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Wachstum in Neuronen

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Wir wissen, dass sich Neuronen nicht teilen, aber wie passt es sich dem Körper an, wenn wir größer werden? Verlängern sich die bestehenden nur oder teilen sie sich wirklich?


Neuronen modulieren das Wachstum von Blutgefäßen

Ein Forscherteam des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) rüttelt an den Grundfesten eines Dogmas der Zellbiologie. Durch detaillierte Versuchsreihen bewiesen sie, dass das Blutgefäßwachstum durch Neuronen moduliert wird und nicht, wie bisher angenommen, durch einen Kontrollmechanismus der Gefäßzellen untereinander. Die Ergebnisse sind wegweisend für die Erforschung und Behandlung von Gefäßerkrankungen, Tumoren und neurodegenerativen Erkrankungen. Die Studie wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

"Unsere Arbeit ist reine Grundlagenforschung", sagt Professor Ferdinand le Noble vom Zoologischen Institut des KIT, "aber eine völlig neue Perspektive darauf, wie Blutgefäße wachsen, sich verzweigen oder in ihrem Wachstum gehemmt werden." Seit Jahrzehnten suchen Forscher nach Möglichkeiten, die Bildung neuer Blutgefäße zu fördern oder zu verhindern. Während Herzinfarkt- und Schlaganfallpatienten von neuen Arterien profitieren würden, würden Krebspatienten von einer Tumorverhungerung profitieren, indem das Einwachsen von Blutgefäßen gestoppt würde.

Die Schlüsselfiguren des neu entdeckten, extrem fein abgestimmten Prozesses sind Signalmoleküle: die Wachstumsbremse „lösliche FMS-ähnliche Tyrosinkinase-1“, kurz 1sFlt1 genannt, und der „vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor“, kurz VEGF genannt. Obwohl bisher weitgehend unbekannt war, wie VEGF vom Körper reguliert wird, wird die Hemmung dieses Wachstumsfaktors bereits seit Jahren in der Behandlung von Krebspatienten und bestimmten Augenerkrankungen eingesetzt. Die Therapie ist jedoch nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich und hat mehrere unerwünschte Nebenwirkungen.

„Bisher ging die Forschung davon aus, dass die Blutgefäße ihr Wachstum mehr oder weniger selbst regulieren“, erklärt le Noble. „Bei Sauerstoffmangel“, betont er, „schüttet Gewebe unter anderem den Wachstumsfaktor VEGF aus und zieht so die Blutgefäße an, die VEGF-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen. Wir wollten wissen, wie dieses Blutgefäßwachstum zu diesem Zeitpunkt reguliert wird.“ der Geburt einer Kreatur." Das Team um le Noble untersuchte daher das kontinuierliche Wachstum von Nervenbahnen und Kreislaufgefäßen in Zebrafisch-Modellorganismen. Die Eier von Zebrafischen sind durchsichtig und entwickeln sich außerhalb des Körpers der Mutter, sodass Forscher die Entwicklung von Organen oder sogar einzelnen Zellen beobachten und beobachten können, ohne das wachsende Tier zu verletzen.

Mit Fluoreszenzfarbstoffen dokumentierte Doktorand Raphael Wild in einem ersten Schritt die Besiedelung neuronaler Stammzellen und die anschließende vaskuläre Knospung im Wirbelkanal von Zebrafischen. Um den genauen Prozess zu verstehen, startete das Team eine detaillierte biochemische und genetische Analyse.

Die Forscher wiesen nach, dass die Nervenzellen des Rückenmarks in verschiedenen Entwicklungsstadien mehr oder weniger sFlt1 und VEGF produzieren und so die Entwicklung von Blutgefäßen modulieren. Im frühen Entwicklungsstadium bremst das neuronale sFlt1 das Blutgefäßwachstum, indem es den Wachstumsfaktor VEGF bindet und inaktiviert. Dadurch entsteht im Rückenmark eine sauerstoffarme Umgebung, die für die frühe Entwicklung der neuronalen Stammzellen unerlässlich ist. Mit zunehmender Nervenzelldifferenzierung nimmt die Konzentration des löslichen sFlt1 kontinuierlich ab und die Gefäßwachstumsbremse wird gelockert, da nun mehr aktives VEGF zur Verfügung steht. Anschließend wachsen Blutgefäße in das junge Rückenmark ein, um es mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen.

Außerdem zeigen Raphael Wild und seine Kollegin Alina Klems, dass die Konzentration des Wachstumsfaktors entscheidend für die Dichte des sich entwickelnden Blutgefäßnetzes ist. Während sich bei vollständiger Abschaltung der „Bremse“ sFlt1 in Nervenzellen ein dichtes Gefäßnetz bildete, das sogar bis in den Wirbelkanal hineinwuchs, wurde das Gefäßwachstum bei einer Erhöhung von sFIt1 unterdrückt. Schon geringe Schwankungen der Substanzkonzentration führten somit zu schweren Gefäßentwicklungsstörungen.

Da auch Gefäßzellen eigene Formen von sFlt1 und VEGF besitzen, stellte sich die Frage, ob sich das Blutgefäßwachstum bis zu einem gewissen Grad selbst regulieren kann. Um dies herauszufinden, wandten die Forscher die noch junge und äußerst elegante CRISPR/Cas-Methode an: Während sich beim Abschalten von sFlt1 nur in Gefäßzellen kein Effekt zeigte, wurde bei abgeschalteter sFlt1-Produktion ein intensives Gefäßwachstum beobachtet nur die Nervenzellen.

„Aus den Ergebnissen schließen wir, dass Nervenzellen durch eine feine Modulation von sFlt1 und VEGF sehr dynamisch die Dichte ihres Blutgefäßnetzes je nach Bedarf bzw. je nach Entwicklungsstand regulieren“, betont le Noble. "Die bisherige Annahme, dass wachsende Blutgefäßzellen die nachfolgenden Gefäßzellen kontrollieren, ist ein zellbiologisches Dogma, dessen Fundamente erschüttert werden."


Inhalt

Das zentrale Nervensystem (ZNS) der Wirbeltiere leitet sich vom Ektoderm ab – der äußersten Keimschicht des Embryos. Ein Teil des dorsalen Ektoderms wird als neurales Ektoderm bezeichnet – Neuroektoderm, das die Neuralplatte entlang der dorsalen Seite des Embryos bildet. [3] Dies ist ein Teil der frühen Musterung des Embryos (einschließlich des wirbellosen Embryos), die auch eine anterior-posteriore Achse festlegt. [4] Die Neuralplatte ist die Quelle der meisten Neuronen und Gliazellen des ZNS. Die Neuralfurche bildet sich entlang der Längsachse der Neuralplatte, und die Neuralplatte faltet sich zum Neuralrohr. [5] Wenn die Röhre an beiden Enden verschlossen ist, wird sie mit embryonaler Liquor cerebrospinalis gefüllt. [6] Während sich der Embryo entwickelt, dehnt sich der vordere Teil des Neuralrohrs aus und bildet drei primäre Hirnbläschen, die zum Vorderhirn (Vorderhirn), Mittelhirn (Mesencephalon) und Hinterhirn (Rhombenzephalon) werden. Diese einfachen, frühen Vesikel vergrößern sich und teilen sich weiter in das Telencephalon (zukünftige Großhirnrinde und Basalganglien), Diencephalon (zukünftiger Thalamus und Hypothalamus), Mesencephalon (zukünftige Colliculi), Metencephalon (zukünftige Pons und Kleinhirn) und Myelencephalon (zukünftige Medulla). [7] Die mit Liquor gefüllte Zentralkammer ist vom Telencephalon bis zum Zentralkanal des Rückenmarks durchgehend und bildet das sich entwickelnde Ventrikelsystem des ZNS. Embryonale Liquor cerebrospinalis unterscheidet sich von der in späteren Entwicklungsstadien gebildeten Liquor und beeinflusst beim adulten Liquor das Verhalten neuraler Vorläufer. [6] Da das Neuralrohr das Gehirn und das Rückenmark hervorbringt, können alle Mutationen in diesem Entwicklungsstadium zu tödlichen Missbildungen wie Anenzephalie oder lebenslangen Behinderungen wie Spina bifida führen. Während dieser Zeit enthalten die Wände des Neuralrohrs neurale Stammzellen, die das Gehirnwachstum antreiben, da sie sich viele Male teilen. Nach und nach hören einige der Zellen auf, sich zu teilen und differenzieren sich in Neuronen und Gliazellen, die die wichtigsten zellulären Komponenten des ZNS sind. Die neu erzeugten Neuronen wandern in verschiedene Teile des sich entwickelnden Gehirns, um sich selbst in verschiedene Gehirnstrukturen zu organisieren. Sobald die Neuronen ihre regionalen Positionen erreicht haben, erweitern sie Axone und Dendriten, die es ihnen ermöglichen, über Synapsen mit anderen Neuronen zu kommunizieren. Die synaptische Kommunikation zwischen Neuronen führt zur Einrichtung funktioneller neuronaler Schaltkreise, die sensorische und motorische Verarbeitung vermitteln und dem Verhalten zugrunde liegen. [8]

Einige Meilensteine ​​der neuralen Entwicklung sind die Geburt und Differenzierung von Neuronen aus Stammzellvorläufern, die Migration unreifer Neuronen von ihrem Geburtsort im Embryo zu ihren endgültigen Positionen, das Auswachsen von Axonen und Dendriten aus Neuronen, die Führung des beweglichen Wachstumskegels durch den Embryo hin zu postsynaptischen Partnern, die Bildung von Synapsen zwischen diesen Axonen und ihren postsynaptischen Partnern und schließlich die lebenslangen Veränderungen der Synapsen, von denen angenommen wird, dass sie dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegen.

Typischerweise lassen sich diese neuronalen Entwicklungsprozesse grob in zwei Klassen einteilen: aktivitätsunabhängige Mechanismen und aktivitätsabhängige Mechanismen. Es wird allgemein angenommen, dass aktivitätsunabhängige Mechanismen als festverdrahtete Prozesse auftreten, die durch genetische Programme bestimmt werden, die innerhalb einzelner Neuronen ablaufen. Dazu gehören Differenzierung, Migration und Axonführung zu ihren ersten Zielgebieten. Diese Prozesse werden als unabhängig von neuronaler Aktivität und sensorischer Erfahrung angesehen. Sobald Axone ihr Zielgebiet erreichen, kommen aktivitätsabhängige Mechanismen ins Spiel. Obwohl die Synapsenbildung ein aktivitätsunabhängiges Ereignis ist, erfordert die Modifikation von Synapsen und die Eliminierung der Synapsen neuronale Aktivität.

Die Entwicklungsneurowissenschaft verwendet eine Vielzahl von Tiermodellen, einschließlich der Maus Muskulatur, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster, der Zebrafisch Danio rerio, der Frosch Xenopus laevis, und der Spulwurm Caenorhabditis elegans.

Die Myelinisierung, die Bildung der Lipidmyelinscheide um neuronale Axone, ist ein Prozess, der für eine normale Gehirnfunktion unerlässlich ist. Die Myelinscheide isoliert den Nervenimpuls bei der Kommunikation zwischen Nervensystemen. Ohne sie würde der Impuls gestört und das Signal würde sein Ziel nicht erreichen, wodurch die normale Funktion beeinträchtigt würde. Da ein Großteil der Gehirnentwicklung im pränatalen Stadium und im Säuglingsalter stattfindet, ist es entscheidend, dass die Myelinisierung zusammen mit der kortikalen Entwicklung richtig abläuft. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine nicht-invasive Technik zur Untersuchung der Myelinisierung und der kortikalen Reifung (der Kortex ist die äußere Schicht des Gehirns, die aus grauer Substanz besteht). Anstatt das tatsächliche Myelin zu zeigen, erfasst die MRT den Myelin-Wasseranteil, ein Maß für den Myelingehalt. Die Multikomponenten-Relaxometrie (MCR) ermöglicht die Visualisierung und Quantifizierung des Myelingehalts. MCR ist auch nützlich, um die Reifung der weißen Substanz zu verfolgen, die eine wichtige Rolle bei der kognitiven Entwicklung spielt. Es wurde entdeckt, dass die Myelinisierung im Säuglingsalter in einem kaudal-kraniellen, von hinten nach vorne verlaufenden Muster erfolgt. Da es kaum Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Myelinisierung und kortikaler Dicke gibt, wurde gezeigt, dass die kortikale Dicke unabhängig von der weißen Substanz ist. Dadurch können verschiedene Aspekte des Gehirns gleichzeitig wachsen, was zu einem voll entwickelten Gehirn führt. [9]

Während der frühen embryonalen Entwicklung des Wirbeltiers wird das dorsale Ektoderm spezifiziert, um die Epidermis hervorzubringen, und das Nervensystem wird ein Teil des dorsalen Ektoderms zum neuralen Ektoderm spezifiziert, um die Neuralplatte zu bilden, die das Nervensystem hervorbringt. [3] [10] Die Umwandlung von undifferenziertem Ektoderm in Neuroektoderm erfordert Signale aus dem Mesoderm. Zu Beginn der Gastrulation wandern mutmaßliche mesodermale Zellen durch die dorsale Blastoporenlippe und bilden eine Mesodermschicht zwischen dem Endoderm und dem Ektoderm. Mesodermale Zellen wandern entlang der dorsalen Mittellinie und bilden die Chorda, die sich zur Wirbelsäule entwickelt. Neuroektoderm, das über der Chorda notochord liegt, entwickelt sich als Reaktion auf ein diffusionsfähiges Signal, das von der Chorda erzeugt wird, zur Neuralplatte. Der Rest des Ektoderms führt zur Epidermis. Die Fähigkeit des Mesoderms, das darüberliegende Ektoderm in Nervengewebe umzuwandeln, wird als . bezeichnet neuronale Induktion.

