytokine, Prostaglandine, Neurotransmitter) auf parakrinartige Weise zu viszera-sensorischen afferenten neuronalen Signalen [24,30]. Dieser neurale Weg wird durch einen humoralen afferenten Weg (gestrichelte Linie) ergänzt, der den Zugang von immungenerierten Molekülen durch zirkumventrikuläre Organe beinhaltet und/oder innerhalb des perivaskulären Raums des Gehirns transduziert wird (siehe Abbildung 3). Im Allgemeinen sind der Hypothalamus und der Nukleus des Trakts solitär ständig an der Verarbeitung von viszeral-immunologischen Signalen beteiligt, da sie zwei wichtige neuronale Integratoren der Energiehomöostase sind (z. B. Appetit, Thermoregulation, Schlafreproduktion [31]). Neben diesen Strukturen sind zwei kortiko-limbische Strukturen innerhalb der neuro-immunen Interaktionen von Bedeutung, der Inselkortex und die Amygdala, die als Nervenkerne verantwortlich sind für: (i) hedonische Stimulikategorisierung, (ii) Emotionalität und (iii) assoziatives Lernen, in Tiere sowie beim Menschen [32–36]. Ein weiterer wichtiger sensorischer Weg, um kranke Personen oder kontaminierte Lebensmittel zu vermeiden, ist das olfaktorische System. Spezifische vomeronasale Rezeptoren sind in der Lage, flüchtige Moleküle nachzuweisen, die von aktivierten Leukozyten und auch von Krankheitserregern stammen [37]. Von oben nach unten würde diese sensorische Aktivierung das Verhalten durch kanonische olfaktorische Relais im Riechkolben, im pyriniformen Kortex und im Hypothalamus modulieren.

Abbildung 3. Perizerebrale Neuro-Immun-Interaktionen. Immuntransmitter können die Blut-Hirn-Schranke überwinden oder eine zweite Welle diffundierbarer Botenstoffe im Hirnparenchym auslösen [26,38,39]. Zytokine oder Prostaglandin, die lokal von Endothelzellen oder perivaskulären Mikroglia produziert werden, können Neuronen aktivieren, die in bestimmte Hirnareale projizieren oder in das Hirnparenchym diffundieren, um ihre Ziele zu erreichen. Somit kann die Aktivierung von Neuronen direkt oder indirekt erfolgen und tritt möglicherweise im gesamten Gehirn auf. Rezeptoren, die für die Neuro-Immun-Kommunikation im Gehirn relevant sind, befinden sich jedoch bevorzugt in der Nähe von zirkumventrikulären Organen, von denen das Signal durch Neuron-zu-Neuron-Kommunikation an andere Hirnregionen weitergeleitet wird. IL, Interleukin LPS, Lipopolysaccharid PG, Prostaglandine TNF, Tumornekrosefaktor.

2. Angeborenes krankheitsvermeidendes Nahrungsaufnahmeverhalten

(a) Geruchsvermeidung von Krankheiten

Säugetiere sind auf den Geruchssinn angewiesen, um angemessen miteinander und mit ihrer Umwelt zu interagieren [40].Geruchsrezeptoren werden verwendet, um Geruchsstoffe und Pheromone zu identifizieren. In diesem Zusammenhang wurde kürzlich über die Expression von Formylpeptidrezeptoren durch vomeronasale sensorische Neuronen bei mehreren Säugetierarten berichtet [37]. Wichtig ist, dass die gleichen Rezeptoren von Immunzellen wie Granulozyten, Monozyten oder Makrophagen exprimiert werden und mehrere Agonisten erkennen. Diese Moleküle werden mit Entzündungen oder Krankheiten in Verbindung gebracht. Beispiele hierfür sind Formylpeptide, die von Gram-negativen Bakterien freigesetzt werden, von Viren abgeleitete Peptide, einige antimikrobielle Peptide und Akutphasenproteine ​​[41–43]. In vitro Die Expression von olfaktorischen Maus-Formylpeptidrezeptoren zeigte eine Empfindlichkeit gegenüber krankheits-/entzündungsbezogenen Liganden [37]. Verwenden von vor Ort Die gleichen Autoren berichteten über neuronale Antworten auf die gleiche Art von Molekülen, was Licht auf eine neue Klasse von vomeronasalen Agonisten wirft. Wichtig ist, dass diese Verbindungen nicht Teil einer Gruppe sind, die durch chemische Zusammensetzung oder Struktur definiert ist, sondern eher durch eine Verbindung zu Krankheitserregern oder zu Entzündungen, die aus einer Immunantwort auf Keime resultieren können, was darauf hindeutet, dass Säugetiere durch den Geruchssinn kontaminierte Verbindungen wie z als verdorbene Nahrung oder alternativ die Identifizierung ungesunder Artgenossen über die Auswertung von Sekreten ermöglichen, was angeborenes krankheitsvermeidendes Verhalten unterstützt (Abbildung 2). Interessant ist jedoch, dass die langjährige Tradition, dass Ärzte die Anamnese basierend auf dem Geruchssinn des Patienten unterstützen.Humor“ ist in der modernen allopathischen Tradition fast ausgelöscht [44]. In dieser Hinsicht wurde die diagnostische Kraft von Gerüchen kürzlich mit einem „elektronische Nase“, um spezifisch volatile Metaboliten von Pathogenen nachzuweisen [45].

(b) Krankheit Anorexie

Die Verabreichung von Lipopolysaccharid (LPS), einem Bestandteil gramnegativer Bakterien, wurde als Modell einer akuten Infektion mit gleichzeitigen magersüchtigen und adipsischen Wirkungen verwendet [46–49]. Proinflammatorische Zytokine, die als Reaktion auf LPS freigesetzt werden, scheinen synergistisch auf das ZNS zu wirken, um Anorexie und Adipsie auszulösen [50,51], wobei ein diskretes neuronales Netzwerk verwendet wird (Abbildung 2). Insbesondere reduziert die Gabe von LPS die Häufigkeit der Mahlzeiten, während Interleukin (IL)-1β sowohl die Häufigkeit als auch die Größe der Mahlzeiten reduziert [52]. Ähnlich wie beim Tier reduzierte LPS in niedriger Dosierung beim Menschen die Nahrungsaufnahme in den ersten 4 h, ohne Übelkeit hervorzurufen [53], und die Verringerung der Nahrungsaufnahme korrelierte mit den Plasmaspiegeln von Tumornekrosefaktor (TNF) und IL-6 [54]. Krankheits-Anorexie trägt bekanntlich dazu bei, die körperliche Unversehrtheit angesichts von Infektionen und körperlichen Verletzungen aufrechtzuerhalten [46, 55]. Es ist als Teil eines Energieallokationsprozesses konzipiert, der die Reduzierung von Aktivitäten wie Jagen / Nahrungssuche und Verdauung beinhaltet, die ansonsten die Energie verbrauchen würden, die zum Heilen von Wunden oder zur Verringerung der Bakterienbelastung oder zum Korrigieren von Mikrobiota-Ungleichgewichten erforderlich wäre. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Nahrungsentzug die Versorgung mit Mikronährstoffen einschränken kann, die von bestimmten Bakterien benötigt werden, z. Listeria monocytogenes, zu vermehren [56,57]. Außerdem zeigen mehrere Nagetier-Krebsmodelle häufig Anorexie [58–62], die auf die Mikroumgebung um die Tumorzellen zurückzuführen ist, sowie auf Tumorzellen selbst, die proinflammatorische Zytokine produzieren, die wiederum Entzündungen auslösen [63].

