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15.1: Primäre Immunschwäche - Biologie

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Lernziele

  1. Definieren Sie die primäre Immunschwäche.
  2. Vergleichen und kontrastieren Sie konventionelle und neuartige primäre Immundefekte.
  3. Nennen Sie vier Kategorien konventioneller Immundefekte und nennen Sie jeweils ein Beispiel.

Ein primärer Immundefekt ist normalerweise ein Immundefekt, mit dem man geboren wird. Bis vor kurzem wurden primäre Immundefekte als seltene rezessive genetische Defekte der Immunantwort definiert, die die Entwicklung von B-Lymphozyten, T-Lymphozyten oder beidem mit sich brachten und zu multiplen, wiederkehrenden Infektionen im Säuglingsalter führten. Je nach Erkrankung fehlten die fraglichen Lymphozyten entweder vollständig, waren in sehr geringen Mengen vorhanden oder vorhanden, funktionierten aber nicht normal. Diese Erkrankungen stellen die herkömmlichen Immundefekte dar.

Basierend auf unserem verbesserten Verständnis des menschlichen Genoms und der Immunantworten scheint es jedoch jetzt, dass es eine Vielzahl häufiger, weniger schwerwiegender primärer Immundefekte gibt, an denen nur eines oder mehrere der großen Anzahl von Genen beteiligt sind, die an den Immunantworten beteiligt sind. Diese sogenannten neuartigen primären Immundefekte beinhalten die verminderte Fähigkeit, nur eine einzelne Infektionsart oder ein begrenztes Infektionsspektrum zu bekämpfen. Die konventionellen primären Immundefekte wurden wie folgt gruppiert:

Konventionell: B-Lymphozyten-Erkrankungen

Im Fall von B-Lymphozyten-Erkrankungen kann eine stark verminderte humorale Immunität vorliegen, aber die zellvermittelte Immunität, vermittelt durch T-Lymphozyten, bleibt normal.

1. Agammaglobulinämien: Es werden nur wenige Antikörper gebildet und es gibt eine reduzierte Anzahl von B-Lymphozyten. Die Person ist sehr anfällig für wiederkehrende Infektionen durch häufige eitrige Bakterien wie z Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, und Hämophilus influenzae. Diese Bakterien besitzen antiphagozytäre Kapseln, die normalerweise durch Antikörper durch Opsonisierung eliminiert werden. Beispiele sind die X-chromosomale Agammaglobulinämie und die autosomal-rezessive Agammaglobulinämie.

2. Hypogammaglobulinämien/Isotypdefekte: Verminderte allgemeine Antikörperproduktion oder verminderte Produktion eines einzelnen Antikörperisotyps. Beispiele beinhalten:

  • Mangel der IgG2-Subklasse: Eine Person ist nicht in der Lage, die Unterklasse von IgG namens IgG2 zu produzieren, kann jedoch andere Klassen von Antikörpern produzieren. Es besteht eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen.
  • Selektiver IgA-Mangel: Eine Person ist nicht in der Lage, IgA herzustellen, kann jedoch andere Klassen von Antikörpern produzieren. Es besteht eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen und bestimmte Protozoeninfektionen.
  • Kombinierte variable Immunschwäche (CVID): Hypogammaglobulinämie mit normaler oder verminderter Anzahl von B-Lymphozyten.

Schwerere Formen wie Agammaglobulinämie werden mit einer künstlich erworbenen passiven Immunisierung behandelt - periodische Injektionen großer Mengen von Immunglobulin (IG oder IVIG).

Konventionell: T-Lymphozyten-Erkrankungen

Bei T-Lymphozyten-Erkrankungen besteht wenig oder keine zellvermittelte Immunität, wenn die Erkrankung T8-Lymphozyten und/oder T4-Lymphozyten betrifft. Es kann auch eine verminderte humorale Immunität geben, wenn eine Störung vorliegt, an der T4-Lymphozyten beteiligt sind.

1. MHC-Expressionsdefekte

  • MHC-I-Mangel. Verminderte MHC-I-Produktion und reduzierte Anzahl von T8-Lymphozyten.
  • Bloßes Lymphozytensyndrom. Verminderte MHC-II-Spiegel, verringerte Anzahl von T4-Lymphozyten und verringerte T4-abhängige Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten.

2. T-Lymphozyten-Signalisierungsdefekte

  • Wiskott-Aldrich-Syndrom. Defekte T-Lymphozytenaktivierung und defekte Leukozytenmobilität.
  • Proximale TCR-Signalisierungsdefekte. Defekte zellvermittelte Immunität und defekte T4-abhängige Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten.

3. Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose

  • Perforin-Mängel. Defekte CTL- und NK-Zellfunktion; unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen und CTLs.
  • Granulatfusionsfehler. Defekte CTL- und NK-Zellfunktion; unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen und CTLs.
  • X-chromosomal lymphoproliferatives Syndrom. Defekte CTL- und NK-Zellfunktion; unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen und CTLs. Unkontrolliertes Epstein-Barr-Virus - induzierte B-Lymphozyten-Proliferation.

Konventionell: Kombinierte B- und T-Lymphozyten-Erkrankungen (Schwere kombinierte Immunschwächekrankheit oder SCID)

Eine schwere kombinierte Immunschwächekrankheit oder SCID betrifft sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität. Sowohl bei den B-Lymphozyten als auch bei den T-Lymphozyten oder nur bei den T-Lymphozyten liegt ein Defekt vor, wobei der humorale Mangel auf das Fehlen von T4-Helferlymphozyten zurückzuführen ist.

1. Zytokin-Signalisierungsdefekte

  • Autosomal-rezessives SCID. Zeigt eine deutliche Abnahme der T-Lymphozyten, aber normale bis erhöhte B-Lymphozyten. Aufgrund des Fehlens von T4-Helfer-Lymphozyten sind die Antikörperspiegel reduziert.
  • X-chromosomal rezessives SCID. Aufgrund des Fehlens von T4-Helfer-Lymphozyten sind die Antikörperspiegel reduziert.

2. Defekte in Nukleotid-Rettungswegen

  • PNP-Mangel. Zeigt eine progressive Abnahme sowohl der T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und NK-Zellen als auch reduzierte Antikörperspiegel.
  • ADA-Mangel. Zeigt eine progressive Abnahme sowohl der T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und NK-Zellen als auch reduzierte Antikörperspiegel.

3. Defekte in der V(D)J-Rekombination (kombinatorische Diversität)

  • RAG1- oder RAG2-Mangel. Zeigt eine Abwesenheit oder einen Mangel an T-Lymphozyten und B-Lymphozyten sowie reduzierte Antikörperspiegel.
  • ARTEMIS-Defekte. Zeigt eine Abwesenheit oder einen Mangel an T-Lymphozyten und B-Lymphozyten sowie reduzierte Antikörperspiegel.

4. Defekte Thymusentwicklung

Der Thymus wird für die Entwicklung von T-Lymphozyten aus Stammzellen benötigt.

  • DiGeorge-Syndrom. Zeigt verringerte T-Lymphozyten, normale B-Lymphozyten und reduzierte Antikörperwerte.
  • Defekter Pre-TCR-Checkpoint. Zeigt verringerte T-Lymphozyten, normale oder verringerte B-Lymphozyten und verringerte Antikörperwerte.

Konventionell: Angeborene Immunitätsstörungen

  • Chronische Granulomatose. Kein sauerstoffabhängiger Abtötungsweg in Phagozyten. Wiederkehrende intrazelluläre bakterielle und Pilzinfektionen.
  • Adhäsionsdefekte der Leukozyten. Defekte Leukozytenadhäsion, Diapedese und Migration. Wiederkehrende bakterielle und Pilzinfektionen.
  • Chediak-Higashi-Syndrom. Defekte Vesikelfusion und lysosomale Funktion in Neutrophilen, dendritischen Zellen, Makrophagen und anderen Zellen. Wiederkehrende Infektionen durch pyogene Bakterien.

Neuartige Immundefekte

Während die oben erwähnten seltenen konventionellen primären Immundefekte immer noch sehr wichtig sind, scheint es aufgrund unseres verbesserten Verständnisses des menschlichen Genoms und der Immunantworten nun, dass es eine Vielzahl häufiger, weniger schwerwiegender primärer Immundefekte gibt. Diese sogenannten Romane primäre Immundefekte beziehen sich auf die eigene einzigartige Genetik eines Individuums und können eines oder mehrere von vielen Immunitätsgenen umfassen, von einem der vielen Gene, die im Allgemeinen schützende Immunität verleihen, bis hin zu einzelnen Genen, die einem einzelnen Pathogen spezifische Immunität verleihen.