Im frühen Embryo faltet sich die Neuralplatte nach außen, um die Neuralfurche zu bilden. Beginnend in der zukünftigen Halsregion schließen sich die Neuralfalten dieser Rinne zum Neuralrohr. Die Bildung des Neuralrohrs aus dem Ektoderm wird als Neurulation bezeichnet. Der ventrale Teil des Neuralrohrs wird als Basalplatte bezeichnet, der dorsale Teil als Flügelplatte. Das hohle Innere wird Neuralkanal genannt, und die offenen Enden des Neuralrohrs, die Neuroporen, schließen sich ab. [11]

Eine transplantierte Blastoporenlippe kann Ektoderm in Nervengewebe umwandeln und soll eine induktive Wirkung haben. Neuronale Induktoren sind Moleküle, die die Expression neuronaler Gene in Ektoderm-Explantaten induzieren können, ohne auch mesodermale Gene zu induzieren. Neuronale Induktion wird oft untersucht in Xenopus Embryonen, da sie einen einfachen Körperplan haben und es gute Marker gibt, um zwischen neuralem und nicht-neuralem Gewebe zu unterscheiden. Beispiele für neuronale Induktoren sind die Moleküle Noggin und Chordin.

Wenn embryonale ektodermale Zellen in geringer Dichte in Abwesenheit von mesodermalen Zellen kultiviert werden, durchlaufen sie eine neurale Differenzierung (exprimieren neurale Gene), was darauf hindeutet, dass die neurale Differenzierung das Standardschicksal von ektodermalen Zellen ist. In Explantatkulturen (die direkte Zell-Zell-Interaktionen ermöglichen) differenzieren sich dieselben Zellen zu Epidermis. Dies ist auf die Wirkung von BMP4 (ein Protein der TGF-β-Familie) zurückzuführen, das ektodermale Kulturen zur Differenzierung in Epidermis induziert. Während der neuralen Induktion werden Noggin und Chordin vom dorsalen Mesoderm (Notochord) produziert und diffundieren in das darüberliegende Ektoderm, um die Aktivität von BMP4 zu hemmen. Diese Hemmung von BMP4 bewirkt, dass sich die Zellen zu neuralen Zellen differenzieren. Die Hemmung der TGF-β- und BMP-(Bone-Morphogenetic-Protein-)Signalgebung kann effizient neurales Gewebe aus pluripotenten Stammzellen induzieren. [12]

In einem späteren Entwicklungsstadium biegt sich der obere Teil des Neuralrohrs auf Höhe des zukünftigen Mittelhirns – dem Mesencephalon – an der Mesencephalicusflexur oder der Cephalisflexur. Oberhalb des Mittelhirns befindet sich das Prosencephalon (zukünftiges Vorderhirn) und darunter das Rhombencephalon (zukünftiges Hinterhirn).

Die Flügelplatte des Prosencephalons dehnt sich zum Telencephalon aus, aus dem die Großhirnhemisphären entstehen, während seine Basalplatte zum Zwischenhirn wird. An der Basalplatte des Prosencephalons bildet sich das optische Vesikel (das später zum Sehnerv, zur Netzhaut und zur Iris wird).

Bei Chordaten bildet das dorsale Ektoderm das gesamte Nervengewebe und das Nervensystem. Musterbildung tritt aufgrund bestimmter Umgebungsbedingungen auf - unterschiedliche Konzentrationen von Signalmolekülen

Dorsoventrale Achse Bearbeiten

Die ventrale Hälfte der Neuralplatte wird vom Chorda notochord gesteuert, der als „Organisator“ fungiert. Die dorsale Hälfte wird von der Ektodermplatte kontrolliert, die auf beiden Seiten der Neuralplatte flankiert wird. [13]

Ektoderm folgt einem Standardpfad, um neurales Gewebe zu werden. Der Beweis dafür kommt von einzelnen, kultivierten Zellen des Ektoderms, die dann Nervengewebe bilden. Dies liegt vermutlich an fehlenden BMPs, die vom Veranstalter gesperrt werden. Der Organisator kann Moleküle wie Follistatin, Noggin und Chordin produzieren, die BMPs hemmen.

Das ventrale Neuralrohr wird von Sonic Hedgehog (Shh) aus der Chorda gebildet, die als induzierendes Gewebe fungiert. Notochord-abgeleitete Shh-Signale an die Bodenplatte und induzieren die Shh-Expression in der Bodenplatte. Von der Bodenplatte abgeleitetes Shh signalisiert anschließend anderen Zellen im Neuralrohr und ist für die richtige Spezifikation der ventralen Neuronen-Vorläuferdomänen wesentlich. Der Verlust von Shh aus der Chorda und/oder der Bodenplatte verhindert die richtige Spezifikation dieser Vorläuferdomänen. Shh bindet Patched1, wodurch die Patched-vermittelte Hemmung von Smoothened aufgehoben wird, was zur Aktivierung der Gli-Familie von Transkriptionsfaktoren (GLI1, GLI2 und GLI3) führt.

In diesem Zusammenhang wirkt Shh als Morphogen - es induziert konzentrationsabhängig die Zelldifferenzierung. In niedrigen Konzentrationen bildet es ventrale Interneurone, in höheren Konzentrationen induziert es die Entwicklung von Motoneuronen und in höchsten Konzentrationen induziert es die Differenzierung der Bodenplatte. Das Versagen der Shh-modulierten Differenzierung verursacht eine Holoprosenzephalie.

Das dorsale Neuralrohr wird von BMPs aus dem epidermalen Ektoderm, das die Neuralplatte flankiert, gemustert. Diese induzieren sensorische Interneuronen, indem sie Sr/Thr-Kinasen aktivieren und die Spiegel des SMAD-Transkriptionsfaktors verändern.

Rostrokaudale (anteroposteriore) Achse Bearbeiten

Zu den Signalen, die die anteroposteriore neurale Entwicklung steuern, gehören FGF und Retinsäure, die im Hinterhirn und im Rückenmark wirken. [14] Das Hinterhirn zum Beispiel wird von Hox-Genen gemustert, die in überlappenden Domänen entlang der anteroposterioren Achse unter der Kontrolle von Retinsäure exprimiert werden. Die 3' (3-Prime-Ende)-Gene im Hox-Cluster werden durch Retinsäure im Hinterhirn induziert, während die 5' (5-Prime-Ende) Hox-Gene nicht durch Retinsäure induziert werden und weiter hinten im Rückenmark exprimiert werden. Hoxb-1 wird in Rhombomer 4 exprimiert und führt zum Gesichtsnerv. Ohne diese Hoxb-1-Expression entsteht ein Nerv ähnlich dem Trigeminusnerv.

Neurogenese ist der Prozess, bei dem Neuronen aus neuralen Stammzellen und Vorläuferzellen erzeugt werden. Neuronen sind „post-mitotisch“, was bedeutet, dass sie sich während der gesamten Lebenszeit des Organismus nie wieder teilen. [8]

Epigenetische Modifikationen spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Genexpression bei der Differenzierung neuraler Stammzellen und sind entscheidend für die Bestimmung des Zellschicksals im sich entwickelnden und adulten Säugetiergehirn. Epigenetische Modifikationen umfassen DNA-Cytosin-Methylierung zur Bildung von 5-Methylcytosin und 5-Methylcytosin-Demethylierung. [15] [16] Die DNA-Cytosin-Methylierung wird durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) katalysiert. Die Methylcytosin-Demethylierung wird in mehreren aufeinander folgenden Schritten durch TET-Enzyme katalysiert, die oxidative Reaktionen durchführen (z. [fünfzehn]

Neuronale Migration ist die Methode, mit der Neuronen von ihrem Ursprung oder Geburtsort zu ihrer endgültigen Position im Gehirn wandern. Dafür gibt es verschiedene Möglichkeiten, z.B. durch radiale Migration oder tangentiale Migration. Sequenzen der radialen Migration (auch bekannt als gliale Führung) und der somalen Translokation wurden durch Zeitraffermikroskopie erfasst. [17]

Radiale Migration Bearbeiten

Neuronale Vorläuferzellen proliferieren in der ventrikulären Zone des sich entwickelnden Neokortex, wo die wichtigste neurale Stammzelle die radiale Gliazelle ist. Die ersten postmitotischen Zellen müssen die Stammzellnische verlassen und nach außen wandern, um die Präplatte zu bilden, die dazu bestimmt ist, Cajal-Retzius-Zellen und Subplattenneuronen zu werden. Diese Zellen tun dies durch somale Translokation. Neuronen, die mit dieser Fortbewegungsart wandern, sind bipolar und verbinden die Vorderkante des Prozesses mit der Pia. Das Soma wird dann durch Nukleokinese zur Pialoberfläche transportiert, ein Prozess, bei dem sich ein Mikrotubulus-"Käfig" um den Kern in Verbindung mit dem Zentrosom verlängert und zusammenzieht, um den Kern zu seinem endgültigen Ziel zu führen. [18] Radiale Gliazellen, deren Fasern als Gerüst für wandernde Zellen und als Mittel zur radialen Kommunikation durch die dynamische Calciumaktivität dienen, [19] [20] fungieren als die wichtigste exzitatorische neuronale Stammzelle der Großhirnrinde [21] [ 22] oder in die kortikale Platte translozieren und entweder in Astrozyten oder Neuronen differenzieren. [23] Somale Translokation kann jederzeit während der Entwicklung auftreten. [17]

Nachfolgende Neuronenwellen teilen die Präplatte, indem sie entlang radialer Gliafasern wandern, um die kortikale Platte zu bilden.Jede Welle wandernder Zellen wandert von innen nach außen an ihren Vorgängern vorbei und bildet Schichten, was bedeutet, dass die jüngsten Neuronen der Oberfläche am nächsten sind. [24] [25] Es wird geschätzt, dass die gliale geführte Migration 90 % der wandernden Neuronen beim Menschen und etwa 75 % bei Nagetieren ausmacht. [26]

Tangentiale Migration Bearbeiten

Die meisten Interneuronen wandern tangential durch mehrere Migrationsmodi, um ihre geeignete Position im Kortex zu erreichen. Ein Beispiel für tangentiale Migration ist die Bewegung von Interneuronen von der Ganglion-Eminenz zur Großhirnrinde. Ein Beispiel für eine andauernde tangentiale Wanderung in einem ausgewachsenen Organismus, die bei einigen Tieren beobachtet wird, ist der rostrale Wanderstrom, der die subventrikuläre Zone und den Bulbus olfactorius verbindet.

Axophile Migration Bearbeiten

Viele Neuronen, die entlang der anterior-posterior-Achse des Körpers wandern, verwenden vorhandene Axonbahnen, um entlang dieser zu wandern, was als axophile Migration bezeichnet wird. Ein Beispiel für diesen Migrationsmodus sind GnRH-exprimierende Neuronen, die von ihrem Geburtsort in der Nase über das Vorderhirn bis in den Hypothalamus eine lange Reise zurücklegen. [27] Viele der Mechanismen dieser Migration wurden ausgearbeitet, beginnend mit den extrazellulären Leitsignalen [28], die die intrazelluläre Signalübertragung auslösen. Diese intrazellulären Signale, wie z. B. Kalziumsignale, führen zu einer Dynamik des Zytoskeletts von Aktin [29] und Mikrotubuli [30], die zelluläre Kräfte erzeugen, die durch Zelladhäsionsproteine ​​mit der extrazellulären Umgebung interagieren [31], um die Bewegung dieser Zellen zu bewirken.

Multipolare Migration Bearbeiten

Es gibt auch eine Methode der neuronalen Migration namens multipolare Migration. [32] [33] Dies wird in multipolaren Zellen beobachtet, die beim Menschen reichlich in der kortikalen Zwischenzone vorhanden sind. Sie ähneln nicht den Zellen, die durch Fortbewegung oder somale Translokation wandern. Stattdessen exprimieren diese multipolaren Zellen neuronale Marker und dehnen mehrere dünne Fortsätze unabhängig von den radialen Gliafasern in verschiedene Richtungen aus. [32]

Das Überleben von Neuronen wird durch Überlebensfaktoren, sogenannte trophische Faktoren, reguliert. Die neurotrophe Hypothese wurde von Victor Hamburger und Rita Levi Montalcini basierend auf Studien des sich entwickelnden Nervensystems formuliert. Victor Hamburger entdeckte, dass die Implantation eines zusätzlichen Gliedes in das sich entwickelnde Küken zu einer Zunahme der spinalen Motoneuronen führte. Anfangs dachte er, dass die zusätzliche Gliedmaße die Proliferation von Motoneuronen induziert, aber er und seine Kollegen zeigten später, dass es während der normalen Entwicklung zu einem großen Teil des Todes von Motoneuronen kam und die zusätzliche Gliedmaße diesen Zelltod verhinderte. Gemäß der neurotrophen Hypothese konkurrieren wachsende Axone um begrenzte Mengen von Ziel-abgeleiteten trophischen Faktoren und Axone, die keine ausreichende trophische Unterstützung erhalten, sterben durch Apoptose. Es ist nun klar, dass Faktoren, die von einer Reihe von Quellen produziert werden, zum neuronalen Überleben beitragen.