Bis heute gibt es nur wenige wirksame Therapien zur Behandlung von Patienten, die an Anorexie leiden [28,64,65]. Interessanterweise führt jedoch die wiederholte Verabreichung von LPS in kurzen Zeitabständen zu einem Toleranzstatus, der durch eine reduzierte Zytokinproduktion und Sekretion von Immunzellen gekennzeichnet ist [66,67]. Bei LPS-toleranten Tieren sind mehrere physiologische Reaktionen auf LPS betroffen [68–71]. Dementsprechend wird die Anorexie auch nach wiederholten und häufigen Begegnungen mit LPS reduziert [48,72].

Mit funktionellen Bildgebungsverfahren ist es jetzt möglich, die neuronalen Ursprünge des Menschen zu entwirren.Krankheit“ Gefühl [32–34]. In dieser Versuchsreihe, bei der Typhus-Impfstoff als peripheres Entzündungsmodell verwendet wurde, stellten die Autoren fest, dass neben einer signifikanten Zunahme von Müdigkeit, Verwirrtheit und Konzentrationsschwäche (Appetit wurde nicht bewertet), periphere Entzündungen (insbesondere zirkulierendes IL-6) aktivierte interozeptive (kodierende Darstellung interner Körperzustände) Regionen des menschlichen Gehirns wie die Inselrinde und die Amygdala (Abbildung 2) sowie der vordere cinguläre Kortex, der mediale präfrontale Kortex, der Nucleus accumbens und der Sulcus temporalis superior. Zusammengenommen bestärken diese Daten die Idee einer gemeinsamen pathophysiologischen neuralen Grundlage für schwere depressive Störungen und krankheitsassoziierte Stimmungsschwankungen.

(c) Krankheit verstärkt Nahrungs-Neophobie

Staphylococcus aureus, ein Gram-positives Bakterium, ist eine der Hauptursachen für Lebensmittelvergiftungen beim Menschen und ruft eine stereotype Erbrechenreaktion hervor [73]. Daher ist der Test der Wahl zur Beurteilung seiner biologischen Aktivität ein Affenfütterungstest [74]. Staphylococcus aureus Enterotoxine induzieren über den T-Zell-Rezeptor eine massive T-Lymphozyten-Aktivierung und werden daher als Superantigene bezeichnet [75,76]. Das Herausfordern von Tieren mit Staphylokokken-Superantigenen führt zu erhöhten zirkulierenden Zytokinspiegeln wie IL-2, Interferon (IFN) und TNF [77,78]. Darüber hinaus wird die Gehirnaktivität kurz nach der Herausforderung des peripheren Superantigens moduliert [35,38,79–81]. Konkret wurde vorgeschlagen, dass die Emotionalität in diesem Zusammenhang durch zentrale Veränderungen des Corticotropin-Releasing-Hormons gesteigert werden kann [80]. Zum Beispiel verstärkten Impfungen mit niedrigen Dosen von Staphylokokken-Enterotoxin B eine Nahrungsmittel-Neophobie, aber nur, wenn sie auch mit einem spezifischen Kontext assoziiert war [82]. Allerdings waren weder die Mobilität noch der anschließende 24h-Gewichtsverlust betroffen, was im Gegensatz zur generalisierten Krankheits-Anorexie steht [83,84]. Im Vergleich zu einem naiven Zustand veränderte die Superantigen-Impfung nach Exposition gegenüber einem bestimmten Nahrungsmittel die Aufnahme dieses speziellen und mittlerweile bekannten Nahrungsmittels nicht [82–84]. Diese Daten legten nahe, dass die massive T-Lymphozyten-Antwort auf Superantigene Nahrungs-Neophobie potenziert. Interessanterweise zeigte sich jedoch auch eine Superantigen-verstärkte Neophobie gegenüber unbelebten, nicht gustatorischen Objekten, was erhöhte Angst und/oder generalisiertes neophobes Verhalten widerspiegelt [82]. Kürzlich haben wir bei frei verhaltenden Ratten dokumentiert, dass innerhalb der ersten 100 Minuten nach der Superantigen-Inokulation die elektrische Aktivität kortiko-limbischer Strukturen, wie der Amygdala und des Inselkortex, stark aktiviert wird [35], was die Verhaltensänderungen untermauert, die während diese Immunaktivierung.

Zusammenfassend scheinen periphere immunologische Prozesse die Emotionalität zu steigern [85], wodurch angeborenes Vermeidungsverhalten potenziert wird. Wir stellen die Hypothese auf, dass ein solches Vermeidungsverhalten den adaptiven Vorteil hätte, unnötige Gefahren zu reduzieren, wenn die Körperenergieressourcen von Leukozyten angefordert werden könnten, um eine wirksame Abwehr pathogener Bedrohungen aufzubauen (siehe §4).