Heute geht man davon aus, dass fast jeder Mensch an der einen oder anderen Form der primären Immunschwäche leidet. Im Gegensatz zu den klassischen primären Immundefekten umfassen diese primären Beispiele jedoch:

  • Störungen des Interleukin-12/Interferon-gamma-Signalwegs scheinen Personen anfälliger für zu machen Mykobakterium und Salmonellen Infektionen.
  • Störungen des TLR-3-Wegs machen Individuen anfälliger für Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis.
  • Störungen des Toll-Interleukin-1-Rezeptors/Nuklearfaktor-Kappa-B-Signalwegs machen Personen anfälliger für Staphylokokken- und Pneumokokken-Infektionen.
  • Störungen des Properdins und der terminalen Komponenten der Komplementwege machen Individuen anfälliger für Neisseria Infektionen.
  • Menschen mit chronischer Sinusitis, die nicht gut auf die Behandlung ansprechen, haben eine verminderte Aktivität von TLR-9 und produzieren reduzierte Spiegel von menschlichem Beta-Defensin 2 sowie Mannan-bindendem Lektin, das benötigt wird, um den Lektin-Komplement-Weg zu initiieren.

Zusammenfassung

  1. Immunschwäche führt zu einer Unfähigkeit, bestimmte Krankheiten zu bekämpfen.
  2. Ein primärer Immundefekt ist normalerweise ein Immundefekt, mit dem man geboren wird.
  3. Herkömmliche primäre Immundefekte sind seltene rezessive genetische Defekte in der Immunantwort, die die Entwicklung von B-Lymphozyten, T-Lymphozyten oder beidem beinhalteten und zu multiplen, wiederkehrenden Infektionen im Säuglingsalter führten. Je nach Erkrankung fehlten die fraglichen Lymphozyten entweder vollständig, waren in sehr geringen Mengen vorhanden oder vorhanden, funktionierten aber nicht normal.
  4. Herkömmliche primäre Immunschwächen umfassen B-Lymphozyten-Störungen, T-Lymphozyten-Störungen, schwere kombinierte Immunschwächekrankheit oder SCID und angeborene Immunitätsstörungen.
  5. B-Lymphozyten-Erkrankungen können zu einer stark verminderten humoralen Immunität führen, aber die zellvermittelte Immunität, vermittelt durch T-Lymphozyten, bleibt normal.
  6. T-Lymphozyten-Erkrankungen können zu einer geringen oder keiner zellvermittelten Immunität führen, wenn die Störung T8-Lymphozyten und/oder T4-Helferlymphozyten betrifft. Es kann auch eine verminderte humorale Immunität vorliegen, wenn eine Störung vorliegt, an der T4-Helferlymphozyten beteiligt sind.
  7. Schwere kombinierte Immunschwäche-Erkrankungen beeinträchtigen sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität kann zu einem Defekt sowohl der B-Lymphozyten als auch der T-Lymphozyten oder nur der T-Lymphozyten führen. In diesem Fall ist der humorale Mangel auf das Fehlen von T4-Helferlymphozyten zurückzuführen .
  8. Störungen der angeborenen Immunität sind auf Defekte in Genen zurückzuführen, die bei der angeborenen Immunantwort eine Rolle spielen.
  9. Neuartige primäre Immundefekte umfassen eine Vielzahl häufiger, weniger schwerwiegender primärer Immundefekte, an denen nur eines oder mehrere der riesigen Zahl von Genen beteiligt sind, die an den Immunantworten beteiligt sind, was zu einer verminderten Fähigkeit führt, nur eine einzelne Infektionsart oder ein enges Infektionsspektrum zu bekämpfen.

Eine Single-Center-Pilotstudie in Malaysia zum klinischen Nutzen der Whole-Exom-Sequenzierung bei angeborenen Immunitätsfehlern

Primäre Immunschwächekrankheiten beziehen sich auf angeborene Immunitätsfehler (IEI), die die normale Entwicklung und Funktion des Immunsystems beeinträchtigen. Die phänotypische und genetische Heterogenität von IEI hat ihre Diagnose erschwert. Daher wurde in dieser Pilotstudie die Whole-Exom-Sequenzierung (WES) eingesetzt, um die genetische Ätiologie von 30 pädiatrischen Patienten mit klinisch diagnostiziertem IEI zu identifizieren. Die durch WES identifizierten potentiellen ursächlichen Varianten wurden mittels Sanger-Sequenzierung validiert. Die genetische Diagnose wurde bei 46,7% (14/30) der Patienten gestellt und kategorisiert in autoinflammatorische Erkrankungen (n=3), Erkrankungen der Immundysregulation (n=3), Defekte der intrinsischen und angeborenen Immunität (n=3), überwiegend Antikörper Defizite (n=2), kombinierte Immundefekte mit assoziierten und syndromalen Merkmalen (n=2) und Immundefekte, die die zelluläre und humorale Immunität beeinträchtigen (n=1). Von den 15 identifizierten genetischen Varianten waren zwei neue Varianten. In sieben Fällen (50,0 %) wichen die genetischen Befunde von den vorläufigen klinischen Diagnosen ab. Diese Studie zeigte, dass WES die Fähigkeit zur Diagnose von IEI verbessert und es mehr Patienten ermöglicht, eine angemessene Therapie und Krankheitsbehandlung zu erhalten.

Schlüsselwörter: Bioinformatik Analyse genetische Diagnostik genetische Variante angeborene Fehler der Immunität Sequenzierung des ganzen Exoms.


15.1 Der genetische Code

In diesem Abschnitt gehen Sie den folgenden Fragen nach:

  • Was ist das „zentrale Dogma“ der Proteinsynthese?
  • Was ist der genetische Code und wie schreibt die Nukleotidsequenz die Aminosäure- und Polypeptidsequenz vor?

Anschluss für AP ® Kurse

Seit der Wiederentdeckung von Mendels Arbeit in den 1900er Jahren haben Wissenschaftler viel darüber gelernt, wie die in der DNA gespeicherten genetischen Baupläne zur Replikation, Expression und Mutation fähig sind. So wie die 26 Buchstaben des englischen Alphabets in eine scheinbar unbegrenzte Anzahl von Wörtern geordnet werden können, wobei jedes Jahr neue zum Wörterbuch hinzugefügt werden, können die vier Nukleotide der DNA – A, T, C und G – erzeugen DNA-Sequenzen, die als Gene bezeichnet werden und die Zehntausende von Polymeren von Aminosäuren spezifizieren. Diese Sequenzen können wiederum in mRNA transkribiert und in Proteine ​​übersetzt werden, die nahezu jede Funktion der Zelle steuern. Der genetische Code bezieht sich auf das DNA-Alphabet (A, T, C, G), das RNA-Alphabet (A, U, C, G) und das Polypeptid-Alphabet (20 Aminosäuren). Aber wie produzieren Gene, die sich auf einem Chromosom befinden, letztendlich ein Polypeptid, das zu einem physischen Phänotyp wie Haar- oder Augenfarbe oder einer Krankheit wie Mukoviszidose oder Hämophilie führen kann?

Das zentrale Dogma beschreibt den normalen Fluss genetischer Information von DNA über mRNA zu Protein: DNA in Genen spezifizieren Sequenzen von mRNA, die wiederum Aminosäuresequenzen in Proteinen spezifizieren. Der Prozess erfordert zwei Schritte, Transkription und Translation. Während der Transkription werden Gene verwendet, um Boten-RNA (mRNA) herzustellen. Die mRNA wiederum wird verwendet, um die Synthese von Proteinen während des Translationsprozesses zu steuern. Die Translation erfordert auch zwei andere RNA-Typen: Transfer-RNA (tRNA) und ribosomale RNA (rRNA). Der genetische Code ist ein Triplett-Code, wobei jedes RNA-Codon aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden besteht, die beispielsweise eine Aminosäure oder die Freisetzung der neu gebildeten Polypeptidkette spezifizieren, das mRNA-Codon CAU spezifiziert die Aminosäure Histidin. Der Code ist degeneriert, dh einige Aminosäuren werden durch mehr als ein Codon spezifiziert, wie Synonyme, die Sie in Ihrem Englischunterricht studieren (anderes Wort, gleiche Bedeutung). Zum Beispiel sind CCU, CCC, CCA und CCG alle Codons für Prolin. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass der gleiche genetische Code für fast alle Organismen auf der Erde universell ist. In Mitochondrien und einigen Mikroorganismen gibt es kleine Variationen in der Codon-Zuordnung.