    (NGF): Rita Levi Montalcini und Stanley Cohen reinigten den ersten trophischen Faktor, den Nervenwachstumsfaktor (NGF), für den sie den Nobelpreis erhielten. Es gibt drei NGF-bezogene trophische Faktoren: BDNF, NT3 und NT4, die das Überleben verschiedener neuronaler Populationen regulieren. Die Trk-Proteine ​​wirken als Rezeptoren für NGF und verwandte Faktoren. Trk ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Die Dimerisierung und Phosphorylierung von Trk führt zur Aktivierung verschiedener intrazellulärer Signalwege, einschließlich der MAP-Kinase-, Akt- und PKC-Wege.
  • CNTF: Ciliarer neurotropher Faktor ist ein weiteres Protein, das als Überlebensfaktor für Motoneuronen fungiert. CNTF wirkt über einen Rezeptorkomplex, der CNTFRα, GP130 und LIFRβ umfasst. Die Aktivierung des Rezeptors führt zur Phosphorylierung und Rekrutierung der JAK-Kinase, die wiederum LIFRβ phosphoryliert. LIFRβ fungiert als Andockstelle für die STAT-Transkriptionsfaktoren. Die JAK-Kinase phosphoryliert STAT-Proteine, die vom Rezeptor dissoziieren und in den Zellkern translozieren, um die Genexpression zu regulieren.
  • GDNF: Von Glial abgeleiteter neurotropher Faktor ist ein Mitglied der TGFb-Proteinfamilie und ist ein potenter trophischer Faktor für Striatumneuronen. Der funktionelle Rezeptor ist ein Heterodimer, bestehend aus Typ-1- und Typ-2-Rezeptoren. Die Aktivierung des Typ-1-Rezeptors führt zur Phosphorylierung von Smad-Proteinen, die in den Zellkern translozieren, um die Genexpression zu aktivieren.

Neuromuskuläre Verbindung Bearbeiten

Ein Großteil unseres Verständnisses der Synapsenbildung stammt aus Studien an der neuromuskulären Verbindung. Der Transmitter an dieser Synapse ist Acetylcholin. Der Acetylcholinrezeptor (AchR) liegt an der Oberfläche von Muskelzellen vor der Synapsenbildung vor. Die Ankunft des Nervs induziert eine Anhäufung der Rezeptoren an der Synapse. McMahan und Sanes zeigten, dass das synaptogene Signal an der Basallamina konzentriert ist. Sie zeigten auch, dass das synaptogene Signal vom Nerv produziert wird, und identifizierten den Faktor als Agrin. Agrin induziert die Anhäufung von AchRs auf der Muskeloberfläche und die Synapsenbildung wird bei Agrin-Knockout-Mäusen gestört. Agrin leitet das Signal über den MuSK-Rezeptor an Rapsyn weiter. Fischbach und Kollegen zeigten, dass Rezeptoruntereinheiten selektiv von Kernen neben der synaptischen Stelle transkribiert werden. Dies wird durch Neureguline vermittelt.

In der reifen Synapse wird jede Muskelfaser von einem Motoneuron innerviert. Während der Entwicklung werden jedoch viele der Fasern von mehreren Axonen innerviert. Lichtman und Kollegen haben den Prozess der Synapsen-Elimination untersucht. [34] Dies ist ein aktivitätsabhängiges Ereignis. Eine teilweise Blockade des Rezeptors führt zur Retraktion entsprechender präsynaptischer Terminals.

ZNS-Synapsen Bearbeiten

Agrin scheint kein zentraler Mediator der ZNS-Synapsenbildung zu sein, und es besteht ein aktives Interesse an der Identifizierung von Signalen, die die ZNS-Synaptogenese vermitteln. Neuronen in Kultur entwickeln Synapsen, die denen ähnlich sind, die sich in vivo bilden, was darauf hindeutet, dass synaptogene Signale in vitro richtig funktionieren können. Studien zur Synaptogenese des ZNS haben sich hauptsächlich auf glutamaterge Synapsen konzentriert. Bildgebende Experimente zeigen, dass Dendriten während der Entwicklung hochdynamisch sind und oft Kontakt mit Axonen initiieren. Darauf folgt die Rekrutierung postsynaptischer Proteine ​​an die Kontaktstelle. Stephen Smith und Kollegen haben gezeigt, dass sich durch dendritische Filopodien initiierte Kontakte zu Synapsen entwickeln können.

Induktion der Synapsenbildung durch gliale Faktoren: Barres und Kollegen stellten fest, dass Faktoren in glial-konditionierten Medien die Synapsenbildung in retinalen Ganglienzellkulturen induzieren. Die Synapsenbildung im ZNS korreliert mit der Astrozytendifferenzierung, was darauf hindeutet, dass Astrozyten einen synaptogenen Faktor bereitstellen könnten. Die Identität der astrozytären Faktoren ist noch nicht bekannt.

Neuroligine und SynCAM als synaptogene Signale: Sudhof, Serafini, Scheiffele und Kollegen haben gezeigt, dass Neuroligine und SynCAM als Faktoren wirken können, die eine präsynaptische Differenzierung induzieren. Neuroligine sind an der postsynaptischen Stelle konzentriert und wirken über Neurexine, die in den präsynaptischen Axonen konzentriert sind. SynCAM ist ein Zelladhäsionsmolekül, das sowohl in prä- als auch postsynaptischen Membranen vorhanden ist.

Aktivitätsabhängige Mechanismen beim Aufbau neuronaler Schaltkreise Bearbeiten

Die Prozesse der neuronalen Migration, Differenzierung und Axonführung werden allgemein als aktivitätsunabhängige Mechanismen angesehen und beruhen auf fest verdrahteten genetischen Programmen in den Neuronen selbst. Forschungsergebnisse haben jedoch gezeigt, dass aktivitätsabhängige Mechanismen bei der Vermittlung einiger Aspekte dieser Prozesse eine Rolle spielen, wie z. B. die Geschwindigkeit der neuronalen Migration, [35] Aspekte der neuronalen Differenzierung [36] und die Axonpfadfindung. [37] Aktivitätsabhängige Mechanismen beeinflussen die Entwicklung neuronaler Schaltkreise und sind entscheidend für die Erstellung früher Konnektivitätskarten und die fortlaufende Verfeinerung von Synapsen, die während der Entwicklung stattfindet. [38] Es gibt zwei verschiedene Arten von neuraler Aktivität, die wir in sich entwickelnden Schaltkreisen beobachten – frühe spontane Aktivität und sensorisch evozierte Aktivität. Spontane Aktivität tritt früh während der Entwicklung neuraler Schaltkreise auf, selbst wenn sensorischer Input fehlt, und wird in vielen Systemen beobachtet, wie z. [44] Kleinhirn [45] und Neokortex. [46]

Experimentelle Techniken wie die direkte elektrophysiologische Aufzeichnung, die Fluoreszenzbildgebung mit Calciumindikatoren und optogenetische Techniken haben die Natur und Funktion dieser frühen Aktivitätsschübe aufgeklärt. [47] [48] Sie haben unterschiedliche räumliche und zeitliche Muster während der Entwicklung [49] und ihre Ablation während der Entwicklung führt bekanntermaßen zu Defiziten in der Netzwerkverfeinerung im visuellen System. [50] In der unreifen Netzhaut entstehen Wellen spontaner Aktionspotentiale aus den Ganglienzellen der Netzhaut und fegen in den ersten Wochen nach der Geburt über die Netzhautoberfläche. [51] Diese Wellen werden in der Anfangsphase durch den Neurotransmitter Acetylcholin und später durch Glutamat vermittelt. [52] Es wird angenommen, dass sie die Bildung von zwei sensorischen Karten anleiten – der retinotopischen Karte und der augenspezifischen Segregation. [53] Die Verfeinerung der Retinotopenkarte erfolgt in stromabwärts gelegenen visuellen Zielen im Gehirn – dem Colliculus superior (SC) und dem Nucleus geniculatum dorsalis lateralis (LGN). [54] Pharmakologische Disruption und Mausmodelle, denen die β2-Untereinheit des nikotinergen Acetylcholinrezeptors fehlt, haben gezeigt, dass die fehlende Spontanaktivität zu deutlichen Defekten in der Retinotopie und augenspezifischen Segregation führt. [53]

Im sich entwickelnden Hörsystem erzeugt die sich entwickelnde Cochlea Aktivitätsschübe, die sich über die inneren Haarzellen und Spiralganglionneuronen ausbreiten, die Hörinformationen an das Gehirn weiterleiten. [55] Die ATP-Freisetzung aus Stützzellen löst Aktionspotentiale in den inneren Haarzellen aus. [56] Im Hörsystem wird angenommen, dass spontane Aktivität an der Bildung von tonotopischen Karten beteiligt ist, indem Axone von Cochlea-Neuronen, die auf hohe und niedrige Frequenzen eingestellt sind, segregieren. [55] Im motorischen System werden periodische Ausbrüche spontaner Aktivität in den frühen Stadien durch exzitatorisches GABA und Glutamat und in späteren Stadien durch Acetylcholin und Glutamat angetrieben. [57] Im sich entwickelnden Rückenmark von Zebrafischen ist eine frühe Spontanaktivität für die Bildung zunehmend synchroner alternierender Ausbrüche zwischen ipsilateralen und kontralateralen Regionen des Rückenmarks und für die Integration neuer Zellen in den Kreislauf erforderlich. [58] Im Kortex wurden frühe Aktivitätswellen im Kleinhirn und in kortikalen Schichten beobachtet. [59] Sobald ein sensorischer Stimulus verfügbar wird, beginnt die endgültige Feinabstimmung der sensorischen Kodierungskarten und die Verfeinerung der Schaltkreise immer mehr auf sensorisch evozierter Aktivität zu beruhen, wie klassische Experimente über die Auswirkungen von sensorischem Deprivation in kritischen Phasen demonstrieren. [59]

Moderne diffusionsgewichtete MRT-Techniken können auch den makroskopischen Prozess der axonalen Entwicklung aufdecken. Das Konnektom kann aus Diffusions-MRT-Daten konstruiert werden: Die Eckpunkte des Diagramms entsprechen anatomisch markierten Bereichen der grauen Substanz und zwei solcher Eckpunkte, sagen wir du und v, sind durch eine Kante verbunden, wenn die Traktographiephase der Datenverarbeitung eine axonale Faser findet, die die beiden Bereiche verbindet, entsprechend du und v.

Zahlreiche Braingraphs, die vom Human Connectome Project berechnet wurden, können von der Website http://braingraph.org heruntergeladen werden. Die Consensus Connectome Dynamics (CCD) ist ein bemerkenswertes Phänomen, das durch kontinuierliches Verringern des minimalen Konfidenzparameters auf der grafischen Oberfläche des Budapest Reference Connectome Servers entdeckt wurde. [60] [61] Der Budapest Reference Connectome Server (http://connectome.pitgroup.org) zeigt die zerebralen Verbindungen von n=418 Probanden mit einem Frequenzparameter k: For any k=1,2. n kann man den Graphen der Kanten sehen, die in mindestens k Konnektomen vorhanden sind. Wenn der Parameter k von k=n bis k=1 schrittweise verringert wird, erscheinen immer mehr Kanten im Graphen, da die Inklusionsbedingung gelockert ist. Die überraschende Beobachtung ist, dass das Aussehen der Kanten alles andere als zufällig ist: Es ähnelt einer wachsenden, komplexen Struktur, wie einem Baum oder einem Strauch (visualisiert in der Animation links).

In [62] wird die Hypothese aufgestellt, dass die wachsende Struktur die axonale Entwicklung des menschlichen Gehirns nachbildet: Die frühesten sich entwickelnden Verbindungen (axonale Fasern) sind bei den meisten Probanden gemeinsam, und die sich später entwickelnden Verbindungen weisen eine immer größere Varianz auf, weil ihre Varianzen werden im Prozess der axonalen Entwicklung akkumuliert.

Mehrere Motoneuronen konkurrieren um jede neuromuskuläre Verbindung, aber nur eines überlebt bis ins Erwachsenenalter. [34] Wettbewerb in vitro Es wurde gezeigt, dass es sich um eine begrenzte neurotrophe Substanz handelt, die freigesetzt wird, oder dass die neurale Aktivität starke postsynaptische Verbindungen begünstigt, indem sie einem Toxin, das auch bei Nervenstimulation freigesetzt wird, eine Resistenz verleiht. In vivo, wird vorgeschlagen, dass Muskelfasern das stärkste Neuron durch ein retrogrades Signal auswählen.