3. Assoziatives Lernen als evolutionäre Strategie zur Gefahrenvermeidung

CTA ist eine besondere Art des assoziativen Lernens, bei dem Probanden eine Abneigung gegen einen Geschmacksreiz (konditionierter Reiz: CS) entwickeln, wenn ihm Unwohlsein folgt (unkonditionierter Reiz: US), sodass Geschmack leicht mit Unwohlsein oder Krankheit in Verbindung gebracht wird [86]. Das assoziative Lernen gegen Geschmackskrankheit basiert auf der naturalistischen Beziehung der Nahrungsaufnahme mit ihren möglichen postprandialen immuntoxikologischen Konsequenzen [87]. In einer breiteren Perspektive kann klassische Konditionierung als Lernen über die zeitlichen oder kausalen Beziehungen zwischen externen und internen Reizen verstanden werden, um geeignete vorbereitende Reaktionen zu ermöglichen, bevor biologisch signifikante Ereignisse auftreten [88]. In dieser Hinsicht ist die Fähigkeit, eine bestimmte Immunantwort oder einen bestimmten Immunstatus (z. B. Allergene, Toxine, Antigene) mit einem spezifischen extereozeptiven Reiz (z. B. Kontext oder Aromen) zu assoziieren, von hohem adaptivem Wert. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass diese Fähigkeit während der Evolution als adaptive Strategie erworben wurde, um den Organismus zu schützen und/oder auf Gefahren vorzubereiten [87,89]. Zum Beispiel kann eine sensibilisierte Person, die einem bestimmten Antigen (und seiner Einstufung als Allergen) ausgesetzt ist, dies mit einer bestimmten Umgebung oder einem bestimmten Lebensmittel in Verbindung bringen. Dann wird eine adaptive Reaktion ausgelöst, die zunächst aus Verhaltensänderungen besteht, um den mit dem Antigen assoziierten Ort oder die Nahrung zu vermeiden [90–92]. Ist dies nicht möglich, wird versucht, den Kontakt mit dem Allergen zu reduzieren, z.B. durch Husten, Niesen [93] oder Erbrechen [94] gleichzeitig kann ihr Immunsystem den Körper auf die Interaktion mit dem Antigen vorbereiten, zum Beispiel durch Mastzelldegranulation [95–98] oder Antikörperproduktion [21,99– 101]. Obwohl eine solche Assoziation unter experimentellen Bedingungen ausgelöscht werden könnte, ist es wahrscheinlich, dass sie lange anhält, da das Individuum unter natürlichen Umständen versuchen kann, den Kontakt mit Umweltsignalen zu vermeiden, die das CS signalisieren. In dieser Hinsicht ist die postprandiale Geschmackskategorisierung als „sicher' oder 'gefährlich“ ist von entscheidender Bedeutung für die Modifizierung der Raubtierauswahl im natürlichen Lebensraum [102–104] und wahrscheinlich auch für die Nahrungsauswahl auf menschlichen Märkten [105]. Im Allgemeinen ist Vermeidungsverhalten nur ein Teil einer kohärenten Reihe von physiologischen Reaktionen, die orchestriert werden, um zuerst einer Gefahr zu entgehen und/oder sich auf ihre Gegenreaktion vorzubereiten, indem Körperverteidigungssysteme (oder das sogenannte Verhaltensimmunsystem) eingesetzt werden [14,15]). In §§3ein und 3B die Entwicklung des Konzepts der Behavioral Conditioning Immunmodulation und seiner Neurophysiologie wird besprochen §3C widmet sich in diesem Zusammenhang ausschließlich der Dokumentation von Humanstudien.

(a) Konditionierte Immunsuppression

In den 1970er Jahren wurde ein bemerkenswerter Befund von Ader und Cohen veröffentlicht [106]. Diese Forscher untersuchten die CTA-Extinktion, als sie zufällig fanden, dass Tiere durch Hervorrufen von CTA, die durch Cyclophosphamid (USA) induzierten, starben. Sie hatten solche Experimente mit verschiedenen US durchgeführt, und keines der Tiere war jemals gestorben. Neben der Induktion von Magenbeschwerden war Cyclophosphamid bereits für seine zytotoxischen immunsuppressiven Eigenschaften bekannt [20]. Später entdeckten sie durch immunologische Untersuchungen, dass konditionierte Tiere zusätzlich zu CTA eine starke konditionierte Immunsuppression aufwiesen, die durch die bloße Präsentation des Geschmacks (CS) hervorgerufen wurde, was den Tod der Tiere erklärte.

Mehrere Laboratorien haben die an der CTA beteiligten Nervenbahnen untersucht (Übersichten siehe [86, 107, 108]). Einer der Vorteile der Verwendung von CTA zur Untersuchung der neuralen Kontrolle über das Immunsystem besteht darin, dass einige dieser Signalwege auch an der Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem ZNS beteiligt sind (Abbildung 2). Geschmacksfasern transportieren Informationen über den Mehlgeschmack an den Kern des Solitärtrakts im Hirnstamm. Viszerale Fasern, die das Feedback von der Nahrungsaufnahme tragen, konvergieren zu denselben Hirnstamm- und Mittelhirnbereichen, in denen Rezeptoren für Zytokine beschrieben wurden [109,110]. Rezeptoren für Zytokine [111] und Neuronen, die sowohl auf gustatorische als auch auf viszerale Reize reagieren, finden sich im pontinen Geschmacksbereich des Parabrachialkerns (zweite gustatorische Relais). Vom Nucleus parabrachialis geht eine Hauptprojektion von Fasern zu ventralen Vorderhirnstrukturen, einschließlich der Amygdala, des lateralen Hypothalamus und der Substantia innominata, und eine zweite Projektion geht zu den posterioren ventromedialen und ventromedialen Kernen des Thalamus. Der thalamische Geschmacksbereich ragt zum insularen Kortex, einem Bereich von 1 mm Breite und 3 mm Länge, der sich bei der Ratte entlang des Sulcus rhinalis befindet. Der Inselkortex (Kriegs-Areale 13 und 14) wurde als gustatorischer oder viszeraler Kortex bezeichnet, weil er Geschmacks- und viszerale Informationen vom Thalamus erhält [112,113]. Diese anatomischen Zusammenhänge legen nahe, dass der Inselkortex eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung von viszeralen Reaktionen und möglicherweise auch Emotionen spielt. Die Inselrinde ist an der Vermittlung der Assoziationen zwischen Geschmack und Krankheit beteiligt, da die Ablation der Inselrinde den Erwerb und die Erinnerung an CTA stört. Es sollte jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Inselrinde nicht an den hedonischen Geschmacksreaktionen beteiligt ist, daher bevorzugen Tiere mit Inselkortex-Läsion Saccharose sowie niedrige Konzentrationen von Natriumchlorid gegenüber Wasser und lehnen Chinin und saure Lösungen ab. Auch die Geschmacksempfindlichkeit blieb selbst bei dezerebrierten oder anästhesierten Ratten intakt [107, 108]. Interessanterweise zeigten neuere Humandaten, die funktionelle Magnetresonanztomographie und physiologische Aufzeichnungen von mehreren Organen kombinieren, dass der Inselkortex auf das Ausmaß des subjektiv erlebten visuell induzierten Ekels reagiert [34], in Übereinstimmung mit Daten, die zeigen, dass die menschliche Inselaktivität auch von Ekel beeinflusst wird Gerüche [114], die für eine somatotopisch organisierte Darstellung des körperphysiologischen Zustands innerhalb der Insula plädieren und wertvolle Unterstützung bei der Wiederbelebung der alten somatischen Emotionstheorien liefern [115].