Abweichungen vom einfachen Schema des zentralen Dogmas werden entdeckt, während Forscher die Genexpression mit neuen Technologien erforschen. Das humane Immunschwächevirus (HIV) ist beispielsweise ein Retrovirus, das seine genetischen Informationen in einzelsträngigen RNA-Molekülen speichert. Bei der Infektion einer Wirtszelle wird RNA von dem viral kodierten Enzym Reverse Transkriptase als Matrize verwendet, um DNA zu synthetisieren. Die virale DNA wird später in mRNA transkribiert und in Proteine ​​übersetzt. Einige RNA-Viren wie das Influenzavirus durchlaufen nie einen DNA-Schritt. Das RNA-Genom wird durch eine RNA-abhängige RNA-Polymerase repliziert, die viral kodiert ist.

Der in diesem Abschnitt präsentierte Inhalt unterstützt die Lernziele, die in Big Idea 1 und Big Idea 3 des AP ® Biologie-Curriculum-Frameworks beschrieben sind. Die Lernziele vereinen wesentliche Wissensinhalte mit einer oder mehreren der sieben Wissenschaftspraktiken. Diese Lernziele bilden eine transparente Grundlage für den AP ® Biologiekurs, zusammen mit forschungsbasierten Laborerfahrungen, Unterrichtsaktivitäten und AP ® Prüfungsfragen.

Große Idee 1 Der Evolutionsprozess treibt die Vielfalt und Einheit des Lebens voran.
Beständiges Verständnis 1.B Organismen sind durch Abstammungslinien von gemeinsamen Vorfahren verbunden.
Grundlegendes Wissen 1.B.1 Organismen haben viele konservierte Kernprozesse und -merkmale gemeinsam, die sich entwickelt haben und heute unter Organismen weit verbreitet sind.
Wissenschaftliche Praxis 3.1 Der Student kann wissenschaftliche Fragen stellen.
Wissenschaftliche Praxis 7.2 Der Schüler kann Konzepte in und über Domänen hinweg verbinden, um in und/oder über dauerhafte Verständnisse und/oder große Ideen zu verallgemeinern oder zu extrapolieren.
Lernziel 1.15 Der Student ist in der Lage, spezifische Beispiele konservierter biologischer Kernprozesse und -merkmale zu beschreiben, die von allen Domänen oder innerhalb einer Lebensdomäne geteilt werden, und wie diese gemeinsamen, konservierten Kernprozesse und -merkmale das Konzept der gemeinsamen Abstammung für alle Organismen unterstützen.
Große Idee 3 Lebende Systeme speichern, rufen, übertragen und reagieren auf Informationen, die für Lebensprozesse unerlässlich sind.
Beständiges Verständnis 3.A Vererbbare Informationen sorgen für Kontinuität des Lebens.
Grundlegendes Wissen 3.A.1 DNA und in einigen Fällen RNA ist die primäre Quelle vererbbarer Informationen.
Wissenschaftliche Praxis 6.5 Der Student kann alternative wissenschaftliche Erklärungen bewerten.
Lernziel 3.1 Der Student ist in der Lage, wissenschaftliche Erklärungen zu konstruieren, die die Struktur und Funktionen von DNA und RNA nutzen, um die Behauptung zu untermauern, dass DNA und in einigen Fällen RNA die primären Quellen vererbbarer Informationen sind.

Lehrerunterstützung

Das zentrale Dogma wurde durch viele Experimente bestätigt. Der Informationsfluss von DNA über mRNA zu Polypeptid ist das gemeinsame Schema in allen Zellen, sowohl prokaryotischen als auch eukaryotischen. Die Information in der DNA ist in der Abfolge der stickstoffhaltigen Basen enthalten. Die nächste Frage lautet: Wie wird die Sequenz der stickstoffhaltigen Basen in Aminosäuren übersetzt? Eine Kombination von zwei der vier Buchstaben ergibt 16 mögliche Aminosäuren (4 2 = 16), zum Beispiel AA oder AC, aber es sind 20 Aminosäuren. Eine Kombination von drei Basen ergibt 64 mögliche Sets (4 3 = 64) zum Beispiel AAA oder AAC. Eine Kombination von drei Basen hintereinander ist ein Codon oder „Tripletts“. Dadurch ergeben sich mehr als genug Kombinationen für die 20 gängigen Säuren. Einige Aminosäuren werden durch ein einzelnes Codon spezifiziert, zum Beispiel Methionin und Tryptophan, andere werden durch bis zu sechs unabhängige Codons, zum Beispiel Leucin, codiert.

Obwohl die Proteinsynthese in Prokaryoten und Eukaryoten dem gleichen allgemeinen Schema folgt, kann der detaillierte Mechanismus jedes einzelnen ziemlich unterschiedlich sein. Das Vorhandensein der Kernmembran erhöht die Komplexität des Prozesses. Bei Prokaryonten sind Transkription und Translation eng gekoppelt. Sobald das 5'-Ende einer mRNA vom DNA-Matrizenstrang transkribiert wurde, können sich Ribosomen daran anklinken und die Polypeptidsynthese beginnt. Eukaryontische Zellen verwenden eine komplexere Reihe von Schritten. Das Enzym RNA-Polymerase bildet mit vielen Proteinen, den sogenannten Transkriptionsfaktoren, den Transkriptionsinitiationskomplex. Das Transkriptionsprodukt mRNA erfährt mehrere Modifikationen, die seine Stabilität verändern und den Export aus dem Zellkern erleichtern. Diese zusätzlichen Schritte ermöglichen eine bessere Kontrolle über die Genexpression. Obwohl prokaryontische mRNA im Allgemeinen nicht modifiziert ist, werden eukaryontische mRNA-Stränge am 5'-Ende mit einer Methyl-Guanosin-Kappe und am 3'-Ende mit einem Polyadenosin-Ende versehen, ohne die sie den Kern nicht verlassen können. Die mRNA wird auch gespleißt, um Introns zu entfernen, die nicht-proteinkodierenden Regionen des Gens. Die Proteintranslation hängt von der Anwesenheit von Ribosomen, mRNA, einem vollständigen Komplement von tRNA-Molekülen, vielen Enzymen und vielen Proteinfaktoren ab. Wenn das Polypeptid synthetisiert wird, beginnt es sich in seine dreidimensionale Struktur zu falten. Weitere Modifikationen stellen sicher, dass das Protein voll funktionsfähig ist und an seinen Bestimmungsort transportiert wird.

Fragen Sie die Schüler, was ein Dogma ist. Es soll als Einführung in die Abweichungen vom Zentraldogma dienen. Viren weisen zahlreiche Variationen auf. Das Humane Immunschwächevirus (HIV) ist ein Retrovirus. Sein Genom ist in RNA-Molekülen kodiert, die als Matrize für die Synthese von DNA durch ein viral kodiertes Enzym namens Reverse Transkriptase dienen. Weisen Sie darauf hin, dass dieses Enzym, das beim Menschen nicht vorkommt, das Ziel vieler Anti-HIV-Medikamente ist. Das Grippevirus trägt nicht-kodierende Stränge von RNA-Molekülen, die in der Wirtszelle von einer RNA-abhängigen RNA-Polymerase, einem im viralen Genom kodierten Enzym, repliziert werden. Beim Grippevirus gibt es überhaupt kein DNA-Stadium. Der Informationsfluss ist RNA zu RNA zu Proteinen. Näher an der „Heimat“ werden die Telomere, die Enden der linearen Chromosomen in Eukaryoten, von einem speziellen Enzym, einer Telomerase, repliziert, die DNA aus einer RNA-Vorlage synthetisiert.

So wie wir Informationen mit Buchstaben und Zahlen übertragen, überträgt die Zelle Informationen mithilfe von Molekülen. Betonen Sie die Ähnlichkeiten zwischen der Schrift und dem genetischen Code. Sagen Sie den Schülern, dass ein Großteil des Vokabulars der Molekulargenetik aus dem Lektorat stammt: Transkription, Übersetzung, Korrekturlesen, Irrtum, Unsinn usw.