Regulierung des fetalen Wachstums

Nervenwachstumsfaktor

Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) wurde zuerst aus Extrakten von Speicheldrüsen der Maus charakterisiert, wurde aber in vielen anderen Geweben, zumindest in Gewebekulturen, gefunden. Es wurde in der menschlichen Plazenta nachgewiesen. Es ist ein großer Proteinkomplex (Molekulargewicht 140.000), bestehend aus einem aktiven β Untereinheit und regulatorische γ- und α-Untereinheiten (Harper und Thoenen, 1980).

Die Zunahme der Größe der sensorischen und sympathischen Ganglien von Hühnerembryonen, die mit NGF behandelt wurden, resultiert aus dem verbesserten Überleben von Neuronen, die ansonsten degenerieren würden. Es kann auch zu einer erhöhten Mitose von Gliazellen kommen. Neugeborene sympathische Ganglien enthalten nicht nur mehr NGF als adulte Ganglien, sondern sind auch reaktionsschneller, was die morphologische Umwandlung sympathischer Neuroblasten in differenzierte Neuronen bewirkt.

Einige sympathisch innervierte Gewebe synthetisieren NGF und es wurde postuliert, dass NGF, der in das umgebende Gewebe freigesetzt wird, als trophischer Faktor für ankommende Axone dient. Der Nervenwachstumsfaktor stimuliert auch das Wachstum oder die Regeneration von noradrenergen Neuronen nach Hirnläsionen und Hypertrophie des Nebennierenmarks (Mobley et al., 1977). Somit scheint NGF bei der Reifung adrenerger Neuronen und des sympathischen Nervensystems wichtig zu sein.

Nervenwachstumsfaktor-Rezeptoren sind im Hirngewebe vorhanden. Die Verabreichung von Thyroxin an Ratten erhöht die Konzentration von NGF in Leber, Unterkieferdrüsen, Kleinhirn, Großhirnrinde und Hirnstamm (Walker et al., 1979). Die Wirkungen von NGF auf die axonale Regeneration im Gehirn sind denen von Schilddrüsenhormonen ähnlich. Diese Studien legen einen Mechanismus nahe, durch den Thyroxin seine wichtigen Wirkungen auf die fötale Gehirnentwicklung ausüben könnte.


Inhalt

NGF befindet sich anfänglich in einem 7S, 130-kDa-Komplex aus 3 Proteinen – Alpha-NGF, Beta-NGF und Gamma-NGF (Verhältnis 2:1), wenn es exprimiert wird. Diese Form von NGF wird auch als bezeichnet proNGF (NGF-Vorstufe). Die Gamma-Untereinheit dieses Komplexes wirkt als Serinprotease und spaltet den N-Terminus der Beta-Untereinheit, wodurch das Protein zu funktionellem NGF aktiviert wird.

Der Begriff Nervenwachstumsfaktor bezieht sich normalerweise auf die 2,5S, 26-kDa-Beta-Untereinheit des Proteins, die einzige Komponente des 7S-NGF-Komplexes, die biologisch aktiv ist (d. h. als Signalmoleküle fungiert).

Wie der Name schon sagt, ist NGF hauptsächlich am Wachstum sowie am Erhalt, der Proliferation und dem Überleben von Nervenzellen (Neuronen) beteiligt. Tatsächlich ist NGF entscheidend für das Überleben und die Aufrechterhaltung sympathischer und sensorischer Neuronen, da sie in seiner Abwesenheit Apoptose durchlaufen. [5] Mehrere neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass NGF neben denen, die den Lebenszyklus von Neuronen regulieren, auch an Signalwegen beteiligt ist.

Neuronale Proliferation Bearbeiten

NGF kann die Expression von Genen wie bcl-2 durch Bindung an die Tropomyosin-Rezeptorkinase A steuern, die die Proliferation und das Überleben des Zielneurons stimuliert.

Eine Bindung mit hoher Affinität zwischen proNGF, sortilin und p75NTR kann entweder zum Überleben oder zum programmierten Zelltod führen. Studienergebnisse zeigen, dass überlegene zervikale Ganglienneuronen, die sowohl p75NTR als auch TrkA exprimieren, bei der Behandlung mit proNGF absterben [6], während die NGF-Behandlung derselben Neuronen zu Überleben und axonalem Wachstum führt. Überlebens- und PCD-Mechanismen werden durch die Bindung des Adapterproteins an die Todesdomäne des zytoplasmatischen Schwanzes von p75NTR vermittelt. Das Überleben tritt auf, wenn rekrutierte zytoplasmatische Adapterproteine ​​die Signalübertragung durch Tumornekrosefaktor-Rezeptormitglieder wie TRAF6 erleichtern, was zur Freisetzung des Kernfaktor-κB (NF-κB)-Transkriptionsaktivators führt. [7] NF-κB reguliert die nukleäre Gentranskription, um das Überleben der Zellen zu fördern. Alternativ tritt ein programmierter Zelltod auf, wenn TRAF6 und der Neurotrophin-Rezeptor-Interaktionsfaktor (NRIF) beide rekrutiert werden, um die N-terminale Kinase (JNK) von c-Jun zu aktivieren, die c-Jun phosphoryliert. Der aktivierte Transkriptionsfaktor c-Jun reguliert die nukleäre Transkription über AP-1, um die pro-apoptotische Gentranskription zu erhöhen. [7]

Proliferation von Betazellen der Bauchspeicheldrüse Bearbeiten

Es gibt Hinweise darauf, dass pankreatische Betazellen sowohl den TrkA- als auch den p75NTR-Rezeptor von NGF exprimieren. Es wurde gezeigt, dass der Entzug von NGF in Pankreas-Beta-Zellen Apoptose induziert, was bedeutet, dass NGF eine kritische Rolle bei der Erhaltung und dem Überleben von Pankreas-Beta-Zellen spielen könnte. [8]

Regulierung des Immunsystems Bearbeiten

NGF spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der angeborenen und erworbenen Immunität. Während des Entzündungsprozesses wird NGF in hohen Konzentrationen von Mastzellen freigesetzt und induziert axonales Wachstum in nahegelegenen nozizeptiven Neuronen. Dies führt zu einer erhöhten Schmerzwahrnehmung in entzündeten Bereichen. Bei erworbener Immunität wird NGF sowohl vom Thymus als auch von CD4+-T-Zellklonen produziert, was eine Reifungskaskade von T-Zellen unter Infektion induziert. [9]

Eisprung Bearbeiten

NGF ist im Samenplasma reichlich vorhanden. Jüngste Studien haben ergeben, dass es bei einigen Säugetieren den Eisprung auslöst, z.B. „induzierte“ Ovulatoren wie Lamas. Überraschenderweise hat die Forschung gezeigt, dass diese induzierten Tiere auch dann ovulieren, wenn Samen von planmäßigen oder „spontanen“ Ovulatoren wie Rindern verwendet wird. Seine Bedeutung beim Menschen ist unbekannt. Es wurde zuvor als ovulationsinduzierender Faktor (OIF) im Samen bezeichnet, bevor es 2012 als Beta-NGF identifiziert wurde. [10]

Romantische Liebe Bearbeiten

Studien haben gezeigt, dass die Konzentration von NGF im Blutplasma bei Personen, die seit weniger als 12 Monaten in einer Liebesbeziehung sind [227 (14) pg/ml], signifikant höher ist als bei Personen, die entweder keine Liebesbeziehung haben [ 149 (12) pg/ml] oder waren länger als 12 Monate in einem [123 (10) pg/ml]. [11]

NGF kann indirekt die Expression des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) stimulieren, indem es die Vasopressin-Sekretion erhöht. ACTH bindet an das MC2 Rezeptor in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde und stimuliert die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol. [12] Dieser schnelle Anstieg von Cortisol im Blutplasma kann Euphoriegefühle auslösen, die den anfänglichen "Ansturm" des Verliebens erklären können.[13] Studien zeigen, dass ACTH wiederum die NGF-Sekretion sowohl in der Großhirnrinde als auch im Hypothalamus stimulieren kann.

NGF bindet an mindestens zwei Klassen von Rezeptoren: die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase A (TrkA) und den NGF-Rezeptor mit niedriger Affinität (LNGFR/p75NTR). Beide sind mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert.

Wenn NGF an den TrkA-Rezeptor bindet, treibt es die Homodimerisierung des Rezeptors an, was wiederum die Autophosphorylierung des Tyrosinkinase-Segments verursacht. [14] Der Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-A-Rezeptor hat fünf extrazelluläre Domänen, und die fünfte Domäne ist ausreichend, um NGF zu binden. [15] Nach der Bindung durchläuft der Komplex eine Endozytose und aktiviert das NGF-Transkriptionsprogramm, indem es seinen zwei Hauptwegen folgt, dem Ras/MAPK-Weg und dem PI3K/Akt-Weg. [14] Die Bindung von NGF an TrkA führt auch zur Aktivierung von PI-3-Kinase-, ras- und PLC-Signalwegen. [16] Alternativ kann der p75NTR-Rezeptor mit TrkA ein Heterodimer bilden, das eine höhere Affinität und Spezifität für NGF aufweist.

Studien deuten darauf hin, dass NGF über das Blutplasma im gesamten Körper zirkuliert und für die allgemeine Aufrechterhaltung der Homöostase wichtig ist. [17]

Überleben von Neuronen Bearbeiten

Die Bindungswechselwirkung zwischen NGF und dem TrkA-Rezeptor erleichtert die Rezeptordimerisierung und die Tyrosinrest-Phosphorylierung des zytoplasmatischen Schwanzes durch benachbarte Trk-Rezeptoren. [18] Die Phosphorylierungsstellen des Trk-Rezeptors fungieren als Andockstellen für Shc-Adapterproteine, die durch den TrkA-Rezeptor phosphoryliert werden.

Ein Hauptweg führt zur Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase Akt. Dieser Weg beginnt mit der Trk-Rezeptorkomplex-Rekrutierung eines zweiten Adapterproteins namens Growth Factor-Rezeptor-gebundenes Protein-2 (Grb2) zusammen mit einem Andockprotein namens Grb2-assoziierter Binder-1 (GAB1). [7] Anschließend wird die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) aktiviert, was zur Aktivierung der Akt-Kinase führt. [7] Studienergebnisse haben gezeigt, dass die Blockierung der PI3K- oder Akt-Aktivität zum Tod sympathischer Neuronen in Kultur führt, unabhängig von der NGF-Präsenz. [19] Wenn jedoch eine der Kinasen konstitutiv aktiv ist, überleben Neuronen auch ohne NGF. [19]

Ein zweiter Weg, der zum Überleben der Zellen beiträgt, erfolgt durch die Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Kinase. Bei diesem Weg führt die Rekrutierung eines Guanin-Nukleotid-Austauschfaktors durch die Adapter- und Andockproteine ​​zur Aktivierung eines membranassoziierten G-Proteins, das als Ras bekannt ist. [7] Der Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor vermittelt die Ras-Aktivierung durch den GDP-GTP-Austauschprozess. Das aktive Ras-Protein phosphoryliert mehrere Proteine ​​zusammen mit der Serin/Threonin-Kinase Raf. [7] Raf wiederum aktiviert die MAPK-Kaskade, um die Aktivierung der ribosomalen s6-Kinase (RSK) und die Transkriptionsregulation zu erleichtern. [7]

Sowohl Akt als auch RSK, Komponenten des PI3K-Akt- bzw. MAPK-Wegs, phosphorylieren den Transkriptionsfaktor des zyklischen AMP-Response-Element-Bindungsproteins (CREB). [7] Phosphoryliertes CREB transloziert in den Zellkern und vermittelt eine erhöhte Expression von anti-apoptotischen Proteinen, [7] wodurch das NGF-vermittelte Zellüberleben gefördert wird. In Abwesenheit von NGF wird jedoch die Expression pro-apoptotischer Proteine ​​erhöht, wenn die Aktivierung von den Zelltod fördernden Transkriptionsfaktoren wie c-Jun nicht durch die oben erwähnten NGF-vermittelten Zellüberlebenswege unterdrückt wird. [7]

Rita Levi-Montalcini und Stanley Cohen entdeckten NGF in den 1950er Jahren als Fakultätsmitglieder an der Washington University in St. Louis. Seine Entdeckung wurde jedoch zusammen mit der Entdeckung anderer Neurotrophine erst 1986 allgemein anerkannt, als es den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewann. [20] [21] [22]

Studien im Jahr 1971 bestimmten die Primärstruktur von NGF. Dies führte schließlich zur Entdeckung des NGF-Gens.