Wie bereits erläutert, ist der Inselkortex für den Erwerb und die Beibehaltung des CTA-Lernens unerlässlich. Unter Ausnutzung des CTA-basierten Modells der konditionierten Immunsuppression haben wir in einer Reihe von Experimenten in unseren Labors gezeigt, dass exzitotoxische Läsionen, die auf den Inselkortex gerichtet sind, den Erwerb von konditionierten Immunantworten und CTA stören [116]. Die Ergebnisse zeigten, dass Tiere, die Läsionen in der Inselrinde, aber nicht in der Parietalrinde erhielten, einen gestörten Erwerb sowohl von konditionierter Immunsuppression als auch von CTA zeigten, da die Tiere mit einer Läsion der Inselrinde eine ähnliche Antikörperproduktion aufwiesen wie die Gruppe, der CS nicht präsentiert wurde. Darüber hinaus beeinflussen Läsionen der Inselrinde weder die normale humorale Immunantwort noch die immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid, daher könnte die Inselrinde an der Modulation assoziativer Mechanismen der immunsuppressiven Konditionierung beteiligt sein, wie für CTA vorgeschlagen [116]. Interessanterweise deuten Daten aus Läsionsstudien beim Menschen darauf hin, dass die Wahrnehmung von Ekel, unabhängig von der sensorischen Modalität, von der strukturellen Integrität der anteroventralen Inselregion abhängen kann [117].

In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen haben wir auch die neuronalen Substrate identifiziert, die an der konditionierten Immunsuppression beteiligt sind, unter Verwendung von Cyclosporin A, einem Calcineurin-Inhibitor, der die T-Lymphozyten-Reaktivität spezifisch abschwächt [36]. Die konditionierte Wirkung bei der Immunantwort (d. h. Lymphozytenproliferation und Zytokinproduktion) wurde durch Läsionen der Inselrinde unterschiedlich beeinflusst. Diese Studie bestätigt den Beweis, dass der Inselkortex sowohl für den Erwerb als auch für die Hervorrufung einer immunkonditionierten Reaktion wesentlich ist. Im Gegensatz dazu scheint die Amygdala nur die Eingabe von viszeralen Informationen zu vermitteln, die während der Akquisition notwendig sind, während der ventromediale hypothalamische Kern nur an dem Ausgabeweg zum Immunsystem beteiligt zu sein scheint, das die konditionierte immunsuppressive Reaktion hervorrufen kann. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass bei verschiedenen Konditionierungsmodellen und Substanzen, die als unkonditionierte Stimuli verwendet werden, der Inselkortex und die Amygdala wesentliche Hirnareale für das Lernen des Immunsystems sind (Abbildung 2).

(b) Konditionierte Immunaktivierung

Obwohl mehrere Forscher an konditionierten Immunantworten gearbeitet haben, ist die konditionierte Verstärkung der Antikörperproduktion noch wenig erforscht (Übersicht siehe [118]). Wir konnten jedoch eine Steigerung der Serum-Antikörperproduktion gegen ein definiertes Antigen zeigen [21]. Durch die Kombination des neuartigen Geschmacks von Saccharin mit einem Antigenprotein (Hühnereiweiß-Lysozym) und anschließender erneuter Exposition des Probanden mit dem konditionierten Geschmack konnten wir eine zuverlässige Steigerung der Antikörperproduktion nachweisen. Die konditionierte Produktion von Antikörpern der Klassen IgG und IgM verlief in Größe und zeitlichem Verlauf in einem ähnlichen Muster wie nach erneuter Injektion der gleichen Dosis des Antigens, ähnlich einer normalen sekundären Immunantwort [116] siehe Tabelle 1. Eins Einer der Vorteile der Verwendung von Antigenen im Gegensatz zu Immunsuppressiva ist das Fehlen von Nebenwirkungen oder unerwünschten Wirkungen. Diese Experimente wurden von uns und anderen Laboratorien repliziert [99,101,119]. Darüber hinaus hat Chen . in Übereinstimmung mit den Hirnarealen, die an der konditionierten Immunsuppression beteiligt waren, et al. [101] konnten zeigen, dass eine konditionierte Immunaktivierung die c-Fos-Aktivierung der Inselrinde signifikant erhöht.

Analoge konditionierte Vermeidungsverhalten wurden nach gepaarter gustatorischer Stimulation und anschließender peripherer proinflammatorischer Zytokingabe ausgelöst [120–123]. Allerdings sind nicht alle Zytokine in der Lage, einen ähnlichen Assoziationsgrad des Geschmacks zu induzieren – TNFα erfordert eine viel höhere Dosis und mehr Assoziationsversuche als IL-1β [124], und die Paarung von Geschmack mit IFN-α induziert möglicherweise keine stabile Assoziation mit dem Geschmacksgedächtnis Spuren [125].

Es sollte erwähnt werden, dass diese Art des assoziativen Lernens stark von der individuellen Immungeschichte abhängen würde. Wir haben beispielsweise dokumentiert, dass Ratten während des LPS-Toleranzstatus den Saccharin-Geschmack kategorisieren als „gewohnheitssicher“, obwohl nach dem Verzehr eine hohe Dosis LPS verabreicht wurde [72]. Im Gegensatz dazu war bei LPS-naiven Tieren der hedonische Wert von Saccharin reduziert, nachdem seinem Spurengedächtnis der gleiche LPS-Stimulus folgte. Bei diesen Tieren war das Geschmacks-LPS-Engramm solide und stabil. Solche Verhaltensdaten stimmen mit früheren Berichten überein, in denen eine orale Toleranzentwicklung gegenüber Ovalbumin ausreichend war, um die Abneigung gegen Ei-Diät bei allergischen Tieren zu blockieren [92,126], die ansonsten ein starkes Nahrungsmittelvermeidungsverhalten entwickeln [127]. In dieser Hinsicht zeigten nahrungsmittelallergische Tiere eine erhöhte c-Fos-Expression im Hypothalamus und in der Amygdala nach einer intraoralen Antigenexposition, die durch vorherige wiederholte Einnahme niedrigerer Dosen des gleichen Antigens vollständig aufgehoben wird, was zu einem oralen Toleranzphänomen führt [92,126] . Es wurde auch berichtet, dass die LPS-induzierte c-Fos-Expression im zentralen Kern der Amygdala nach Entwicklung einer LPS-Toleranz reduziert ist [128]. Mit implantierten drahtlosen Tiefenhirnelektroden haben wir aufgezeichnet in vivo neuronale elektrische Aktivität bei frei verhaltenden Ratten während LPS-Herausforderungen unter naiven und toleranten Zuständen [35]. Wir beobachteten eine paradoxe Reaktion, obwohl die zirkulierenden Zytokinspiegel nach fünf täglichen LPS-Inokulationen abgeschwächt waren, die elektrische Reaktion der Inselrinde und der Amygdala war schneller und stärker als die, die bei dem gleichen Tier beobachtet wurden, wenn LPS im naiven Immunzustand verabreicht wurde.Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um diese speziellen Ergebnisse zu klären, können andere Botenstoffe als Zytokine an der afferenten Immun-Gehirn-Kommunikation beteiligt sein, beispielsweise Prostaglandine (Abbildung 3), die von Endothel- und/oder perivaskulären Zellen als Reaktion freigesetzt werden zirkulierende LPS [38] liefern eine plausible Erklärung. Alternativ können die Tiere konditioniert werden (z. B. Injektion als CS und LPS als US) und soparadox“ Die neuronale Aufzeichnung kann tatsächlich das neuronale Korrelat einer konditionierten Reaktion widerspiegeln.