Obwohl das Kapitel den Begriff „offener Leserahmen“ nicht verwendet, knüpfe ihn an Abbildung 15.4 an. Ein offener Leserahmen ist eine DNA-Sequenz, die einem Startcodon folgt und mit einem Stopcodon endet. Ein langer offener Leseraster ist wahrscheinlich ein Gen.

Lehrerunterstützung

Die Schüler verwechseln das Vokabular, das verwendet wird, um das zentrale Dogma zu beschreiben. Das Kopieren von Informationen von DNA auf RNA ist eine Transkription, da die Sprache dieselbe ist. Beide werden unter Verwendung von Nukleotiden konstruiert. Wenn ein Polypeptid synthetisiert wird, sind die Bausteine ​​oder „Buchstaben“ in Aminosäuren umgewandelt worden. Es ist eine Übersetzung. Obwohl nicht ganz identisch, zeigen Sie den Schülern ein Beispiel ähnlich dem folgenden:

Hund zu Hund (Transkription) zu Canis (Übersetzung)

Die ersten beiden Wörter stehen für die Transkription. Die Buchstaben werden nur kopiert. Das letzte Wort hat die gleiche Bedeutung, „Hund“ im Lateinischen, aber jetzt ist die Sprache anders.

Erwägen Sie, das Wort „redundant“ zu verwenden, um die Bedeutung des Wortes „degeneriert“ in diesem Zusammenhang zu erklären. Die Schüler verwechseln die Tatsache, dass der Code degeneriert ist – mehrere Codons können dieselbe Aminosäure codieren – mit der Tatsache, dass der genetische Code universell ist, was bedeutet, dass dasselbe Codon, beispielsweise AUG, in allen Zellen als Methionin übersetzt wird. Die Verwirrung entsteht dadurch, dass die Schüler die beiden Konzepte gleichzeitig lernen. Nennen Sie Beispiele für Veränderungen in den Codons, die zu den gleichen Aminosäuren führen. Obwohl die Gensequenz unterschiedlich ist, ist das Polypeptid gleich. Erinnern Sie die Schüler daran, dass jedes Codon eine Aminosäure angibt, aber das Gegenteil ist nicht der Fall. Abhängig von der Aminosäure werden mehr als ein Codon in dieselbe Aminosäure übersetzt.

Erklären Sie, dass viele interessierende Proteine ​​in Bakterien und Hefen synthetisiert werden, indem die Gene für die Proteine ​​in die Expressionssysteme des Wirts eingefügt werden. Dies ist möglich, da der Code universell ist. Wenn ein für Humaninsulin kodierendes Gen in die Chromosomen von E coli, synthetisieren die Bakterien Humaninsulin.

Lehrerunterstützung

Geben Sie den Schülern Beispiele für Codons und bitten Sie sie, die passende Aminosäure zu finden. Machen Sie sie darauf aufmerksam, dass Tippfehler eine große Quelle von Mutationen sind. Sie sollten ihre Sequenzen sorgfältig Korrektur lesen.

Die Challenge-Fragen zur Wissenschaftspraxis enthalten zusätzliche Testfragen für diesen Abschnitt, die Ihnen bei der Vorbereitung auf die AP-Prüfung helfen. Diese Fragen beziehen sich auf folgende Standards:
[APLO 3.4][APLO 3.25]

Der zelluläre Transkriptionsprozess erzeugt Boten-RNA (mRNA), eine mobile molekulare Kopie eines oder mehrerer Gene mit einem Alphabet von A, C, G und Uracil (U). Die Translation der mRNA-Matrize wandelt die genetische Information auf Nukleotidbasis in ein Proteinprodukt um. Proteinsequenzen bestehen aus 20 häufig vorkommenden Aminosäuren, daher kann man sagen, dass das Proteinalphabet aus 20 Buchstaben besteht (Abbildung 15.2). Jede Aminosäure wird durch eine Drei-Nukleotid-Sequenz definiert, die als Triplett-Codon bezeichnet wird. Unterschiedliche Aminosäuren haben unterschiedliche Chemien (wie sauer gegenüber basisch oder polar und unpolar) und unterschiedliche strukturelle Einschränkungen. Die Variation der Aminosäuresequenz führt zu enormen Variationen in der Proteinstruktur und -funktion.

Das zentrale Dogma: DNA kodiert RNA RNA kodiert Protein

Der Fluss der genetischen Information in Zellen von der DNA über die mRNA zum Protein wird durch das zentrale Dogma (Abbildung 15.3) beschrieben, das besagt, dass Gene die Sequenz von mRNAs bestimmen, die wiederum die Sequenz von Proteinen bestimmen. Die Entschlüsselung eines Moleküls zum anderen erfolgt durch spezifische Proteine ​​und RNAs. Da die in der DNA gespeicherten Informationen so zentral für die Zellfunktion sind, ist es intuitiv sinnvoll, dass die Zelle mRNA-Kopien dieser Informationen für die Proteinsynthese anfertigt, während die DNA selbst intakt und geschützt bleibt. Das Kopieren von DNA in RNA ist relativ einfach, wobei für jedes im DNA-Strang gelesene Nukleotid ein Nukleotid an den mRNA-Strang angefügt wird. Die Translation zum Protein ist etwas komplexer, da drei mRNA-Nukleotide einer Aminosäure in der Polypeptidsequenz entsprechen. Die Translation zum Protein ist jedoch immer noch systematisch und kolinear, so dass die Nukleotide 1 bis 3 der Aminosäure 1 entsprechen, die Nukleotide 4 bis 6 der Aminosäure 2 entsprechen, und so weiter.

Der genetische Code ist entartet und universell

Angesichts der unterschiedlichen Anzahl von „Buchstaben“ in der mRNA und Protein-„Alphabeten“ vermuteten Wissenschaftler, dass Kombinationen von Nukleotiden einzelnen Aminosäuren entsprachen. Nukleotid-Dubletts würden nicht ausreichen, um jede Aminosäure zu spezifizieren, da es nur 16 mögliche Kombinationen aus zwei Nukleotiden gibt (4 2 ). Im Gegensatz dazu gibt es 64 mögliche Nukleotidtripletts (4 3 ), was weit mehr ist als die Zahl der Aminosäuren. Wissenschaftler stellten die Theorie auf, dass Aminosäuren durch Nukleotidtripletts kodiert werden und dass der genetische Code degeneriert ist. Mit anderen Worten, eine gegebene Aminosäure könnte von mehr als einem Nukleotidtriplett kodiert werden. Dies wurde später experimentell bestätigt. Francis Crick und Sydney Brenner verwendeten das chemische Mutagen Proflavin, um ein, zwei oder drei Nukleotide in das Gen eines Virus einzufügen. Wenn ein oder zwei Nukleotide eingefügt wurden, wurde die Proteinsynthese vollständig aufgehoben. Wenn drei Nukleotide eingefügt wurden, war das Protein synthetisiert und funktionsfähig. Dies zeigte, dass drei Nukleotide jede Aminosäure spezifizieren. Diese Nukleotidtripletts werden Codons genannt. Die Insertion von einem oder zwei Nukleotiden veränderte den Triplett-Leseraster vollständig, wodurch die Botschaft für jede nachfolgende Aminosäure verändert wurde (Abbildung 15.4). Obwohl die Insertion von drei Nukleotiden die Insertion einer zusätzlichen Aminosäure während der Translation verursachte, wurde die Integrität des Rests des Proteins aufrechterhalten.

Die Wissenschaftler lösten den genetischen Code sorgfältig, indem sie synthetische mRNAs in vitro übersetzten und die von ihnen spezifizierten Proteine ​​sequenzierten (Abbildung 15.5).

Zusätzlich zum Anfügen einer spezifischen Aminosäure an eine Polypeptidkette beenden drei der 64 Codons die Proteinsynthese und setzen das Polypeptid aus der Translationsmaschinerie frei. Diese Tripletts werden Nonsense-Codons oder Stop-Codons genannt. Ein weiteres Codon, AUG, hat ebenfalls eine besondere Funktion. Neben der Spezifizierung der Aminosäure Methionin dient sie auch als Startcodon zur Initiierung der Translation. Der Leserahmen für die Translation wird durch das AUG-Startcodon nahe dem 5'-Ende der mRNA gesetzt.