NGF ist im Samenplasma reichlich vorhanden. Jüngste Studien haben ergeben, dass es bei einigen Säugetieren den Eisprung auslöst. [23] Nervenwachstumsfaktoren (NGF) wurden ursprünglich aufgrund ihrer Wirkungen während der Entwicklung entdeckt, aber es ist nicht bekannt, dass NGF während des gesamten Lebens des Tieres an der Funktion beteiligt sind. [24]

Der Nervenwachstumsfaktor verhindert oder reduziert die neuronale Degeneration in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen, und diese ermutigenden Ergebnisse bei Tieren haben zu mehreren klinischen Studien am Menschen geführt. [25] NGF fördert die Regeneration peripherer Nerven bei Ratten. [26] Die Expression von NGF ist bei entzündlichen Erkrankungen erhöht, wo es Entzündungen unterdrückt. [27] NGF scheint die Myelinreparatur zu fördern. [28] Daher kann NGF für die Behandlung von Multipler Sklerose nützlich sein. [29] NGF könnte auch an verschiedenen psychiatrischen Störungen wie Demenz, Depression, Schizophrenie, Autismus, Rett-Syndrom, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa beteiligt sein. [30]

Eine Fehlregulation der NGF-Signalgebung wurde auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. [31] [32] [33] [34] [35] [36] Gentechnisch veränderte Bindegewebszellen zur Synthese und Sekretion von NGF und implantiert in das basale Vorderhirn der Patienten pumpten NGF zuverlässig aus, was die Größe der Zellen und ihre Fähigkeit zur neue Nervenfasern sprießen. Die Behandlung rettete auch anfällige Zellen, auch wenn sie bereits die typischen Anzeichen der Alzheimer-Pathologie zeigten. Bei einigen Patienten hielten diese positiven Wirkungen nach der Behandlung fast 10 Jahre an. Auch verstorbene Patienten reagierten positiv auf die Therapie. Sogar pathologische Zellen mit Proteinklumpen in ihrem Zellkörper und ihrer Umgebung dehnte ihre Fasern in Richtung der NGF-Quelle aus, behielten eine gesunde Größe und aktivierten überlebensfördernde Signale, die ihre Stressresistenz steigerten. Zwei weitere Patienten erhielten direkte Injektionen von modifizierten Viren, die das NGF-Gen enthielten, direkt in ihr basales Vorderhirn. Dadurch konnte das Gen länger im Gehirn exprimieren. [37] [38]

Es wurde gezeigt, dass Neurotrophine, einschließlich NGF, viele Bereiche des Gehirns beeinflussen, einschließlich Bereiche, die mit dem Rett-Syndrom, der bipolaren Störung und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Stress und/oder Angst sind normalerweise ein auslösender Faktor bei diesen Störungen und beeinflussen den NGF-Spiegel, was zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion führt.

Diese beeinträchtigte kognitive Funktion kann bei Menschen mit Schizophrenie beobachtet werden. Bei der Behandlung von Schizophrenie werden die NGF-Spiegel bei der Anwendung atypischer Antipsychotika erhöht, nicht jedoch bei der Anwendung typischer Antipsychotika. Diejenigen, die atypische Medikamente einnehmen, berichten normalerweise über eine verbesserte kognitive Leistung im Vergleich zu denen, die typische Antipsychotika einnehmen. Höhere NGF-Spiegel von atypischen Antipsychotika können der Verringerung der negativen Symptome der Schizophrenie im Vergleich zu typischen Antipsychotika zugrunde liegen. [39]

Es wurde gezeigt, dass NGF die Lernfähigkeit bei Ratten wiederherstellt, die sich von induziertem Alkoholismus erholen. [40]

Rett-Syndrom und Autismus zeigen oft schon früh im Leben ähnliche Anzeichen, wie eine verlangsamte Entwicklung und geistige Behinderung. Ein Unterscheidungsfaktor ist, dass im Liquor von Kindern mit Rett-Syndrom niedrige NGF-Spiegel gefunden wurden, verglichen mit Kindern mit Autismus, die relativ normale bis hohe Spiegel aufweisen. [41] Pharmazeutische Therapien mit NGF-ähnlicher Aktivität können bei der Behandlung des Rett-Syndroms wirksam sein, einschließlich einer besseren motorischen und kortikalen Funktion sowie einer erhöhten sozialen Kommunikation. [42]

Eine Beeinträchtigung der Neuroplastizität und veränderte Neurotrophinspiegel sind an der bipolaren Störung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass NGF bei Menschen mit bipolarer Störung insgesamt verringert ist. Genauer gesagt ist NGF in einem manischen Zustand besonders niedrig. Dies führt in einem manischen Zustand zu erhöhter oder gereizter Stimmung mit erhöhter Energie und vermindertem Schlafbedürfnis. Dieser verringerte NGF kann als biologischer Marker bei der Beurteilung des gegenwärtigen Zustands einer bipolaren Störung einer Person dienen. [43] Bei Behandlung mit Lithium stiegen ihre NGF-Konzentrationen im frontalen Kortex, im limbischen Vorderhirn, im Hippocampus und in der Amygdala an. [44]

Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit wurde ein Anstieg des kortikalen und subkortikalen NGF festgestellt. Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, mit der auch eine Fehlregulation der NGF-Signalgebung in Verbindung gebracht wurde, was zu einem gestörten retrograden Transport von NGF zu bestimmten Bereichen des Gehirns führt. Diese Beeinträchtigung kann durch eine atypische Produktion oder Verwendung von Rezeptoren im Gehirn verursacht werden. [45] Es wurde gezeigt, dass die Stimulierung von NGF-Rezeptoren über eine NGF-Infusion den Blutfluss und das verbale episodische Gedächtnis erhöht. Diese Verbesserungen waren länger anhaltend als bei anderen Behandlungen für Alzheimer. [42]

Es wurde auch gezeigt, dass NGF bei einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Koronararteriosklerose, Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom eine Rolle spielt. [46] Reduzierte Plasmaspiegel von NGF und BDNF wurden mit akuten Koronarsyndromen und metabolischen Syndromen in Verbindung gebracht. [47] [48] NGF hat bekanntermaßen insulinotrope, angiogene und antioxidative Eigenschaften. NGF unterdrückt die Nahrungsaufnahme. [ Zitat benötigt ]

Es wurde auch gezeigt, dass NGF die Wundheilung beschleunigt. Es gibt Hinweise darauf, dass es bei der Behandlung von Hautgeschwüren und Hornhautgeschwüren nützlich sein könnte. [49]

Es wurde beobachtet, dass eine Mutation im Beta-Gen von NGF zusätzlich zu einem Verlust der Schmerzwahrnehmung führt, dieser Schmerzverlust ist nicht mit einer Veränderung der ZNS-Entwicklung oder der geistigen Fähigkeiten der Patienten verbunden. [50] Somit hebt diese Studie hervor, dass es im Vergleich zur Entwicklung anderer Nervensysteme verschiedene Wege geben kann, über die das NGF-Gen die Schmerzwahrnehmung reguliert. [50]

Bei einigen gynäkologischen Erkrankungen soll ein erhöhtes Prostaglandin E2 die Produktion von NGF stimulieren, was zur Schmerzwahrnehmung und erhöhten Entzündung bei Endometriose beiträgt. [51]

In klinischen Studien wurden monoklonale Antikörper gegen NGF verwendet, um Schmerzen zu modulieren. Eine davon ist Tanezumab, eine andere ist Fulranumab.

Der Nervenwachstumsfaktor kann zu einer erhöhten Langlebigkeit und geistigen Leistungsfähigkeit beitragen. [52] Die Hundertjährige Rita Levi-Montalcini nahm eine tägliche Lösung in Form von Augentropfen und gab an, dass ihr Gehirn heute aktiver ist als vor vier Jahrzehnten. [52] Im Jahr 2014 zeigten Forscher der Medical University of South Carolina, dass der NGF-Spiegel bei Personen erhöht ist, die eine einzelne 20-minütige Yoga-Sitzung mit om-singen und thirumooläres Pranayama, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. [53]

Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die NGF-Expression durch Dehydroepiandrosteron (DHEA) stimuliert werden kann. [55] DHEA kann auch als Agonist sowohl von TrkA als auch von p75NTR wirken und die Wege von NGF aktivieren, was neurotrophe Aktivitäten ähnlich denen von NGF zeigt. [56]

Das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) kann auch die NGF-Expression im Gehirn hochregulieren. [57]


Das Gehirn verkabeln: Axon Navigation

Mechanik, Adhäsion und die extrazelluläre Matrix

Wachstumskegel navigieren durch biologisch heterogenes Terrain. Paul Weiss (1934) bemerkte vor vielen Jahren, dass, wenn Neuronen in eine Gewebekulturschale mit Rissen oder Kratzern auf der Oberfläche gegeben werden, die wachsenden Axone dem Muster dieser Unvollkommenheiten folgen, was darauf hindeutet, dass die Axone von mechanischen Signalen geleitet wurden (Abb 5,20 A). Es gibt offensichtliche mechanische Merkmale der Umgebung, die die Navigation des Wachstumskegels beeinflussen, wie z eine Region zur anderen. Wenn zum Beispiel das Corpus callosum (der riesige axonale Trakt, der die linke und rechte Großhirnrinde über die Mittellinie verbindet) durchtrennt wird, können Axone nicht von einer Seite des Gehirns zur anderen gelangen. Hier ist es möglich, Axone mit einer künstlichen mechanischen Brücke über die Wunde zu versehen ( Silver und Ogawa, 1983 ) ( Abb. 5.20 B ).

Abb. 5.20 . Axone können mechanischen Pfaden folgen. (A) Die Axone von Neuronen auf einer getrockneten Kollagenmatrix, die durch die Risse wächst. (B) Axone des Corpus callosum können eine künstliche Schlinge verwenden, um von einer Seite des Gehirns zur anderen zu wachsen.

Ein besonderes mechanisches Merkmal des Nervensystems, dem Wachstumskegel dienen, ist die Steifheit. Die Steifigkeit von Geweben kann durch Rasterkraftmikroskopie gemessen werden (Franze, 2011, 2013 Franze et al., 2013). Hirngewebe enthält kaum Kollagen und ist daher extrem weich – etwa von der Konsistenz von Frischkäse. Der Muskel ist um eine Größenordnung steifer und der Knochen um weitere zwei Größenordnungen steifer. Durch Ausplattieren von Zellen in Kultur auf Substraten, die sich nur in der Steifigkeit unterscheiden, kann gezeigt werden, dass dieses mechanische Merkmal dramatische Auswirkungen auf Wachstumskegel und Axonwachstum hat. Ein Großteil der Arbeiten zur Zellbiologie von Wachstumskegeln wurde in Gewebekulturen durchgeführt, wo die Petrischalen aus Kunststoff, auf denen die Neuronen wachsen, knochenhart sind. Wenn sie jedoch auf Substraten wachsen, die so weich sind wie das Gehirn, reagieren verschiedene Neuronen unterschiedlich – spinale Axone verzweigen sich mehr, während sensorische Neuronen der Spinalganglien kürzere Axone wachsen lassen. Auf solchen steifen Substraten neigen die Axone der retinalen Ganglienzellen dazu, gerade zu wachsen und faszikulieren oft miteinander. Wenn sie stattdessen auf Substraten gezüchtet werden, die so weich sind wie Hirngewebe, wachsen diese Axone eher explorativ und ändern häufig die Richtung (Koser et al., 2016). Innerhalb des Hirngewebes gibt es eine mechanische Heterogenität auf einer feinen Skala, neuronale Zellkörper sind steifer als ihre Fortsätze und ECM ist steifer als die zellulären Komponenten. Wenn sie auf Steifheitsgradienten angebaut werden, die denen im Gehirn nachahmen, neigen die Wachstumskegel der Netzhaut dazu, sich weicher und von härter weg zu drehen, und dies entspricht der Art und Weise, wie sie im embryonalen Gehirn entlang von Steifheitsgradienten wachsen. Diese Wachstumskegel spüren die Steifigkeit im Substrat durch dehnungsaktivierte Kanäle. Wenn diese Kanäle durch Mutationen oder eine bestimmte Komponente des Spinnengifts blockiert werden, verlieren Wachstumszapfen die Fähigkeit, auf Gewebesteifigkeit zu reagieren (Koser et al., 2016) (Abb. 5.21).

Abb. 5.21 . Mechanosensibilität von RGC-Axonen in vitro. (A, B) Kulturen von Xenopus Augenprimordien (Sternchen) auf (A) weichen (0,1 kPa) und (B) steifen (1 kPa) Substraten. Pfeile zeigen Axone an. (C) Augenprimordium, das auf einem steifen Substrat aufgewachsen und mit der Spinnengiftkomponente GsMTx4 behandelt wurde, die dehnungsaktivierte mechanische Sensorkanäle im Wachstumskegel blockiert. Maßstabsbalken: 200 μm.

Mechanische Unterstützung ist notwendig und ihre Heterogenität ist einflussreich, aber damit Axone zu sehr spezifischen Zielzellen wachsen können, sind molekulare Mechanismen erforderlich, und tatsächlich haben sich die meisten Untersuchungen zur Axonlenkung auf die Moleküle konzentriert, die die Navigation von Axonen unterstützen und führen. Ein einfacher Beweis für die Bedeutung der molekularen Adhäsion ist, dass Neuronen, die auf Normalglas oder Gewebekulturkunststoff plattiert sind, selten Axone mit aktiven Wachstumskegeln ausstoßen, aber wenn dieselben Substrate mit einem polykationischen Substrat wie Polylysin beschichtet sind, haftet es gut an negativ geladene biologische Membranen, ist es viel wahrscheinlicher, dass die Neuronen das axonale Wachstum initiieren. Die Wachstumskegel solcher Neuronen glätten sich gegen das sehr stark daran haftende Substrat und folgen adhäsiven gegenüber nichtadhäsiven Spuren auf der Kulturschale (Letourneau, 1975, Hammarback et al., 1985) (Abb. 5.22). Axone können Gradienten der relativen Haftfähigkeit verwenden, um sich während eines Teils ihrer Reise zu orientieren. Bei der Motte zum Beispiel senden sensorische Neuronen an der Flügelspitze Axone aus, die proximal zur Flügelbasis wachsen (Nardi und Vernon, 1990). Die mikroskopische Untersuchung des Epithels, entlang dem diese Axone wachsen, zeigt, dass es zur Basis hin zunehmend mit Adhäsionsmolekülen beladen wird. Transplantationsexperimente bestätigen, dass diese Axone auf diesen Gradienten reagieren, da sie leicht auf ein stärker adhäsives Transplantat kreuzen, das in proximaler nach distaler Richtung bewegt wurde, aber weniger adhäsive distale Transplantate vermeiden, die proximal bewegt wurden (Nardi, 1983).