Im Allgemeinen scheint die periphere Zytokinfreisetzung während der Kategorisierung des Geschmacksspurgedächtnisses für die Stärke der Geschmacks-Immun-Engramme verantwortlich zu sein, die zu Vermeidungsverhalten führen. In dieser Hinsicht wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Menge eines bestimmten Immunstimulus, der als US-Assoziation mit einem Geschmack verwendet wird, und der resultierenden konditionierten Verhaltensreaktion gezeigt: Je stärker die Immunstimulation, desto ausgeprägter das CTA-Verhalten [72,129,130 ]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine niedrig dosierte antigene Provokation bei naiven Tieren keine signifikanten Immun- oder Verhaltensreaktionen auslöst, jedoch funktionierte die gleiche Provokation nach einem Immunsensibilisierungsverfahren auch als US und induzierte eine starke verhaltensbedingte Vermeidungsreaktion [131 ]. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass die gleichen Bereiche, die an der konditionierten Immunsuppression beteiligt sind, auch an der konditionierten Immunaktivierung beteiligt sein könnten (Abbildung 2).

Aber wie moduliert das ZNS Veränderungen im peripheren Immunsystem? Es gibt drei efferente neuroimmune Hauptwege (an anderer Stelle besprochen [25, 132–134]): die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse (humoral), die Sympathikus-Nebennieren-Medullar-Achse und das parasympathische Nervensystem einschließlich des Vagusnervs. Kurz gesagt beeinflussen absteigende Projektionen zum Hinterhirn die Vagusleistung und beeinflussen viele autonome Funktionen, einschließlich der direkten Innervation zu primären und sekundären Immunorganen. Die Aktivierung der HPA-Achse führt zur Produktion von Glukokortikoidhormonen und Katecholaminen [135], die das Zytokingleichgewicht regulieren [136] und umgekehrt. Das sympathische Nervensystem reguliert die Immunität durch Innervation lymphoider Organe und die Freisetzung von Noradrenalin und einer hormonellen Komponente, die die Immunität systemisch durch die Freisetzung von Adrenalin aus dem Mark der Nebennieren reguliert [137]. Die Kopplung des sympathischen Nervensystems und der HPA-Achse führt in der Milz zu stärkeren Effekten durch Aktivierung von β-Adrenozeptoren und Glukokortikoidrezeptoren [138]. Schließlich hat sich die parasympathische Aktivität über die Aktivierung des Acetylcholinrezeptors in Immunzellen als wichtiger Modulator von Entzündungsreaktionen herausgestellt.entzündungshemmender cholinerger Reflex“ [139]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Gehirn und das Immunsystem intensiv und umfassend interagieren, indem sie Signalwege, Botenstoffe und Rezeptoren teilen, was einen wesentlichen Teil der Neurobiologie hinter krankheitsvermeidenden Einnahmeverhalten erklärt.

(c) Konditionierte Immunmodulation beim Menschen

Bisher wurden nur wenige Versuche unternommen, bedingte Effekte, die die peripheren Immunfunktionen beim Menschen direkt modulieren, gezielt zu untersuchen. Seit dem 19. Jahrhundert berichten anekdotische Fallstudien über das Auftreten allergischer Symptome in Abwesenheit von Allergenen, die einfach durch visuelle Hinweise (Bild eines Heufeldes oder einer künstlichen Rose = CS [140]) provoziert werden. Bei jugendlichen männlichen Probanden wurde eine konditionierte Dermatitis als Ergebnis einer spezifischen Assoziation hervorgerufen [141]. In einem weiteren Fallbericht wurden Asthmatiker mit Hautsensibilitäten gegen Hausstaubextrakt und Gräserpollen diesen Allergenen inhalativ ausgesetzt [142]. Nach einer Reihe von Konditionierungsversuchen erlitten sie nach Inhalation des neutralen Lösungsmittels, das zur Verabreichung der Allergene verwendet wurde, allergische Anfälle. Diese Arbeit zeigte nicht nur eine schnelle Konditionierung des Asthmaanfalls, sondern auch eine hartnäckige Retention und ein fehlendes Aussterben. In jüngerer Zeit wurde diese Ansicht zusätzlich durch experimentelle Daten von Patienten mit allergischer Rhinitis gestützt, nach der Assoziationsphase wurde eine erhöhte Mastzelltryptase in der Schleimhaut beobachtet, wenn gleichzeitig mit der CS eine intranasale Kochsalzlösung verabreicht wurde [143]. Eine andere Art der allergischen Reaktion, die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, wurde an gesunden Freiwilligen getestet, die fünf monatliche Tuberkulin-Hauttests erhielten [144]. Bei diesem Konditionierungsprotokoll wurden sowohl Tuberkulin als auch Kochsalzlösung injiziert, während letztere aus einem grünen Fläschchen entnommen wurde, Tuberkulin wurde aus einem roten Fläschchen gezogen. Am Testtag wurde die Farbkennzeichnung der Substanzen umgekehrt. Obwohl die Injektionen mit Kochsalzlösung keine Hautreaktion (Erythem und Verhärtung) auslösten, war die Schwere der Symptome bei allen getesteten Probanden signifikant abgeschwächt, wenn das Tuberkulin aus der grünen Durchstechflasche entnommen wurde (d. h. konditionierte Wirkung). Ein ähnliches Protokoll mit verschiedenen Allergenen (z. B. Milbenstaub oder Fell) aus farbigen Fläschchen führte jedoch nicht zu einer konditionierten Modulation der Hautreaktionen [145].