Der genetische Code ist universell. Mit wenigen Ausnahmen verwenden praktisch alle Arten den gleichen genetischen Code für die Proteinsynthese. Die Konservierung von Codons bedeutet, dass eine gereinigte mRNA, die das Globinprotein in Pferden kodiert, auf eine Tulpenzelle übertragen werden könnte, und die Tulpe würde Pferdeglobin synthetisieren. Dass es nur einen genetischen Code gibt, ist ein starker Beweis dafür, dass alles Leben auf der Erde einen gemeinsamen Ursprung hat, insbesondere wenn man bedenkt, dass es etwa 10 84 mögliche Kombinationen von 20 Aminosäuren und 64 Triplett-Codons gibt.

Link zum Lernen

Transkribieren Sie ein Gen und übersetzen Sie es mithilfe komplementärer Paarung und des genetischen Codes an dieser Stelle in ein Protein.

  1. Bei einem Übersetzungsfehler werden nicht die richtigen Lipide für die Signalübertragung, Energiespeicherung oder lebenswichtigen Funktionen hergestellt. Dies kann erbliche und altersbedingte Erkrankungen verursachen.
  2. Translation ist der Vorgang, bei dem ein bestimmtes DNA-Segment durch das Enzym RNA-Polymerase in RNA (mRNA) kopiert wird. Fehler beim Kopieren können zu verschiedenen erblichen und altersbedingten Erkrankungen führen.
  3. Translation ist der Prozess, den Ribosomen verwenden, um Proteine ​​aus Aminosäuren zu synthetisieren. Bei einem Fehler in diesem Prozess werden nicht die richtigen Proteine ​​gebildet, um wichtiges Körpergewebe aufzubauen oder lebenswichtige Funktionen zu erfüllen, was zu erblichen und altersbedingten Erkrankungen führt.
  4. Translation ist der Prozess, den Golgi-Körper verwenden, um Proteine ​​aus Aminosäuren zu synthetisieren. Wenn bei diesem Vorgang ein Fehler auftritt, werden die richtigen Proteine ​​​​nicht hergestellt, um wichtiges Körpergewebe aufzubauen oder lebenswichtige Funktionen zu erfüllen.

Wissenschaftliche Praxisanbindung für AP®-Kurse

Denk darüber nach

  • Ein DNA-Strang hat die Nukleotidsequenz 3'……GCT GTC AAA TTC GAT……5'. Welche mRNA-Sequenz ist zu dieser DNA-Sequenz komplementär? Bestimmen Sie anhand der Kodontabelle im Text die Aminosäuresequenz, die aus diesem DNA-Strang generiert werden kann.
  • Wie macht die Degeneration des genetischen Codes Zellen weniger anfällig für Mutationen? Was ist ein Vorteil der Degeneration im Hinblick auf die negativen Auswirkungen von Zufallsmutationen auf die natürliche Selektion und Evolution?

Lehrerunterstützung

Die erste Frage ist eine Anwendung von Lernziel 3.1 und Wissenschaftspraxis 6.5, weil die Schüler erklären, wie die Sprache der DNA transkribiert und in eine Sequenz von Aminosäuren übersetzt werden kann.

Der zweite Fragenkomplex ist eine Anwendung von Lernziel 1.15 und Wissenschaftspraxis 3.1, da die Schüler aufgefordert werden, Fragen zum universellen genetischen Code und den Auswirkungen seiner Degeneration auf Mutationen zu stellen.

Antworten

  • 3'…AGB AGB AAA TTC GAT…5'
  • mRNA 5'……CGA CAG UUU AAG CUA……3'
  • Peptid…Arg Gln Phe Lys Leu……

Es wird angenommen, dass Degeneration ein zellulärer Mechanismus ist, um die negativen Auswirkungen zufälliger Mutationen zu reduzieren. Codons, die dieselbe Aminosäure spezifizieren, unterscheiden sich typischerweise nur durch ein Nukleotid. Außerdem werden Aminosäuren mit chemisch ähnlichen Seitenketten durch ähnliche Codons kodiert. Diese Nuance des genetischen Codes stellt sicher, dass eine Einzelnukleotid-Substitutionsmutation entweder dieselbe Aminosäure spezifizieren kann, aber keine Wirkung hat oder eine ähnliche Aminosäure spezifiziert, wodurch verhindert wird, dass das Protein vollständig funktionsunfähig wird.

Wissenschaftliche Methodenverbindung

Was hat mehr DNA: Eine Kiwi oder eine Erdbeere?

Frage: Würden Kiwis und Erdbeeren, die ungefähr gleich groß sind (Abbildung 15.6), auch ungefähr die gleiche Menge an DNA haben?

Hintergrund: Gene werden auf Chromosomen getragen und bestehen aus DNA. Alle Säugetiere sind diploid, das heißt, sie haben zwei Kopien jedes Chromosoms. Allerdings sind nicht alle Pflanzen diploid. Die gewöhnliche Erdbeere ist oktoploid (8n) und die kultivierte Kiwi ist hexaploid (6n). Untersuchen Sie die Gesamtzahl der Chromosomen in den Zellen jeder dieser Früchte und überlegen Sie, wie diese mit der DNA-Menge in den Zellkernen dieser Früchte korrespondieren könnte. Lesen Sie mehr über die Technik der DNA-Isolierung, um zu verstehen, wie jeder Schritt des Isolierungsprotokolls zur Freisetzung und Präzipitation von DNA beiträgt.

Hypothese: Stellen Sie eine Hypothese auf, ob Sie bei ähnlich großen Erdbeeren und Kiwis einen Unterschied in der DNA-Menge feststellen könnten. Welche Frucht würde Ihrer Meinung nach mehr DNA liefern?

Testen Sie Ihre Hypothese: Isolieren Sie die DNA von einer Erdbeere und einer Kiwi, die ähnlich groß sind. Führen Sie das Experiment mindestens dreifach für jede Frucht durch.

  1. Bereiten Sie eine Flasche DNA-Extraktionspuffer aus 900 ml Wasser, 50 ml Geschirrspülmittel und zwei Teelöffeln Kochsalz vor. Mischen Sie durch Umkehren (verschließen Sie es und drehen Sie es ein paar Mal auf den Kopf).
  2. Mahlen Sie eine Erdbeere und eine Kiwis von Hand in einer Plastiktüte oder mit einem Mörser und Stößel oder mit einer Metallschüssel und dem Ende eines stumpfen Instruments. Mahlen Sie mindestens zwei Minuten pro Frucht.
  3. 10 ml des DNA-Extraktionspuffers zu jeder Frucht geben und mindestens eine Minute lang gut mischen.
  4. Entfernen Sie Zelltrümmer, indem Sie jede Fruchtmischung durch ein Käsetuch oder ein poröses Tuch filtern und in einen Trichter in ein Reagenzglas oder einen geeigneten Behälter geben.
  5. Gießen Sie eiskaltes Ethanol oder Isopropanol (Reinigungsalkohol) in das Reagenzglas. Sie sollten weiße, ausgefällte DNA beobachten.
  6. Sammeln Sie die DNA von jeder Frucht, indem Sie sie um separate Glasstäbe wickeln.

Notieren Sie Ihre Beobachtungen: Da Sie das DNA-Volumen nicht quantitativ messen, können Sie für jeden Versuch aufzeichnen, ob die beiden Früchte die gleiche oder unterschiedliche DNA-Mengen produzierten, wie mit dem Auge beobachtet. Wenn die eine oder andere Frucht merklich mehr DNA produziert hat, notieren Sie dies ebenfalls. Stellen Sie fest, ob Ihre Beobachtungen mit mehreren Stücken jeder Frucht übereinstimmen.

Analysieren Sie Ihre Daten: Haben Sie einen offensichtlichen Unterschied in der Menge an DNA festgestellt, die von jeder Frucht produziert wird? Waren Ihre Ergebnisse reproduzierbar?

Schlussfolgerungen ziehen: Können Sie angesichts Ihres Wissens über die Anzahl der Chromosomen in jeder Frucht schlussfolgern, dass die Chromosomenzahl notwendigerweise mit der DNA-Menge korreliert? Können Sie Nachteile bei diesem Verfahren erkennen? Wenn Sie Zugang zu einem Labor hätten, wie könnten Sie Ihren Vergleich standardisieren und quantitativer gestalten?