Abb. 5.22 . Wachstumskegel und Adhäsion. (A) Auf einem sehr haftenden Substrat sind die Wachstumszapfen abgeflacht, haben viele Filopodien und bewegen sich nicht schnell (oben). Auf einem weniger haftenden Substrat sind Wachstumszapfen kompakter, runder, haben weniger Fortsätze und bewegen sich oft schneller. (B) Neuriten in Kultur, denen die Wahl zwischen einem adhäsiven und einem nichtadhäsiven Substrat gegeben wird, neigen dazu, den Klebespuren zu folgen.

Um die Anheftung von Wachstumskegeln an verschiedene Zelladhäsionsmoleküle zu messen, können Kulturmedien mit einer bestimmten Kraft durch eine Pipette auf die Wachstumskegel gespritzt werden, um sie vom Substrat zu „sprengen“ ( Abb. 5.23 ). Je länger der Wachstumskegel angesichts solcher Explosionen an der Oberfläche haftet, desto stärker muss seine Haftung sein. Die Neuriten-Wachstumsrate kann dann zum Vergleich auf denselben Substraten gemessen werden (Lemmon et al., 1992). Damit ein Axon schnell wachsen kann, muss das Substrat die richtige Klebrigkeit aufweisen – zu wenig und der Wachstumskegel haftet nicht, zu viel und der Wachstumskegel bleibt stecken. Tatsächlich unterstützen die am stärksten haftenden Substrate, wie das Lektin Concanavalin A, das Wachstum von Axonen nicht. Wachstumskegel auf einer solchen Oberfläche sind außerordentlich abgeflacht und scheinen nicht einmal in der Lage zu sein, ihre Filopodien zurückzuziehen.

Abb. 5.23 . Differentielle Adhäsion von Wachstumskegeln. (A) Um die Adhäsion zu quantifizieren, wird ein gemessener Strahl von Kulturmedium auf den Wachstumskegel gerichtet. Zu einem bestimmten Zeitpunkt löst sich der Wachstumskegel. (B) Das Wachstum wird durch die Zunahme der Axonlänge über eine Intervallzeit quantifiziert. (C) Durch die Verwendung solcher Tests kann gezeigt werden, dass die getesteten Neuronen ein bestimmtes Adhäsionsprofil aufweisen und dazu neigen, auf klebrigeren Substraten langsamer zu wachsen.

In vivo wird die Adhäsion durch Substratadhäsionsmoleküle (SAMs) und Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) reguliert. Viele SAMs, die ausgezeichnete Unterstützer des Axonwachstums sind, wurden aus der extrazellulären Matrix (ECM) isoliert (Bixby und Harris, 1991, Tessier-Lavigne und Goodman, 1996). Laminin, Fibronectin, Vitronectin und verschiedene Formen von Kollagen fördern das Axonwachstum. Viele dieser ECM-Proteine ​​sind groß und haben viele verschiedene funktionelle Domänen. Laminin hat beispielsweise Domänen, die an andere Komponenten der ECM binden, und eine Domäne, die mit ECM-Rezeptoren auf dem Wachstumskegel interagiert. Integrin ist der primäre zelluläre Rezeptor für ECM-abgeleitete SAMs. Es besteht aus zwei Untereinheiten, Alpha und Beta ( Abb. 5.24 ). Es gibt etwa 20 verschiedene Alpha-Untereinheiten und etwa 10 verschiedene Beta-Untereinheiten. Unterschiedliche Neuronen verwenden unterschiedliche Untereinheitskombinationen. Die alpha5-Untereinheit bindet besonders gut an Fibronectin, während die alpha6-Untereinheit besser an Laminin bindet. Im Laufe der Entwicklung können Axone ändern, welche Integrin-Untereinheiten sie exprimieren und somit ihre Empfindlichkeit gegenüber einem bestimmten ECM-Molekül ändern. Zum Beispiel exprimieren die Axone der retinalen Ganglienzellen von Hühnern Alpha6 und wachsen gut auf Laminin, wenn sie auf den ersten Beinen ihrer Reise in der Netzhaut und im Sehtrakt wachsen.Wenn ihre Axone jedoch mit dem Tectum in Kontakt kommen, hören sie auf, dieses Alpha6 zu exprimieren, verlieren ihre Fähigkeit, auf Laminin zu reagieren, entfernen sich von der ECM auf der Pialoberfläche des Tectums und tauchen in das tektale Neuropil ein (Cohen und Johnson, 1991). . Somit hängt die Reaktion eines Axons auf bestimmte extrazelluläre Matrixmoleküle weitgehend davon ab, welche Kombination von Alpha- und Beta-Integrin-Untereinheiten der Wachstumskegel zu diesem Zeitpunkt exprimiert (McKerracher et al., 1996). Wenn die extrazellulären Domänen von Integrinen an SAMs binden, werden ihre intrazellulären Domänen in der Lage, andere intrazelluläre Moleküle zu organisieren, die die Integrine an den Aktinkabeln in den Filopodien verankern und so eine mechanische Verbindung zwischen der ECM und dem Wachstumskegel-Zytoskelett herstellen.

Abb. 5.24 . Die Hauptklassen von Adhäsionsmolekülen, die auf dem Wachstumskegel exprimiert werden. Cadherine sind kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle, die meisten sind homophil. Einige Mitglieder der IgG-Superfamilie von CAMs binden homophil, andere sind heterophil. Integrine bestehen aus verschiedenen Alpha- und Beta-Untereinheiten, die an eine Vielzahl verschiedener extrazellulärer Matrixkomponenten mit unterschiedlichen Affinitätsprofilen binden.


Der altersabhängige Rückgang des Neuronenwachstumspotenzials im ZNS ist mit einer altersbedingten Dysfunktion neuronaler Mitochondrien verbunden

Das Inzidenzalter für Rückenmarksverletzungen (SCI) und das Durchschnittsalter der Menschen mit QSL nimmt kontinuierlich zu. Im Gegensatz dazu wird die SCI ausgiebig bei jungen erwachsenen Tieren modelliert, was die Umsetzung der Forschung in die klinische Anwendung behindert. Obwohl es erhebliche Fortschritte bei der Manipulation des Axonwachstums nach einer Verletzung gab, ist dies noch unbekannt, wie es durch Alterungseinflüsse beeinflusst wird. Altern ist mit einer Abnahme der mitochondrialen Funktionen verbunden, während Mitochondrien für ein erfolgreiches Neuriten- und Axonwachstum unerlässlich sind. Unter Verwendung der Isolierung und Kultur von adulten kortikalen Neuronen haben wir mitochondriale Veränderungen in 2-, 6-, 12- und 18-monatigen Mäusen analysiert. Wir beobachteten ein reduziertes Neuritenwachstum in älteren Neuronen. Ältere Neuronen zeigten auch eine dysfunktionale Atmung, ein reduziertes Membranpotential und veränderte mitochondriale Membrantransportproteine, jedoch waren die mitochondriale DNA (mtDNA) im Überfluss und das zelluläre ATP erhöht. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass dysfunktionale Mitochondrien in älteren Neuronen an der altersabhängigen Reduktion des Neuronenwachstums beteiligt sind. Sowohl normales Altern als auch traumatische Verletzungen sind mit einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden und stellen eine Herausforderung für eine alternde SCI-Bevölkerung dar, da sich die beiden Elemente gegenseitig verstärken und die Verletzungsergebnisse verschlechtern können. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen dies als einen Bereich von großem Interesse beim ZNS-Trauma.


3. Ergebnisse

Dieser Abschnitt fasst die Ergebnisse und Schlussfolgerungen zusammen, die durch die Simulation des beschriebenen Wachstumsmodells mit den beiden Tools NETMORPH und CX3D erhalten wurden. Ein Netzwerk von 100 Neuronen wurde unter Verwendung des in Tabelle ​ Tabelle1 1 und Abschnitt 2.2 beschriebenen Parametersatzes konstruiert. Einige der Parameter wurden variiert, nämlich die anfängliche Elongationsrate () für Axone und alle Arten von Dendriten. Das Verhältnis zwischen den Elongationsraten von Axonen, basalen, apikalen und nicht-pyramidalen Dendriten ist festgelegt und nur die Gesamtintensität des sie alle beeinflussenden Wachstums wird variiert. Für jeden der Simulatoren wurden fünf verschiedene Parametersätze getestet. Die Simulationen reproduzieren das Wachstum von Neuronen vom ersten Tag nach dem Ausplattieren auf einer Schale bis zum Ende der dritten Woche (Tag 21) auf der Schale. Die Simulationsschrittweite wurde auf 0.1 h festgelegt, ein ausreichend kleiner Wert, um stabile Simulationen mit beiden Tools zu gewährleisten.

3.1. Recheneffizienz

Die Effizienz der getesteten Simulatoren war erheblich unterschiedlich. In NETMORPH benötigt die Ausführung einer Batch-Simulation bestehend aus 120 Wiederholungen für fünf Parametersätze je nach Wahl der Modellparameter zwischen 2 Stunden und 7 Tagen. In CX3D benötigte dieselbe Simulation zwischen 4 und 40 Stunden für eine einzelne Wiederholung und einen einzelnen Parametersatz. Daher würde das Sammeln von 120 Wiederholungen für fünf Parametersätze mehrere Wochen erfordern. Aus Sicht der Simulationseffizienz war NETMORPH CX3D offensichtlich überlegen. Anzumerken ist, dass wir das auf NETMORPH angepasste Modell gewählt haben, sodass die Leistungsunterschiede nicht verwundern. In CX3D ist der begrenzende Faktor, der die Effizienz beeinflusst, die interne Dynamik, die jedem Modellelement, dh Soma- und Neuritensegment, zugeordnet ist. Es wurde erstellt, um die natürlichen Wechselwirkungen zwischen Modellelementen nachzuahmen, erfordert jedoch Speicherplatz und Rechenzeit. Der Zweck des CX3D-Simulators besteht darin, eine Grundlage für die Modellierung und Analyse praktisch unbegrenzter Probleme bereitzustellen. Das Ziel der Entwickler war es, ein ausreichend effizientes Allzweckwerkzeug vorzuschlagen, das bei der Fokussierung auf eine einzelne Modellklasse wie in dieser Studie möglicherweise suboptimal ist.

3.2. Abhängigkeit der Synapsendichte von Modellparametern

Der erste Simulationssatz, zusammengefasst in Abbildung ​ Abbildung 3, 3 , wurde verwendet, um die Simulator- und Modelleigenschaften zu testen. Wir konzentrierten uns darauf, wie gut die Simulatoren und Modelle die Synapsenbildung reproduzieren. Die Ergebnisse der beiden Simulatoren wurden mit den entsprechenden experimentellen Ergebnissen aus der Literatur verglichen [21].

Synapsendichte. Die obere Reihe enthält Ergebnisse für NETMORPH und die untere Reihe für CX3D. Die Kurven markieren die Mittelwerte und die Balken zeigen die Standardabweichungen. (a) zeigt die mittlere Anzahl von Synapsen pro Neuron, wenn die Elongationsrate für basale Dendriten die Werte 1, 2, 4, 6 und 8 annimmtμm/Tag. (b) zeigt den vergrößerten interessierenden Bereich aus (a), d. h. das Intervall zwischen 7 und 14 Entwicklungstagen. Die "*" kennzeichnen die experimentellen Werte für die entsprechenden Tage, entnommen aus [21]. (c) zeigt die mit CX3D erhaltene Synapsendichte und die Elongationsraten für basale Dendriten gleich 2, 6, 10, 14 und 22 μm/Tag. Die experimentellen Daten (*) stimmen gut mit den für   . erhaltenen Werten übereinμm/Tag.