Assoziatives Lernen wurde im Rahmen der Krebsbehandlung, insbesondere der Chemotherapie, durchgängig berichtet [146]. Wie bereits erwähnt, wirken Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid) im Allgemeinen immunsupprimierend. Diese Wirkstoffe werden typischerweise in Zyklen verabreicht, wobei jeder ambulanten Infusion eine Erholungsphase vor der nächsten Infusion folgt. Aus der Sicht der Konditionierung können Klinikbehandlungsbesuche als „Verbandsprozesse“, bei dem die Besonderheiten des Klinikumfelds kontingent mit der Infusion von Immunsuppressiva gepaart werden. So wurde beispielsweise bei Krebspatienten im Krankenhaus vor einer Chemotherapie die Immunfunktion untersucht und mit zu Hause durchgeführten Untersuchungen verglichen. Die proliferative Reaktion auf T-Zell-Mitogene war bei Zellen, die aus Blutproben aus dem Krankenhaus (d. h. nach Evokation) isoliert wurden, geringer als bei Proben zu Hause [147]. Diese Ergebnisse wurden bei weiblichen [148] und pädiatrischen Patienten unter Chemotherapie [149] repliziert. Darüber hinaus entwickeln Chemotherapie-Patienten häufig konditionierte Übelkeit [147,150–152], -Angst [153,154] und -Müdigkeitsreaktionen [155] auf Erinnerungen an eine Chemotherapie, die auch durch Gedanken und Bilder der Chemotherapie hervorgerufen werden können [156,157] Es besteht die Möglichkeit, dass konditionierte Wirkungen die Patienten noch Jahre nach der Behandlung betreffen können.

Nur wenige Humanstudien haben bisher dokumentiert, dass Immunparameter auf zellulärer Ebene durch Verhaltenskonditionierung beeinflusst werden. Die Konditionierbarkeit der Anzahl der natürlichen Killerzellen und ihre lytische Aktivität bei gesunden Freiwilligen wurde nach Hervorrufen einer Geschmacks-Adrenalin-Assoziation berichtet [158]. Diese Effekte konnten jedoch nicht repliziert werden [159]. Die Wirksamkeit der Konditionierung wurde auch bei Patienten mit Multipler Sklerose getestet, bei denen vier monatliche Cyclophosphamid-Infusionen bedingt mit dem Geschmack von Sirup mit Anisgeschmack gepaart wurden [160]. Eine Langzeitbehandlung mit Cyclophosphamid verringert die Leukozytenzahl im Blut und führt häufig zu Leukopenie. Interessanterweise zeigten acht von zehn Patienten nach sechsmonatiger Verabreichung der Placebo-Infusion gepaart mit dem Getränk (d. Darüber hinaus war es durch die Kombination von IFN-γ-Injektionen mit einem Getränk mit ausgeprägtem Geschmack möglich, eine Erhöhung der Neopterin- und Chinolinsäure-Serumspiegel zu induzieren, nachdem eine solche Assoziation bei gesunden Freiwilligen hervorgerufen wurde [161]. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass mehr als ein einziger assoziativer Lernversuch erforderlich ist, der einen charakteristischen Geschmack mit IFN-β-Injektionen kombiniert, um immunkonditionierte Wirkungen zu erzielen [162]. Diese Ansicht wird durch experimentelle Daten von gesunden männlichen Freiwilligen gestützt, bei denen das Immunsuppressivum Ciclosporin A viermal mit einer eindeutig aromatisierten/gefärbten Lösung gepaart wurde [22]. Nach der Assoziation induzierte die bloße erneute Exposition gegenüber dem Getränk eine konditionierte Hemmung von Ex-vivo Zytokin-(IL-2 und IFN-γ)-mRNA-Expression und Zytokin-Freisetzung sowie der proliferativen Reaktionsfähigkeit von humanen peripheren Blutlymphozyten, ähnlich der Arzneimittelwirkung.

Schließlich sollte erwähnt werden, dass sich in letzter Zeit sowohl die Grundlagenforschung als auch die klinische Forschung darauf konzentriert haben, die Neurobiologie hinter den Placeboeffekten aufzuklären [163,164]. In dieser Hinsicht weisen experimentelle Daten darauf hin, dass bewusste Erwartung und unbewusste Verhaltenskonditionierungsprozesse die wichtigsten neurobiologischen Mechanismen zu sein scheinen, die in der Lage sind, endogene Neurotransmitter und/oder Neurohormone freizusetzen, die die erwarteten oder bedingten pharmakologischen Wirkungen nachahmen. Bisher ist die Forschung zu Placebo-Reaktionen bei immunvermittelten Erkrankungen noch spärlich, jedoch gibt es konsistente Hinweise darauf, dass insbesondere entzündliche Haut- und Schleimhauterkrankungen durch Placebo-Behandlungen stark moduliert werden (Übersicht siehe [165]). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Fähigkeit des Gehirns, die periphere Immunreaktivität zu modulieren, durch Paradigmen der Verhaltenskonditionierung sowohl im Tierversuch als auch in Studien am Menschen eindrucksvoll nachgewiesen wurde.

4. Energiebilanz bei Krankheit

Die Regulation der Energiehomöostase und der Immunantwort sind entscheidend für das Überleben eines Organismus. Stoffwechsel und Immunität wurden während der gesamten Evolution der Metazoen miteinander verbunden, um die Energiespeicherung für Zeiten des Mangels und die Abwehr von Krankheitserregern im Falle einer Infektion sicherzustellen. Tatsächlich leiten sich die Struktureinheiten des Stoffwechsel- und des Immunsystems von gemeinsamen Vorläufern ab [166]. Somit besteht der Insektenfettkörper aus den Säugetierhomologen von Leber-, Fett-, Blut- und Immunzellen. Fett- und Lebergewebe von Säugetieren enthalten sowohl Stoffwechsel- als auch Immunzellen und befinden sich in unmittelbarer Nähe zu Blutgefäßen für eine schnelle Kommunikation mit anderen Stellen im Körper. Gemeinsame Signalwege und regulatorische Moleküle sind an Immun- und Stoffwechselprozessen beteiligt. Genauer gesagt, Adipozyten und Makrophagen sezernieren beide Zytokine und können durch Pathogenkomponenten, beispielsweise durch LPS, aktiviert werden [166]. Interessanterweise können sich Präadipozyten immer noch in Makrophagen differenzieren, und beide sind genetisch verwandt. Entzündungsgene, die sowohl von Makrophagen als auch von Adipozyten exprimiert werden, sind ebenfalls adipozytenspezifische Stoffwechselgene [167–169].