Stellen Sie sich vor, es gäbe 200 statt 20 häufig vorkommende Aminosäuren. Was wäre die kürzeste mögliche Codonlänge, wenn Sie wissen, was Sie über den genetischen Code wissen? Erklären.

Diskutieren Sie, wie die Degeneration des genetischen Codes Zellen robuster gegenüber Mutationen macht.


Immunerkrankungen sind Veränderungen oder Fehlregulationen von Bestandteilen des Immunsystems, sei es in den Immunzellen oder deren Signalwegen. Diese Veränderungen können entweder eine niedrige (Immunschwäche) oder eine Hyperaktivität (Autoimmunität) des Immunsystems verursachen.

Immunschwächen treten auf, wenn Immunreaktionen den Wirt nicht vor Infektionen schützen.

Primäre Immundefekte (PID), wie der schwere kombinierte Immundefekt (SCID), treten auf, wenn einige Teile des Immunsystems fehlen oder geschwächt sind. PIDs sind in der Regel angeboren und resultieren aus erblichen genetischen Defekten. 1


Diagnose von primären Immundefekten

WARNSCHILDER UND SYMPTOME

Das National Institute of Child Health and Human Development hat kürzlich ein Bildungsprogramm initiiert, um das Bewusstsein für primäre Immundefekte zu schärfen. Als Teil dieses Programms hat die Jeffrey Modell Foundation eine Liste von Warnzeichen für eine primäre Immunschwäche entwickelt.2 Diese Warnzeichen sind zusammen mit anderen häufig auftretenden Anzeichen in Tabelle 3 .2 , 6 , 16 Eine allgemeine Herangehensweise an die Bewertung aufgeführt der Patienten mit Verdacht auf eine primäre Immunschwäche ist in Abbildung 1 dargestellt.

Warnzeichen für primäre Immunschwächekrankheiten

Acht oder mehr Ohrenentzündungen in einem Jahr

Zwei oder mehr schwere Nasennebenhöhlenentzündungen in einem Jahr

Zwei oder mehr Anfälle von Lungenentzündung in einem Jahr

Zwei oder mehr tiefsitzende Infektionen oder Infektionen in ungewöhnlichen Bereichen

Wiederkehrende tiefe Haut- oder Organabszesse

Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikatherapie, um die Infektion zu beseitigen

Infektionen mit ungewöhnlichen oder opportunistischen Organismen

Familienanamnese der primären Immunschwäche

Schlechtes Wachstum, Gedeihstörung

Fehlende Lymphknoten oder Mandeln

Hautläsionen: Teleangiektasien, Petechien, Dermatomyositis, lupusähnlicher Hautausschlag

Ataxie (mit Ataxie-Teleangiektasie)

Mundsoor nach einem Jahr

Angepasst mit Genehmigung von Die 10 Warnzeichen einer primären Immunschwäche. The Jeffrey Model Foundation, Copyright 2003. Zugriff am 6. Oktober 2003 unter: http://npi.jmfworld.org/patienttopatient/index.cfm?section=warningsigns&ampCFID=4441749&ampCFTOKEN=89405863 , mit zusätzlichen Informationen aus den Referenzen6 und16.

Warnzeichen für primäre Immunschwächekrankheiten

Acht oder mehr Ohrenentzündungen in einem Jahr

Zwei oder mehr schwere Nasennebenhöhlenentzündungen in einem Jahr

Zwei oder mehr Anfälle von Lungenentzündung in einem Jahr

Zwei oder mehr tiefsitzende Infektionen oder Infektionen in ungewöhnlichen Bereichen

Wiederkehrende tiefe Haut- oder Organabszesse

Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikatherapie, um die Infektion zu beseitigen

Infektionen mit ungewöhnlichen oder opportunistischen Organismen

Familienanamnese der primären Immunschwäche

Schlechtes Wachstum, Gedeihstörung

Fehlende Lymphknoten oder Mandeln

Hautläsionen: Teleangiektasien, Petechien, Dermatomyositis, lupusähnlicher Hautausschlag

Ataxie (mit Ataxie-Teleangiektasie)

Mundsoor nach einem Jahr

Angepasst mit Genehmigung von Die 10 Warnzeichen einer primären Immunschwäche. The Jeffrey Model Foundation, Copyright 2003. Zugriff am 6. Oktober 2003, unter: http://npi.jmfworld.org/patienttopatient/index.cfm?section=warningsigns&ampCFID=4441749&ampCFTOKEN=89405863 , mit zusätzlichen Informationen aus den Referenzen6 und16.

Evaluation for Suspected Primary Immunodeficiency

Algorithm for evaluation of the patient with suspected primary immunodeficiency. (HIV = human immunodeficiency virus CBC = complete blood cell count CH50 = total hemolytic complement assay)

Evaluation for Suspected Primary Immunodeficiency

Algorithm for evaluation of the patient with suspected primary immunodeficiency. (HIV = human immunodeficiency virus CBC = complete blood cell count CH50 = total hemolytic complement assay)

LABORATORY TESTING

When primary immunodeficiency is suspected, initial laboratory studies include a complete blood cell count (CBC) with manual differential, quantitative immunoglobulin measurements (IgG, IgM, IgA), measurements of functional antibodies against immunized antigens, and delayed-type hypersensitivity skin tests (Table 4) .6 , 16 , 17 The CBC with manual differential can detect deficiencies in immune cells and platelets. In most instances, a normal CBC eliminates the diagnosis of T-cell defects or combined B-cell and T-cell defects.

Laboratory Testing for Primary Immunodeficiency Disorders

Complete blood cell count with manual differential

T-cell, B-cell, and mixed B-cell and T-cell defects

Decreased numbers of T cells, B cells, or platelets

Delayed-type hypersensitivity skin test

Negative result signaling possible impaired T-cell response*

Serum IgG, IgM, and IgA levels

Decrease in any or all of the serum immunoglobulins

Antibody testing to specific antigens after vaccination

Decreased or absent antibody response to vaccination †

Total hemolytic complement assay (CH50)

Decreased or absent proteins if there is a deficiency in the classic pathway

Nitroblue tetrazolium test

*— Delayed-type hypersensitivity skin testing involves intracutaneous injection of a recall antigen such as Candida or tetanus toxoid to a previously sensitized patient a negative result could signal impaired T-cell response or lack of exposure .

†— Normal immunoglobulin levels cannot always exclude a deficiency in antibody production therefore, IgG subclasses and antibodies to specific antigens after vaccination against diphtheria, tetanus, and pneumococcus should be measured if humoral deficiencies are still suspected .

‡— Normal cells change the yellow nitroblue tetrazolium dye to a deep blue color, because of the superoxide generated by the oxidative burst function the neutrophils of patients with chronic granulomatous disease remain colorless .

Information from references 6 , 16, and 17 .

Laboratory Testing for Primary Immunodeficiency Disorders

Complete blood cell count with manual differential

T-cell, B-cell, and mixed B-cell and T-cell defects

Decreased numbers of T cells, B cells, or platelets

Delayed-type hypersensitivity skin test

Negative result signaling possible impaired T-cell response*

Serum IgG, IgM, and IgA levels

Decrease in any or all of the serum immunoglobulins

Antibody testing to specific antigens after vaccination

Decreased or absent antibody response to vaccination †

Total hemolytic complement assay (CH50)

Decreased or absent proteins if there is a deficiency in the classic pathway

Nitroblue tetrazolium test

*— Delayed-type hypersensitivity skin testing involves intracutaneous injection of a recall antigen such as Candida or tetanus toxoid to a previously sensitized patient a negative result could signal impaired T-cell response or lack of exposure .

†— Normal immunoglobulin levels cannot always exclude a deficiency in antibody production therefore, IgG subclasses and antibodies to specific antigens after vaccination against diphtheria, tetanus, and pneumococcus should be measured if humoral deficiencies are still suspected .

‡— Normal cells change the yellow nitroblue tetrazolium dye to a deep blue color, because of the superoxide generated by the oxidative burst function the neutrophils of patients with chronic granulomatous disease remain colorless .

Information from references 6 , 16, and 17 .

Caution should be used when assessing immunologic function in newborns. Because of engrafted maternal immune cells, neonates may have both a falsely elevated lymphocyte count and evidence of graft-versus-host disease.18 If severe combined immunodeficiency is strongly suspected and the lymphocyte count is normal or nearly normal, further investigation is warranted to determine the origin of the immune cells.