Für jedes Neuron wurde bei jeder Simulationswiederholung (120 Wiederholungen in NETMORPH, 50 in CX3D) die Anzahl der postsynaptischen und präsynaptischen Stellen berechnet, dh die Anzahl der Ein- und Ausgänge. Für jeden Parametersatz wurden der Mittelwert und die Standardabweichung aus den Werten berechnet, die für 100 Neuronen und alle Wiederholungen erhalten wurden. Die Abbildungen 3(a) und 3(b) zeigen die für NETMORPH erhaltenen Ergebnisse und das untere Feld die Ergebnisse für CX3D. Die Kurven auf den Tafeln verbinden die Mittelwerte der Tage 4, 7, 10, 14, 16 und 21. Die Standardabweichungen sind mit den einseitigen Balken an den Kurven angegeben. Die fünf Kurven von Blau bis Rot entsprechen den fünf verschiedenen Werten für die Anfangsdehnungsraten. Die gewählten Anfangsdehnungsraten für die basalen Dendriten von Pyramidenneuronen sind in der Abbildung angegeben (siehe Legende). Für NETMORPH sind diese Werte , 2, 4, 6 und 8 μm/Tag und für CX3D sind sie , 6, 10, 14 und 22 μm/Tag. Für die Axone, apikalen Dendriten und Dendriten von nichtpyramidalen Neuronen werden die anfänglichen Elongationsraten jeweils auf , , eingestellt. Abbildung 3(b) ist eine Vergrößerung des interessierenden Bereichs aus Abbildung 3(a), d. h. für die Tage 7�, die die am genauesten simulierte Wachstumsphase unter Verwendung des beschriebenen Modells darstellt. Vor dem 7. Tag wird die Synapsenbildung durch den Zeitpunkt des axonalen und dendritischen Wachstums beeinflusst. Es wurde gezeigt, dass das axonale Wachstum dem dendritischen vorausgeht [15]. Dieser Wachstumsaspekt kann aufgrund der NETMORPH-Beschränkungen nicht in unsere Simulation einbezogen werden. Nach dem 14. Tag nimmt die Gesamtsynapsendichte aufgrund der ausgeprägten Apoptose in Kulturen ab [21]. Dies ist auch aus unserem Modell mit einer festen Anzahl von Neuronen ausgeschlossen.

3(a) und 3(b), erhalten für NETMORPH, zeigen eine exponentielle Zunahme der Anzahl von Synapsen pro Neuron im Laufe der Zeit. Erwartungsgemäß steigen diese Zahlen auch, wenn die anfängliche Dehnungsrate erhöht wird. Im Durchschnitt Erhöhung der Dehnungsrate um 1 bis 2 μm/Tag erhöht die Anzahl der Synapsen um das 2-3-fache für denselben Wachstumstag. Alle erhaltenen Werte liegen deutlich über den in [21] gezeigten experimentellen Ergebnissen. Die berichteten experimentellen Werte, berechnet als Gesamtzahl der Synapsen geteilt durch die Gesamtzahl der Neuronen, betragen etwa 64 Synapsen pro Neuron am Tag 7, 319 am Tag 14, 355 am Tag 21 und 1130 am Tag 28 [21]. In Fig. 3(b) sind die doppelten Werte dieser experimentellen Daten für die Tage 7 und 14 mit "*" markiert. Die Werte werden verdoppelt, da wir jede Synapse zweimal betrachten, einmal für das präsynaptische und einmal für das postsynaptische Neuron. Die in [21] berechnete Dichte „ordnet“ jede Synapse einem Neuron zu, obwohl sie zu den beiden Neuronen gehört. Diese Werte liegen zwischen den Simulationsergebnissen für  μm/Tag und  μm/Tag. Der Anstieg der Synapsenzahl zwischen Tag 7 und 14 ähnelt höchstwahrscheinlich der Kurve für  μm/Tag. Die hohe Anzahl an Synapsen kann durch die Tendenz des NETMORPH-Simulators erklärt werden, viele Synapsen zwischen demselben Neuronenpaar zu produzieren.

Abbildung 3(c) , erhalten für CX3D, zeigt eine viel bessere Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen. Der Anstieg der Synapsenzahl ist nicht so dramatisch wie bei NETMORPH und die Maximalwerte bleiben im Bereich von einigen Tausend. Die erhaltenen Unterschiede für unterschiedliche Dehnungsraten sind nicht so groß wie bei NETMORPH. Schließlich werden die Simulationsergebnisse für  μm/Tag zeigen eine sehr gute Übereinstimmung mit den experimentellen Werten für die Tage 7 und 14.

3.3. Statistik der Netzwerkgraphen

Die in verschiedenen Wachstumsphasen gewonnenen extrahierten Netzwerke werden mit graphentheoretischen Maßen analysiert. Die Ergebnisse für beide Simulatoren sind in Abbildung ​ Abbildung 4 dargestellt. 4. Die drei oberen Reihen zeigen die Statistiken der In-Grad-Verteilung, der kürzesten Pfadlänge und der Motivanzahl, die aus den in NETMORPH simulierten Netzwerken berechnet wurden. Die drei unteren Reihen geben dieselben Maße wieder, die für die in CX3D simulierten Netzwerke ausgewertet wurden. Jede Tafel entspricht einem der Tage 7, 14 oder 21. Verschiedene Kurven in derselben Tafel zeigen die Ergebnisse, die für unterschiedliche Werte der anfänglichen Dehnungsrate erhalten wurden, und die Werte für die basalen Dendriten sind in den Legenden angegeben. Die Statistik für alle NETMORPH-Ergebnisse wird für 100 Neuronen in jedem Netzwerk und für 120 Wiederholungen jeder Bedingung berechnet. Die Anzahl der Wiederholungen für CX3D-Simulationen betrug 50.

Strukturelle Veränderungen der wachsenden Netzwerke: In-Grad-Verteilung, kürzeste Weglänge und die Anzahl der Motive. Drei obere Reihen: NETMORPH-Ergebnisse, drei untere Reihen: CX3D-Ergebnisse. Unterschiedliche Kurven entsprechen unterschiedlichen Anfangsdehnungsraten, und die verwendeten Werte sind in den Legenden (1, 2, 3, 6, 8 und 10  .) angegebenμm/Tag für NETMORPH, 2, 6, 10, 14 und 22 μm/Tag für CX3D). Graue unterbrochene Linien weisen auf Motive hin, die signifikant häufiger vorkommen als in zufälligen Netzwerken (-Test, 0,01 Signifikanzniveau). Die entsprechenden Zahlen zeigen an, für welche Parameter dies gilt, zB 2 bedeutet "gilt nur für die beiden kleinsten Werte". Für CX3D,  μm/Tag wurde ausgeschlossen, da es zu spärliche Zufallsnetzwerke gibt.

Die In-Grad-Verteilung in allen Panels verschiebt sich während des Wachstums zu höheren Werten und ist bei höheren Werten der Wachstumsrate höher. Diese Ergebnisse können mit der experimentell geschätzten Konnektivität in Kulturen verglichen werden, die im Intervall von 10�% liegt [14, 18]. Dies zeigt an, dass die Werte und 2 μm/Tag geben zu klein, während die und 10 μm/Tag führen zu einer zu hohen Konnektivität. Unter Berücksichtigung der Schlussfolgerungen aus Abbildung ​ Abbildung3, 3 , die Werte und 6 μm/Tag kann die Ergebnisse liefern, die den gewünschten am nächsten kommen. Eine ähnliche Beobachtung gilt für die in CX3D simulierten Netzwerke. Hier ist das Gesamtwachstum der Neuriten aufgrund der Eigenschaften des Simulators langsamer, daher haben wir etwas höhere Werte für die Dehnungsraten verwendet. Der kleinste getestete Wert liefert zudem zu spärliche Netze, während der höchste die Konnektivität überschätzt. In CX3D die Werte 10 und 14 μm/Tag geben die Konnektivität an, die der erwarteten am nächsten kommt. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Out-Grad-Verteilung beobachtet.

Die kürzeste Weglänge Verteilung hängt von den gewählten Anfangsdehnungsraten ab. Die langsam wachsenden Netzwerke ( μm/Tag für NETMORPH,  μm/Tag für CX3D) bilden bis zum 7. Tag eine kleine Anzahl von Verbindungen. Die meisten Neuronen sind nicht oder nur mit wenigen Nachbarn verbunden. Der kürzeste Pfad wird aus diesem kleinen Satz kurzer lokaler Verbindungen berechnet, was zu einer schmalen Verteilung mit einem Spitzenwert um 0 herum führt. Wenn das Netzwerk wächst, werden neue Verbindungen hergestellt und entfernte Neuronenpaare beginnen, sich indirekt über andere Neuronen zu verbinden. Dies verschiebt die kürzeste Pfadlänge zu höheren Werten. Neuronen in den schneller wachsenden Netzwerken ( μm/Tag für NETMORPH,  μm/Tag für CX3D) bilden bereits am Tag 7 direkte und indirekte Verbindungen. In den folgenden Tagen kommen neue Verbindungen hinzu, was den kürzesten Weg kontinuierlich verkürzt, da mehr Neuronen direkt verbunden werden.

Die Motive zählen wird als Prozentsatz der Gesamtzahl der verbundenen Tripletts von Neuronen angezeigt (siehe Abbildung ​ Abbildung4). 4 ). Die erhaltenen Zählungen sind für alle Parameterwerte ähnlich, insbesondere in den NETMORPH-Beispielen. Die Peaks sind für die Motive 2, 4 und 7 sichtbar. In den äquivalenten Zufallsnetzwerken sind die Motive mit nur zwei Kanten (1, 2 und 4) oder drei Kanten (3, 5, 7 und 9) am meisten häufig. Dennoch sind nicht alle in den simulierten Netzen gleichermaßen vertreten. Um die Simulationsergebnisse mit den entsprechenden Zufallsnetzen, also den Netzen mit gleicher Verbindungswahrscheinlichkeit, zu vergleichen, werden die statistischen Tests durchgeführt (-Test, mit 0,01 Signifikanzniveau). Die Ergebnisse sind auch in Abbildung ​ Abbildung4, 4 dargestellt, wo gestrichelte graue Linien die Motive anzeigen, die in den mit NETMORPH oder CX3D simulierten Netzwerken signifikant häufiger vorkommen als in den zufälligen Netzwerken. Die Zahl über jeder Zeile zeigt an, für wie viele Parameterwerte dies gilt, vorausgesetzt, dies sind die kleinsten Werte aus dem Satz. Mit anderen Worten, Nummer 4 zeigt an, dass ein bestimmtes Motiv in den simulierten Netzwerken für die vier kleinsten Werte unter allen getesteten Werten signifikant häufiger vorkommt und für die größeren Dehnungsratenwerte entweder signifikant kleiner oder nicht signifikant anders ist. In CX3D-Figuren wurde die kleinste Dehnungsrate nicht berücksichtigt, da sie oft sehr spärliche Zufallsnetzwerke ergab, bei denen ein Motivvergleich nicht möglich war. In den mit NETMORPH oder CX3D simulierten Netzen tauchen erwartungsgemäß die Motive mit vier oder mehr Kanten deutlich häufiger auf.


Über das Buch

Beschreibung

Dynamics of Degeneration and Growth in Neurons ist eine Sammlung von Beiträgen, die auf dem International Symposium on the Dynamics of Degeneration and Growth in Neurons vom 16.-18. Mai 1973 in Stockholm, Schweden, präsentiert wurden zentrale und periphere Neuronen, wobei ein breites Themenspektrum angesprochen wird, wie die neurotoxische Wirkung von 6-Hydroxy-Dopa auf zentrale Katecholaminneuronen, der axonale Proteintransport in wachsenden und sich regenerierenden Neuronen und die kollaterale Reinnervation im Zentralnervensystem. Dieser aus 50 Kapiteln bestehende Band beginnt mit einem Überblick über Degenerationsprozesse in zentralen und peripheren Neuronen. Es werden Ergebnisse mikrofluorimetrischer und neurochemischer Studien an degenerierenden und regenerierenden adrenergen Nerven vorgestellt. Der nächste Abschnitt ist dem axoplasmatischen Transport als Mechanismus für axonale Unterstützung und Wachstum gewidmet und enthält Kapitel, die sich mit den Auswirkungen von Degeneration und axoplasmatischer Transportblockade auf die synaptische Ultrastruktur, Funktion und Proteinzusammensetzung befassen, die Rolle des axoplasmatischen Flusses bei der Trophismus von Skelettmuskel und Proximodistal Transport von Acetylcholin in peripheren cholinergen Neuronen. Die verbleibenden Kapitel diskutieren den Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor und seine spezifische Bindung in sympathischen Ganglien, die noradrenerge Innervation von Kleinhirn-Purkinje-Zellen und die mögliche Rolle von Gehirn- und peripheren Monoaminen bei der Ontogenese normaler und arzneimittelinduzierter Reaktionen bei unreifen Säugetieren. Dieses Buch ist für Physiologen und Neurologen von Interesse.