Nun ist die Abhängigkeit zwischen den energetisch ‘teuer’ Immunprozesse und Stoffwechsel werden deutlich: die Immunantwort ‘konkurriert“, zum Beispiel mit Thermoregulation, Wachstum, Reproduktion oder Laktation zur Energiegewinnung [170]. Dementsprechend können diese Prozesse bei schweren oder chronischen Entzündungen oder Mangelernährung herunterreguliert werden. Ein Energieüberschuss (z. B. Fettleibigkeit) kann jedoch auch die Immunantwort beeinträchtigen und eine chronische Entzündung oder das sogenannte „Metaentzündung’ [166].

(a) Die Kosten der Immunität

Normalerweise benötigt ein erwachsener Mensch (männlich/30 Jahre/70 kg/1,7 m) 7000 kJ = 1671 kcal pro Tag, um die Grundumsatzaktivitäten zu decken [171], und bei moderater Arbeitsbelastung werden etwa 10 850 kJ = 2590 kcal pro Tag benötigt [172]. Obwohl das menschliche Gehirn nur 2 Prozent des Körpergewichts ausmacht, ist es für 25 Prozent des Energieverbrauchs verantwortlich (2000 kJ = 478 kcal pro Tag [173]) und ist damit die privilegierte Energie 'Verbraucher' im Körper. Neuronen und Gliazellen oxidieren hauptsächlich Glukose, um das Ruhemembranpotential aufrechtzuerhalten, aber hauptsächlich wird Energie für die Neurotransmission verwendet (ca. 87%) [174,175]. Es wurde berechnet, dass die Gesamtkosten der synaptischen Übertragung plus Aktionspotentialausbreitung für ein pyramidales glutamaterges Neuron, das bei 4 Hz feuert, 2,8 × 10 9 ATP-Neuron −1 s −1 betragen würde [176]. Der basale Energieverbrauch zur Aufrechterhaltung des Ruhepotentials beträgt 3,4 × 10 8 ATP-Neuron −1 s −1 und 1,0 × 10 8 ATP-Gliazelle −1 s −1 und berechnet sich somit unter Berücksichtigung eines 1 : 1 Neuron : Glia-Verhältnisses als a kombinierter Verbrauch von 3,4 × 10 9 ATP-Zelle −1 s −1 [174,175]. Diese Berechnungen stehen in bemerkenswerter Übereinstimmung mit den gemachten Schätzungen in vivo mittels Magnetresonanztomographie [177]. Im Gegensatz dazu verbrauchen Immunzellen (einschließlich Lymphozyten, Granulozyten und Makrophagen) etwa 1600 kJ = 382 kcal pro Tag, wenn sie nicht aktiviert sind (d. h. im Grundstoffwechselzustand) [10,178]. Effektor-Immunantworten hängen jedoch von drei energieaufwendigen Merkmalen ab: (i) zelluläre Bewegung, (ii) klonale Expansion und (iii) Globulinproduktion [179]. So führt die mitogene Stimulation von Thymozyten oder naiven T-Zellen innerhalb von 1 h zu einer etwa 20-fachen Erhöhung der Glukoseaufnahme [180]. So können Leukozyten im aktivierten Zustand ihren Energiebedarf auf 1750–2080 kJ = 478–497 kcal pro Tag erhöhen [10]. Beispielsweise zeigen Mäuse, die mit einem harmlosen und nicht proliferierenden Antigen immunisiert wurden, einen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs und der metabolischen Wärmeproduktion um etwa 20–30 % im Vergleich zu den Ausgangswerten vor der Immunisierung [181]. Weitere Berechnungen zeigen, dass ein Anstieg des Stoffwechsels um etwa 9–30 % üblich ist: Es ist bekannt, dass bei kleineren Operationen eine Aktivierung von Leukozyten erfolgt, die die Wärmeproduktion um mehr als 10 Prozent des Stoffwechsels erhöht. Auch bei multiplen Knochenbrüchen ist die Stoffwechselrate um 15–30% erhöht, Sepsis führt zu einer Zunahme von 50% und ausgedehnte Verbrennungen verursachen eine starke Zunahme von 100% oder mehr [10,11]. In dieser Hinsicht ist Fieber mit einem Anstieg des kalorischen Energieverbrauchs um 7–13% pro 1 °C Erhöhung der Körpertemperatur verbunden [178], dem ungefähren Energieaufwand einer 70 kg schweren Person für 45 km Gehen [182]. Es sollte erwähnt werden, dass Leukozyten alle Arten von Brennstoffen verwenden, aber ungefähr 70 Prozent aus Glukose und Glutamin stammen [179,183,184]. Aber wie kann das Immunsystem mit energiereichen Brennstoffen versorgt werden, wenn die Energie begrenzt ist?

(b) Circadiane Energiezuteilung

Da Gehirn und Muskeln tagsüber viel energiereiche Energie benötigen, finden die Hauptaktivitäten des Immunsystems im Schlaf statt [10]. Die Kraftstoffzuweisung an das Immunsystem ist zeitabhängig (Abbildung 4). Bei einem Fastenden beginnt die Energieversorgung des Körpers mit der morgendlichen Aktivierung der HPA-Achse und des sympathischen Nervensystems. Sympathikus- und HPA-Achsen-Hormone unterstützen die Kraftstoffversorgung hauptsächlich für das Gehirn und den Muskel, indem sie die Triglyceridlipolyse, die β-Oxidation von Fettsäuren, die Glykogenolyse, die Gluconeogenese und einen gewissen Proteinabbau stimulieren. Darüber hinaus hemmen diese Hormone viele Aspekte des Immunsystems, nicht jedoch die Sekretion natürlicher polyklonaler Antikörper oder den Leukozytenverkehr im Blut [185–188]. Der Verkehr von Leukozyten im Blut wird für die Immunüberwachung des Körpers benötigt, und dies geschieht tagsüber. Der Hormonspiegel beginnt am Nachmittag zu sinken und erreicht um Mitternacht ein Minimum, was eine energiereiche Versorgung von Gehirn und Muskeln verhindert. Parallel dazu wird die hormonelle Hemmung des Immunsystems weitgehend verringert. In der Nacht hingegen werden energiereiche Brennstoffe hauptsächlich dem Immunsystem zugeteilt. Kurz nach Einschlafen fördert das Wachstumshormon, das die Glukoneogenese stimuliert, die Glukosezuweisung an das Immunsystem. Da Leukozyten hauptsächlich Glukose verbrauchen, ist die Wachstumshormon-assoziierte Bereitstellung von Glukose in dieser Zeit wichtig [179,189]. Darüber hinaus steigen die Serumspiegel von Ketonkörpern, freien Fettsäuren und Glycerin vom späten Nachmittag bis Mitternacht um das Drei- bis Siebenfache an [190], was eine weitere wichtige Energiequelle für Immunzellen darstellt. Bemerkenswert ist, dass Infektionen zu Krankheitsverhalten führen, das die Schlaf- und Bettzeit verlängert [12,55] und damit auch die Zuweisung energiereicher Brennstoffe an das aktivierte Immunsystem fördert [191]. In diesem Zusammenhang wurde die Hypothese aufgestellt, dass die zirkadianen Rhythmen des neuroendokrinen Systems und des Immunsystems zu einem wichtigen Programm gehören, das für die Versorgung der Tag- und Nachtzeit mit energiereichen Brennstoffen notwendig ist „Verbraucher“ [10].