When a diagnosis is uncertain, additional tests, such as genetic assays or immunophenotyping, might be performed in consultation with a pediatric immunologist.1


Resistance of primary isolates of human immunodeficiency virus type 1 to neutralization by soluble CD4 is not due to lower affinity with the viral envelope glycoprotein gp120.

Recombinant soluble CD4 (rsCD4) has potent antiviral activity against cell line-adapted isolates of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) but low activity toward HIV-1 primary isolates from patients. A simple hypothesis proposed to explain this discrepancy, which questions the therapeutic utility of soluble CD4-based approaches, is that the major envelope glycoprotein, gp120, of patient virus has lower affinity for CD4 than does gp120 from laboratory viruses. To test this hypothesis, we have produced pairs of low- and high-passage HIV-1 isolates which, depending on culture passage history, display dramatically different sensitivities to neutralization by rsCD4. Here, we present evidence that the HIV-1 major envelope glycoprotein cDNAs cloned from one such isolate pair show only minor differences in their deduced gp120 primary structures, and these occur outside regions previously shown to be involved in CD4 interactions. In addition, recombinant gp120 from a low-passage rsCD4-resistant patient virus binds rsCD4 with high affinity, equal to that previously measured for recombinant gp120 from high-passage cell line-adapted virus isolates. These data indicate that differences in CD4-gp120 affinity do not account for rsCD4 resistance in HIV-1 recently isolated from patients.


Minimal Region Sufficient for Genome Dimerization in the Human Immunodeficiency Virus Type 1 Virion and Its Potential Roles in the Early Stages of Viral Replication

FEIGE. 1. The 5′ and 3′ ends of a functional domain of DLS. (A) A schematic image of monomer formation of the E/DLS duplicated mutant (DD-mutant) genome. Genomes of the WT virus form dimers, whereas those of DD-mutant form both dimers and monomers. Solid lines and open circles represent viral genome RNA and E/DLS, respectively. (B) Possible two-dimensional folds of the inserted fragment of each of the constructed mutants. nt., nucleotide. (C) Virion RNA profiles in native agarose gel. Viruses were prepared by transfection of 293T cells with pNLNh (WT) or its derivative mutants. At 48 h posttransfection, culture supernatants were harvested. Virions in the supernatant were collected by ultracentrifugation through a 20% sucrose cushion for isolation of the virion RNA. Open and solid arrowheads denote positions of dimers and monomers, respectively. FEIGE. 2. Determination of the necessary and sufficient DLS in virions. (A) Probable two-dimensional folds of the inserted fragment of each of the constructed mutants. (B) Virion RNA profiles in native agarose gel. Virion RNA was isolated, and Northern hybridization was performed as described for Fig. 1. Open and solid arrowheads denote positions of dimers and monomers, respectively. FEIGE. 3 . Verification of the minimal DLS for its ability to induce RNA-RNA interaction in HIV-1 virions. (A) Virion RNA profiles in native agarose gel. Virion RNA was isolated, and Northern hybridization was performed as described for Fig. 1. Open and solid arrowheads denote positions of dimers and monomers, respectively. Schematic diagrams of mutants are shown above the blots. Solid lines, open circles, gray circles, and gray crosses represent viral genome RNA, authentic E/DLS, Lp4Δ2 fragments, and mutations introduced to knock out E/DLS functions, respectively. (B) A schematic Mfold representative of the verified area. FEIGE. 4. Infectivity of mutant viruses. For each graph, the value of the WT was set at 1. Figures show the averages of results of at least two independent experiments. Error bars represent standard errors. (A) Single-round replication assay. M8166/H1Luc cells (1 × 10 6 ) were infected with the same quantity of CA-p24 of WT or mutant viruses pseudotyped with HIV-2 Env. At 24 to 48 h postinfection, cells were lysed and luciferase activity in the cell lysate was measured. (B) CA-p24 production and RNA packaging ability. Quantities of CA-p24 and viral RNA of purified virions were measured with the enzyme-linked immunosorbent assay and the RNase protection assay, respectively. Packaging efficiency was calculated by dividing the quantity of viral RNA by that of CA-p24. (C and D) Viral DNA quantification at early infection steps. A total of 1 × 10 6 MT-4 cells were infected with the same quantity of CA-p24 of WT or mutant viruses pseudotyped with HIV-2 Env. At 20 h postinfection, total cellular DNA was extracted and treated with DpnI overnight to digest methylated plasmid DNA. An equal amount of DNA was subjected to real-time PCR analysis. R/U5, strong-stop DNAs U3, first-strand transferred products Gag, negative-strand late products 2ndTf, second-strand transferred products 2LTR, 2-LTR viral circular DNA Alu, PCR quantification for integrated proviral DNA Infectivity, M8166/H1Luc cell assay as described for Fig. 4A. FEIGE. 5. Replication assay of mutants carrying a monomeric genome. (A) Schematic diagrams of replication-competent form mutants. The positions of restriction enzyme sites on the viral genome used for insertion are shown in the upper part of the panel. Diagrams of the mutants are shown in the lower part of the panel. Symbols are the same as those described for Fig. 3. (B) Growth kinetics of viruses. Values are representative of the results of at least three independent experiments. Viruses were prepared by transfection of 293T cells with pNL4-3 (WT) or its derivative mutants (pDDEE+ [DDE], pDDXE+ [DDX], and pDTEXE+ [DTE]). At 48 h posttransfection, culture supernatants of transfected 293T cells were harvested, and equal quantities of CA-p24 were inoculated into MT-4 cells. The supernatants of the cells were harvested every 3 or 4 days. Ten microliters of each cell supernatant was subjected to exogenous RT assay and quantitated by PhosphorImager analysis. PSL, Photostimulierte Lumineszenz. (C) Virion RNA profiles produced from transfected 293T cells and visualized by native Northern blotting analysis. Open and solid arrowheads denote positions of dimers and monomers, respectively. (D) Virion RNA profiles produced from MT-4 cells. Viruses were harvested at their growth kinetic peak point (wild type, 10 days postinfection DDE and DDX, 28 days postinfection). (E) The nature of reversions. The sequences in the vicinity of the fragment-inserted sites are shown. The names of revertant sequences include “rev.” The positions of Lp4Δ2 fragment insertion of DDE and DDX are indicated. The numbers above the sequences represent nucleotide positions of pNL4-3 (WT).

33.4 Disruptions in the Immune System

In diesem Abschnitt gehen Sie den folgenden Fragen nach:

  • What is hypersensitivity?
  • What is autoimmunity, and what is an example of an autoimmune disease?

Anschluss für AP ® Kurse

Viele der Informationen in diesem Abschnitt fallen nicht in den Anwendungsbereich von AP ® . Immune systems can, at times, be defeated by pathogens. For example, some bacteria, including Streptococcus pneumoniae, surround themselves with a capsule that inhibits phagocytes from engulfing them and displaying antigens to the adaptive immune system. Human immunodeficiency virus (HIV), the virus that causes AIDS, infects helper T-cells via their CD4 surface molecules, gradually depleting the number of Th cells in the body this inhibits the adaptive immune system’s capacity to sufficiently respond to infection or tumors that persons with healthy immune systems can defend against. Allergies to pollen or pet dander occur when the immune system attacks the body’s own cells or tissues. Other example of autoimmune diseases include type I diabetes and ALS. In the rejection of transplanted organs, the immune system is responding to unmatched MHC proteins on the cells of the donated (“non-self”) organ. However, the immune system usually responds as it should, defending you against infection and getting you back to your AP ® Biology class as soon as possible.

Information presented and the examples highlighted in the section support concepts outlined in Big Idea 2 of the AP ® Biology Curriculum Framework. The AP ® Learning Objectives listed in the Curriculum Framework provide a transparent foundation for the AP ® Biology course, an inquiry-based laboratory experience, instructional activities, and AP ® exam questions. Ein Lernziel verbindet erforderliche Inhalte mit einer oder mehreren der sieben wissenschaftlichen Praktiken.

Große Idee 2 Biologische Systeme nutzen freie Energie und molekulare Bausteine, um zu wachsen, sich zu reproduzieren und eine dynamische Homöostase aufrechtzuerhalten.
Enduring Understanding 2.D Growth and dynamic homeostasis of a biological system are influenced by changes in the system’s environment.
Grundlegendes Wissen 2.D.3 Biological systems are affected by disruptions to their dynamic homeostasis.
Wissenschaftliche Praxis 1.4 The student can use representations and models to analyze situations or solve problems qualitatively and quantitatively.
Lernziel 2.28 The student is able to use representations or models to analyze quantitatively and qualitatively the effects of disruptions to dynamic homeostasis in biological systems.