Dynamics of Degeneration and Growth in Neurons ist eine Sammlung von Beiträgen, die auf dem International Symposium on the Dynamics of Degeneration and Growth in Neurons vom 16.-18. Mai 1973 in Stockholm, Schweden, präsentiert wurden zentralen und peripheren Neuronen, wobei ein breites Themenspektrum angesprochen wird, wie die neurotoxische Wirkung von 6-Hydroxy-Dopa auf zentrale Katecholaminneuronen, der axonale Proteintransport in wachsenden und sich regenerierenden Neuronen und die kollaterale Reinnervation im Zentralnervensystem. Dieser aus 50 Kapiteln bestehende Band beginnt mit einem Überblick über Degenerationsprozesse in zentralen und peripheren Neuronen. Es werden Ergebnisse mikrofluorimetrischer und neurochemischer Studien an degenerierenden und regenerierenden adrenergen Nerven vorgestellt. Der nächste Abschnitt ist dem axoplasmatischen Transport als Mechanismus für axonale Unterstützung und Wachstum gewidmet und enthält Kapitel, die sich mit den Auswirkungen von Degeneration und axoplasmatischer Transportblockade auf die synaptische Ultrastruktur, Funktion und Proteinzusammensetzung befassen, die Rolle des axoplasmatischen Flusses bei der Trophismus von Skelettmuskel und Proximodistal Transport von Acetylcholin in peripheren cholinergen Neuronen. Die verbleibenden Kapitel diskutieren den Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor und seine spezifische Bindung in sympathischen Ganglien, die noradrenerge Innervation von Kleinhirn-Purkinje-Zellen und die mögliche Rolle von Gehirn- und peripheren Monoaminen bei der Ontogenese normaler und arzneimittelinduzierter Reaktionen bei unreifen Säugetieren. Dieses Buch ist für Physiologen und Neurologen von Interesse.


Gehirngesundheit: Wie Bewegung die Geburt neuer Neuronen anregen kann

Es brauchte Jahrzehnte der Forschung, um Wissenschaftler davon zu überzeugen, ihren lang gehegten Glauben aufzugeben, dass im Gehirn von Erwachsenen keine neuen Neuronen gebildet werden könnten, aber daran besteht kein Zweifel mehr. Es ist mittlerweile bekannt, dass anstrengende körperliche Betätigung die Geburt neuer Neuronen in einem für das Gedächtnis wichtigen Teil des Gehirns, dem Hippocampus, anregt. Die molekularen und zellulären Details, die erklären, wie Bewegung die Geburt neuer Gehirnzellen anregt, wurden jetzt sehr detailliert ausgearbeitet. Unreife nicht-neuronale Zellen im erwachsenen Gehirn (Glia) reagieren auf Proteinwachstumsfaktoren, die im Körper bei starker körperlicher Aktivität gebildet werden. Diese Wachstumsfaktoren stimulieren die Mutterzellen, neue Neuronen im Hippocampus hervorzubringen.Erstaunlicherweise wandern diese nubilen Neuronen dann durch das Gehirngewebe, um ihren richtigen Platz in den neuronalen Schaltkreisen zu finden. Noch bemerkenswerter ist, dass neue Forschungen belegen, dass sich die neuen Neuronen dann selbst in das bestehende Netzwerk von Verbindungen einbinden können, um die Leistung im Speicher zu steigern, genau wie das Hinzufügen von RAM-Chips für einen Laptop. Aber warum? Warum sollte das Pumpen von Muskeln mehr Gehirnzellen aufbauen?

Dieser Frage widmen sich Gerd Kempermann und Kollegen von Stanford, der Universität Zürich und Dresden in ihrem kürzlich in der Zeitschrift "Frontiers in Neuroscience" veröffentlichten Artikel. Um die Antwort zu verstehen, müssen Sie die Realität für einen Moment aussetzen und sich vorstellen, dass Sie, anstatt Ihren Tag mit intellektueller Stimulation vor Ihrem Computer zu verbringen, stattdessen in der Wildnis leben wie unsere Vorfahren der Höhlenmenschen.

Damals konnte die menschliche Aktivität in zwei Zustände unterteilt werden, Faulenzen und Suchen (nach Nahrung). Der Zweck des Gedächtnisses damals wie heute besteht darin, neue Informationen zu integrieren, die für unser zukünftiges Überleben wahrscheinlich wichtig sein werden. Damals, als die natürliche Selektion auswählte, welche Gene unsere Vorfahren an die heutige Menschheit weitergeben würden, war die Suche nach Nahrung die intellektuelle Arena der kognitiven Herausforderung. Auf diesen oft langwierigen und anstrengenden Ausflügen von der vertrauten Heimatseite stieß man am ehesten auf neue Informationen. Unsere Vorfahren legten auf der Suche nach Nahrung und einem besseren Lebensraum weite Strecken zurück, durchquerten unbekanntes und gefährlich herausforderndes Gelände und überwanden Entfernungen, die wir jetzt auf unserem Sitz zurücklegen großer Gesäßmuskel hinter dem Steuer eines Autos. Aus diesem Grund, so vermuten die Wissenschaftler, brütet der Körper beim Training neue Neuronen in der Gedächtnisregion des Gehirns aus – um uns besser für die kognitiven Anforderungen der Exkursion zu rüsten. Wenn ihre Theorie stimmt, sollten wir uns viel besser an einen Ausflug erinnern, wenn wir über die Straße getreten wären, anstatt sie mühelos zu befahren und das Rad in die von unserem GPS vorgegebenen Richtungen zu stupsen. „Machen Sie, wenn möglich, eine legale Kehrtwende“ (Sie sind wieder ausgefahren und haben Ihre Ausfahrt verpasst).

Diese Theorie könnte den seltsamen Zusammenhang zwischen dem Verbrennen von Kalorien und der Geburt von Neuronen erklären. Obwohl der Körper der heute in Städten lebenden Menschen so konstruiert wurde, dass er sich in der Umgebung unserer fernen Vergangenheit auszeichnet, können diese uralten Mechanismen, die in unsere Biologie eingebaut sind, für den Menschen in der Neuzeit äußerst nützlich sein. Es hat sich gezeigt, dass der Aufbau von Gehirnen durch Bewegung Tieren eine erhöhte kognitive Reserve bietet, was bedeutet, dass Tiere, die vor einer Gehirnverletzung gezwungen wurden, Wiederholungen auf dem Trainingsrad zu machen, nach einer Hirnverletzung oder einer Krankheit, die gesunde Neuronen tötet oder schädigt, viel besser abschneiden beim erholen. Die zum Training gezwungenen Tiere weisen im Vergleich zu sesshaften Käfiggenossen auch einen viel langsameren kognitiven Rückgang auf, da der Verlust von Gehirnzellen ein normaler Alterungsprozess ist.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass dieselben Medikamente, die zur Behandlung chronischer Depressionen verwendet werden, die Geburt neuer Neuronen im Hippocampus stimulieren. Diese uralte biologische Verbindung zwischen Muskel und Gehirn kann erklären, wie das Pumpen von Eisen unserer psychischen Gesundheit sowie unserer kognitiven Gesundheit zugute kommen könnte, ganz zu schweigen von den Nebeneffekten, die Beine zu formen und Bäuche zu glätten.


Wachsen Sie diese Dendriten

Eine gesunde Gehirnzelle sieht tatsächlich aus wie ein Baum mit vollem Blätterdach. Es gibt einen Stamm, der der Kern der Zelle ist, es gibt ein Wurzelsystem, das in einem einzigen Axon verkörpert ist, und es gibt die Äste, die Dendriten genannt werden.

Neuronen in Ihrem Gehirn leiten Signale von einem zum anderen weiter, als würden sie ein ausgeklügeltes, blitzschnelles Telefonspiel spielen, bei dem Axone als Sender und Dendriten als Empfänger verwendet werden. Diese Signale stammen vom Gehirn und werden durch den ganzen Körper geleitet, was in einfachen Handlungen, wie dem Wackeln mit einem Zeh, bis hin zu komplexeren Anweisungen, wie dem Verfolgen eines Gedankens, gipfelt.

So wie man einen gesunden Baum nach seinem Blätterdach beurteilen kann, können Wissenschaftler auch ein gesundes Neuron nach seinen dendritischen Zweigen beurteilen. Aber es war unklar, was das Wachstum von Dendriten verursacht und woher diese Anweisungen zum Wachsen kommen.

Biologen der University of Iowa haben eine Gruppe von Genen festgestellt, die mit Neuronen assoziiert sind und das Wachstum von Dendriten regulieren. Aber es gibt einen Haken: Diese Gene, die als Gamma-Protocadherine bezeichnet werden, müssen für jedes Neuron genau übereinstimmen, damit die Zellen korrekt Dendriten wachsen lassen.

Die Ergebnisse könnten neue Erkenntnisse darüber liefern, was aggressives oder verkümmertes Dendritenwachstum in Neuronen verursacht, was dazu beitragen könnte, die biologischen Gründe für einige psychische Erkrankungen zu erklären und Forschern dabei helfen, die Gehirnentwicklung bei Frühgeborenen besser zu verstehen.

„Im Gehirn von Menschen mit Autismus und Schizophrenie wird eine gestörte Dendritenvermehrung beobachtet, daher können Prozesse wie der, den wir hier aufgedeckt haben, für menschliche Erkrankungen von Bedeutung sein“, sagt Joshua Weiner, Molekularbiologe an der UI und korrespondierender Autor der Studie. erschienen diesen Monat online im Journal Zellenberichte.

Gamma-Protocadherine werden „Adhäsionsmoleküle“ genannt, weil sie aus der Zellmembran herausragen, um Zellen zu binden und zusammenzuhalten. Die Forscher erfuhren von ihrer Rolle, indem sie einer sich entwickelnden Gehirnzelle einer Maus das gleiche Gamma-Protocadherin verabreichten wie den umgebenden Zellen. Dabei wuchsen die Zellen zu längeren, komplexeren Dendriten. Aber als die Forscher ein Mausneuron mit einem anderen Gamma-Protocadherin ausstatteten als die Zellen um es herum, wurde das dendritische Wachstum gehemmt.

Das menschliche Gehirn ist mit Neuronen gefüllt. Wissenschaftler glauben, dass Erwachsene 100 Milliarden Gehirnzellen haben, jede in unmittelbarer Nähe zu anderen und alle versuchen, über ihre Axone und Dendriten Kontakt aufzunehmen. Je dichter das dendritische Netzwerk eines Neurons ist, desto besser kann eine Zelle mit einer anderen in Kontakt stehen und beim Weiterleiten von Signalen helfen.

Gamma-Protocadherine wirken wie ein molekularer Klettverschluss, binden Neuronen zusammen und weisen sie an, ihre Dendriten wachsen zu lassen. Weiner und sein Team fanden ihre Rolle heraus, als sie ein kümmerliches dendritisches Wachstum in Gehirnzellen von Mäusen beobachteten, in denen die Gamma-Protocadherine zum Schweigen gebracht wurden.

Die Forscher gingen in der neuen Studie noch weiter. Mit Mäusen exprimierten sie die gleiche Art von Gamma-Protocadherin (entweder als A1 oder C3) in Neuronen der Großhirnrinde, einer Region des Gehirns, die Sprache und Informationen verarbeitet. Nach fünf Wochen hatten die Neuronen beträchtliche dendritische Netzwerke, was auf ein gesundes, normal funktionierendes Gehirn hinweist. Ebenso hatten die Mäuse, wenn sie ein Gamma-Protocadherin-Gen in einem anderen Neuron als das Gamma-Protocadherin-Gen mit den umgebenden Zellen aktivierten, nach der gleichen Zeit ein begrenztes Dendritenwachstum.

Das ist wichtig, weil menschliche Neuronen bis zu sechs Gamma-Protocadherine tragen, was bedeutet, dass viele Kombinationen potenziell im Spiel sind. Es scheint jedoch, dass das Signal „Grow your Dendriten“ nur dann auftritt, wenn Neuronen, die das gleiche Gamma-Protocadherin-Gen tragen, sich paaren.

„Den Neuronen ist es eigentlich egal, mit wem sie zusammenpassen“, sagt Weiner, außerordentlicher Professor am Department of Biology, das zum College of Liberal Arts and Sciences gehört. "Es nimmt das, was wir aus biochemischen Studien in einer Schale wussten, und zeigt, dass Protocadherine diese passenden Interaktionen im sich entwickelnden Gehirn wirklich vermitteln."

Das Team berichtet, dass auch sternförmige Zellen, die Astrozyten genannt werden, eine Rolle bei der Dendritenentwicklung von Neuronen spielen. Astrozyten sind Gliazellen (griechisch für „Kleber“), die dazu beitragen, die Lücke zwischen Neuronen zu überbrücken und Signale zu beschleunigen. Wenn die molekulare Bindung zwischen einem Astrozyten und Neuronen genau übereinstimmt, wachsen aus den Neuronen vollständig ausgebildete Dendriten, berichten die Forscher.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass g-Pcdhs (Gamma-Protocadherine) lokal wirken, um die Dendritenvermehrung durch homophiles Matching zu fördern, und bestätigen, dass die Konnektivität in vivo von molekularen Wechselwirkungen zwischen Neuronen und zwischen Neuronen und Astrozyten abhängt“, schreiben die Autoren.

Zu den Co-Autoren des Papiers gehören Michael Molumby, ein Doktorand im Interdisziplinären Graduiertenprogramm der UI in Genetik, und Austin Keeler, der im vergangenen Dezember im Interdisziplinären Graduiertenprogramm der UI in Neurowissenschaften promoviert hat. Das Paar half bei der Gestaltung der Experimente, sammelte und analysierte Daten und half beim Schreiben des Papiers.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health und der March of Dimes Foundation, einer gemeinnützigen Organisation, die sich der Verbesserung der Gesundheit von Babys widmet, finanziert.


Schau das Video: Koi Entwicklung und Wachstum in einem Jahr - 2020. Japan Koi. Koiteich (Dezember 2022).