Abbildung 4. Circadiane Brennstoffzuteilung. Während des Tages (ein) werden viele Aspekte der Immunfunktion durch die immunsuppressive Wirkung von Cortisol und Noradrenalin gehemmt. Im Gegensatz dazu um Mitternacht (B) ist der Spiegel dieser Hormone niedrig, jedoch werden kurz nach Einschlafen Wachstumshormone, Prolaktin und Melatonin ausgeschüttet, die die Immunzellen aktivieren [10]. Um den Energiebedarf optimal zu decken, wird eine knappe zirkadiane Zuteilung des Brennstoffs erreicht. Wenn jedoch die Immunität beeinträchtigt ist, wird einEnergiebedarfsreaktion“ wird durch Leukozyten ausgelöst, die Brennstoffvorräte mobilisieren und die Nachfrage anderer Organe/Systeme unterdrücken, mit dem Gesamtzweck, Brennstoffe vorzugsweise aktivierten Immunzellen zuzuweisen. Begleitende Verhaltensänderungen verhindern Energieverschwendung, vermeiden unnötige Gefahren und fördern eine sichere Umgebung, helfen aber gleichzeitig, pathogene Bedrohungen zu bekämpfen, wenn sie überleben.

Bei der Aktivierung des Immunsystems werden abgebaute Muskelproteine ​​für die Gluconeogenese in der Leber verwendet. Bei erhöhter sympathischer Aktivität und leicht erhöhter Aktivität der HPA-Achse führt die Gluconeogenese zu einer höheren Glykämie [10] und Hyperlipidämie [192–194]. Freie Fettsäuren induzieren in vielen Geweben eine Insulinresistenz [195] und parallel dazu können proinflammatorische Zytokine wie TNFα die Signalübertragung des Insulinrezeptors und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors stören [196,197]. Wichtig ist jedoch, dass nicht alle Zelltypen während einer Entzündung insulinunempfindlich werden. Bemerkenswerterweise behalten Leukozyten die Insulinsensitivität unter solchen Bedingungen bei. Immunzellen bauen Glukose über Glukosetransporter ein, die durch spezifische Stimuli wie LPS, Anti-CD3-Antikörper, Zytokine und Hormone wie Leptin und Insulin aktiviert werden [184,198]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein „Energiebedarfsreaktion“ wird während einer Infektion/Entzündung vom Immunsystem ausgelöst, mobilisiert Brennstoffvorräte (Lipolyse/Glucogenolyse) und induziert eine Insulinresistenz in Leber, Fettgewebe und Muskel mit dem übergeordneten Ziel, aktivierten Immunzellen energiereiche Brennstoffe zuzuweisen [10].Begleitende Verhaltensänderungen verhindern Energieverschwendung (Reproduktion, soziale Interaktion, Nahrungssuche/Jagd), vermeiden unnötige Gefahren (Neophobie/Hyperalgesie) und fördern sichere Umgebungen (Lethargie/Anhedonie), stimulieren aber gleichzeitig spezifische Strategien zur Bekämpfung von Krankheitserregern Bedrohungen, Aktivierung und Förderung der angeborenen und adaptiven Immunität durch kostspielige Hyperthermie [199,200] und Somnolenz [201] schließlich durch assoziatives Lernen kann es auch möglich sein, bestimmte Lebensmittel oder Umgebungen, die Gefahren signalisieren, zu vermeiden und/oder gleichzeitig den Körper darauf vorzubereiten, entgegenzuwirken durch antizipatorische Immunantworten (Konditionierung).

5. Fazit und Perspektiven

Das Zusammenspiel von Gehirn und Immunsystem bietet Tieren mehrere Anpassungsvorteile, die in unterschiedlichen Umgebungen mit ständigen Bedrohungen konfrontiert sind. Bei pathogenen Beleidigungen bekämpft eine orchestrierte leukozytäre Reaktion sie, bittet aber gleichzeitig um Energie, um die Immunität wiederherzustellen. Durch Verhaltensänderungen, einschließlich mehrerer Vermeidungsverhalten, wird eine energieschonende Strategie gefördert, mit dem übergeordneten Ziel, den Körper wieder gesund zu machen. Darüber hinaus scheint sich eine adaptive Strategie entwickelt zu haben, die auf assoziativem Lernen sowie auf genetischer Übertragung basiert, um Krankheiten zu vermeiden, das sogenannte „Verhaltens-Immunsystem' [fünfzehn]. Kürzlich wurde berichtet, dass eine aggressive Immunantwort (IL-6-Produktion nach Ex-vivo LPS-Herausforderung peripherer Blutzellen) kann durch die bloße visuelle Wahrnehmung der Krankheitssymptome anderer Menschen induziert werden [202]. In dieser Denkweise zeigt ein weiterer neuer Bericht eine erhöhte Immunreaktivität der Mundschleimhaut (erhöhter TNF-α im Speichel) auf ekelhafte Bildreize [203]. Interessanterweise hat sich herausgestellt, dass zumindest einige der Ekelmuster einer Eltern-Kind-Übertragung folgen (gelernt), aber andere sogenannte „Kerne der Ekelauslöser“ sind in der frühen Kindheit vorhanden (angeboren) [204], was darauf hindeutet, dass sowohl onto- als auch phylogenetische Entwicklungen hinter unseren Mustern der Ekelauslöser stehen und die Grundlage unserer gemeinsamen Moral und ethischen Urteile [205,206] sowie ethnischer Eigenheiten sein könnten.