Immunschwäche

Failures, insufficiencies, or delays at any level of the immune response can allow pathogens or tumor cells to gain a foothold and replicate or proliferate to high enough levels that the immune system becomes overwhelmed. Immunschwäche is the failure, insufficiency, or delay in the response of the immune system, which may be acquired or inherited. Immunodeficiency can be acquired as a result of infection with certain pathogens (such as HIV), chemical exposure (including certain medical treatments), malnutrition, or possibly by extreme stress. For instance, radiation exposure can destroy populations of lymphocytes and elevate an individual’s susceptibility to infections and cancer. Dozens of genetic disorders result in immunodeficiencies, including Severe Combined Immunodeficiency (SCID), Bare lymphocyte syndrome, and MHC II deficiencies. In seltenen Fällen können von Geburt an vorhandene primäre Immundefekte auftreten. Neutropenia is one form in which the immune system produces a below-average number of neutrophils, the body’s most abundant phagocytes. Infolgedessen können bakterielle Infektionen ungehindert ins Blut gelangen und schwerwiegende Komplikationen verursachen.

Everyday Connection for AP® Courses

This is a white severe combined immunodeficiency (SCID) mouse. SCID mice are used to study the immune system.

Hypersensitivities

Maladaptive immune responses toward harmless foreign substances or self antigens that occur after tissue sensitization are termed hypersensitivities. The types of hypersensitivities include immediate, delayed, and autoimmunity. A large proportion of the population is affected by one or more types of hypersensitivity.

Allergien

The immune reaction that results from immediate hypersensitivities in which an antibody-mediated immune response occurs within minutes of exposure to a harmless antigen is called an allergy. In den Vereinigten Staaten zeigen 20 Prozent der Bevölkerung Allergie- oder Asthmasymptome, während 55 Prozent positiv auf ein oder mehrere Allergene testen. Upon initial exposure to a potential allergen, an allergic individual synthesizes antibodies of the IgE class via the typical process of APCs presenting processed antigen to Th cells that stimulate B cells to produce IgE. This class of antibodies also mediates the immune response to parasitic worms. The constant domain of the IgE molecules interact with mast cells embedded in connective tissues. Dieser Prozess bereitet das Gewebe vor oder sensibilisiert es. Upon subsequent exposure to the same allergen, IgE molecules on mast cells bind the antigen via their variable domains and stimulate the mast cell to release the modified amino acids histamine and serotonin these chemical mediators then recruit eosinophils which mediate allergic responses. Figure 33.27 shows an example of an allergic response to ragweed pollen. The effects of an allergic reaction range from mild symptoms like sneezing and itchy, watery eyes to more severe or even life-threatening reactions involving intensely itchy welts or hives, airway contraction with severe respiratory distress, and plummeting blood pressure. This extreme reaction is known as anaphylactic shock. If not treated with epinephrine to counter the blood pressure and breathing effects, this condition can be fatal.

Delayed hypersensitivity is a cell-mediated immune response that takes approximately one to two days after secondary exposure for a maximal reaction to be observed. Diese Art von Überempfindlichkeit betrifft die Th1 cytokine-mediated inflammatory response and may manifest as local tissue lesions or contact dermatitis (rash or skin irritation). Bei einigen Personen tritt eine verzögerte Überempfindlichkeit als Reaktion auf den Kontakt mit bestimmten Arten von Schmuck oder Kosmetika auf. Eine verzögerte Überempfindlichkeit erleichtert die Immunantwort auf Giftefeu und ist auch der Grund, warum der Hauttest auf Tuberkulose bei Personen, die zuvor exponiert waren, zu einer kleinen Entzündungsregion führt Mycobacterium tuberculosis. That is also why cortisone is used to treat such responses: it will inhibit cytokine production.

Autoimmunity

Autoimmunity is a type of hypersensitivity to self antigens that affects approximately five percent of the population. Most types of autoimmunity involve the humoral immune response. Antibodies that inappropriately mark self components as foreign are termed autoantibodies. In patients with the autoimmune disease myasthenia gravis, muscle cell receptors that induce contraction in response to acetylcholine are targeted by antibodies. The result is muscle weakness that may include marked difficultly with fine and/or gross motor functions. In systemic lupus erythematosus, a diffuse autoantibody response to the individual’s own DNA and proteins results in various systemic diseases. As illustrated in Figure 33.28, systemic lupus erythematosus may affect the heart, joints, lungs, skin, kidneys, central nervous system, or other tissues, causing tissue damage via antibody binding, complement recruitment, lysis, and inflammation.

Autoimmunity can develop with time, and its causes may be rooted in molecular mimicry. Antibodies and TCRs may bind self antigens that are structurally similar to pathogen antigens, which the immune receptors first raised. As an example, infection with Streptococcus pyogenes (bacterium that causes strep throat) may generate antibodies or T cells that react with heart muscle, which has a similar structure to the surface of S. pyogenes. These antibodies can damage heart muscle with autoimmune attacks, leading to rheumatic fever. Insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus arises from a destructive inflammatory Th1 response against insulin-producing cells of the pancreas. Patients with this autoimmunity must be injected with insulin that originates from other sources.


Primary immunodeficiency diseases: dissectors of the immune system

Zusammenfassung: The past 50 years have seen enormous progress in this field. An unknown concept until 1952, there are now more than 100 different primary immunodeficiency syndromes in the world's literature. Each novel syndrome has shed new insight into the workings of the immune system, dissecting its multiple parts into unique functioning components. This has been especially true over the past decade, as the molecular bases of approximately 40 of these diseases have been identified in rapid succession. Advances in the treatment of these diseases have also been impressive. Antibody replacement has been improved greatly by the development of human immunoglobulin preparations that can be safely administered by the intravenous route, and cytokine and humanized anticytokine therapies are now possible through recombinant technologies. The ability to achieve life-saving immune reconstitution of patients with lethal severe combined immunodeficiency by administering rigorously T-cell-depleted allogeneic related haploidentical bone marrow stem cells has extended this option to virtually all such infants, if diagnosed before untreatable infections develop. Finally, the past 3 years have witnessed the first truly successful gene therapy. The impressive results in X-linked severe combined immunodeficiency offer hope that this approach can be extended to many more diseases in the future.


Autoimmunity is a type of hypersensitivity to self-antigens that affects approximately five percent of the population. Most types of autoimmunity involve the humoral immune response. An antibody that inappropriately marks self-components as foreign is termed an autoantibody. In patients with myasthenia gravis, an autoimmune disease, muscle-cell receptors that induce contraction in response to acetylcholine are targeted by antibodies. The result is muscle weakness that may include marked difficultly with fine or gross motor functions. In systemic lupus erythematosus, a diffuse autoantibody response to the individual’s own DNA and proteins results in various systemic diseases (Figure 12.23). Systemic lupus erythematosus may affect the heart, joints, lungs, skin, kidneys, central nervous system, or other tissues, causing tissue damage through antibody binding, complement recruitment, lysis, and inflammation.

Figure 12.23 Systemic lupus erythematosus is characterized by autoimmunity to the individual’s own DNA and/or proteins, which leads to varied dysfunction of the organs. (credit: modification of work by Mikael Häggström)

Autoimmunity can develop with time and its causes may be rooted in molecular mimicry, a situation in which one molecule is similar enough in shape to another molecule that it binds the same immune receptors. Antibodies and T-cell receptors may bind self-antigens that are structurally similar to pathogen antigens. As an example, infection with Streptococcus pyogenes (the bacterium that causes strep throat) may generate antibodies or T cells that react with heart muscle, which has a similar structure to the surface of S. pyogenes. These antibodies can damage heart muscle with autoimmune attacks, leading to rheumatic fever. Insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus arises from a destructive inflammatory Th1 response against insulin-producing cells of the pancreas. Patients with this autoimmunity must be treated with regular insulin injections.


Schau das Video: DNA Aufbau leicht erklärt! (September 2022).


Bemerkungen:

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  5. Mekonnen

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  6. Booth

    Ich bitte um Verzeihung, dass ich Sie unterbreche, aber Sie konnten keine weiteren Informationen geben.



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