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17.4A: Vorhersage des Krankheitsrisikos auf individueller Ebene – Biologie

17.4A: Vorhersage des Krankheitsrisikos auf individueller Ebene – Biologie


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Die Genomanalyse wird verwendet, um das Ausmaß des Krankheitsrisikos bei gesunden Personen vorherzusagen.

Lernziele

  • Erklären Sie, wie die Analyse des Genoms einer Person bei der Vorhersage des Krankheitsrisikos helfen kann

Wichtige Punkte

  • Die Genomsequenzierung kann das Risiko der Entwicklung von Krankheiten durch einen einzelnen Gendefekt vorhersagen, aber diese Defekte machen nur fünf Prozent der häufigsten Krankheiten aus.
  • Die meisten Krankheiten sind polygen oder werden durch Umweltfaktoren verursacht; Genomsequenzierung kann das Risiko, diese Krankheiten zu erwerben, nicht vorhersagen.
  • Die Genomsequenzierung wird zuverlässiger, aber viele Wissenschaftler fragen sich immer noch, ob sie das Sterberisiko bei bestimmten Krankheiten wie Prostatakrebs verringert.

Schlüsselbegriffe

  • Humangenomprojekt: ein organisiertes internationales wissenschaftliches Bestreben, die vollständige Struktur des menschlichen genetischen Materials (DNA) zu bestimmen, um alle Gene zu identifizieren und ihre Funktion zu verstehen
  • Genomsequenzierung: ein Laborprozess, der die komplette DNA-Sequenz des Genoms eines Organismus auf einmal bestimmt
  • polygen: ein phänotypisches Merkmal, das durch die Interaktion von zwei oder mehr Genen mit der Umwelt gesteuert wird

Vorhersage des Krankheitsrisikos auf individueller Ebene

Die Einführung von DNA-Sequenzierungs- und Gesamtgenomsequenzierungsprojekten, insbesondere des Humangenomprojekts, hat die Anwendbarkeit von DNA-Sequenzinformationen erweitert. Die Genomik wird heute in einer Vielzahl von Bereichen wie Metagenomik, Pharmakogenomik und mitochondriale Genomik eingesetzt. Die bekannteste Anwendung der Genomik besteht darin, Krankheiten zu verstehen und Heilmittel zu finden.

Die Vorhersage des Krankheitsrisikos beinhaltet das Screening aktuell gesunder Individuen durch Genomanalyse auf individueller Ebene. Eine Intervention mit Lebensstiländerungen und Medikamenten kann vor Ausbruch der Krankheit empfohlen werden. Dieser Ansatz ist jedoch am besten geeignet, wenn das Problem in einem einzigen Gendefekt liegt. Solche Defekte machen nur etwa fünf Prozent der Krankheiten in entwickelten Ländern aus. Die meisten der häufigsten Krankheiten, wie Herzerkrankungen, sind multifaktoriell oder polygen, was ein phänotypisches Merkmal ist, bei dem zwei oder mehr Gene mit Umweltfaktoren wie der Ernährung interagieren. Im April 2010 veröffentlichten Wissenschaftler der Stanford University die Genomanalyse eines gesunden Individuums (Stephen Quake, ein Wissenschaftler der Stanford University, der sein Genom sequenzieren ließ); die Analyse sagte seine Neigung zu verschiedenen Krankheiten voraus. Eine Risikobewertung wurde durchgeführt, um den Risikoprozentsatz von Quake für 55 verschiedene Erkrankungen zu analysieren. Es wurde eine seltene genetische Mutation gefunden, die zeigte, dass er einem plötzlichen Herzinfarkt ausgesetzt war. Es wurde auch vorhergesagt, dass er ein 23-prozentiges Risiko hat, an Prostatakrebs zu erkranken und ein 1,4-prozentiges Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die Wissenschaftler nutzten Datenbanken und mehrere Publikationen, um die Genomdaten zu analysieren. Obwohl die Genomsequenzierung erschwinglicher und die Analysewerkzeuge zuverlässiger werden, müssen ethische Fragen im Zusammenhang mit der Genomanalyse auf Populationsebene noch angegangen werden.

Im Jahr 2011 empfahl die United States Preventative Services Task Force, den PSA-Test nicht zu verwenden, um gesunde Männer auf Prostatakrebs zu untersuchen. Ihre Empfehlung basierte auf Beweisen, dass das Screening das Sterberisiko durch Prostatakrebs nicht verringert. Prostatakrebs entwickelt sich oft sehr langsam und verursacht keine Probleme, während die Krebsbehandlung schwere Nebenwirkungen haben kann. Der PCA3-Test gilt als genauer, aber das Screening kann dennoch dazu führen, dass Männer Nebenwirkungen der Behandlung erleiden, die durch den Krebs selbst nicht geschädigt worden wären.


Personalisierte Medizin

Personalisierte Medizin, auch Präzisionsmedizin genannt, ist ein medizinisches Modell, das Menschen in verschiedene Gruppen einteilt – wobei medizinische Entscheidungen, Praktiken, Interventionen und/oder Produkte auf den einzelnen Patienten basierend auf seinem prognostizierten Ansprechen oder Krankheitsrisiko zugeschnitten werden. [1] Die Begriffe personalisierte Medizin, Präzisionsmedizin, geschichtete Medizin und P4-Medizin werden austauschbar verwendet, um dieses Konzept zu beschreiben [1] [2], obwohl einige Autoren und Organisationen diese Ausdrücke getrennt verwenden, um auf bestimmte Nuancen hinzuweisen. [2]

Während die maßgeschneiderte Behandlung von Patienten mindestens bis in die Zeit von Hippokrates zurückreicht [3], hat der Begriff in den letzten Jahren aufgrund der Zunahme neuer diagnostischer und informatischer Ansätze, die ein Verständnis der molekularen Grundlagen von Krankheiten, insbesondere der Genomik, ermöglichen, an Bedeutung gewonnen . Dies bietet eine klare Evidenzbasis, auf der verwandte Patienten stratifiziert (gruppiert) werden können. [1] [4] [5]

Unter den 14 Grand Challenges for Engineering, einer von der National Academy of Engineering (NAE) gesponserten Initiative, wurde die personalisierte Medizin als ein wichtiger und prospektiver Ansatz identifiziert, um „optimale individuelle Gesundheitsentscheidungen zu erreichen“ und damit die Herausforderung „Engineer better Medicines“ zu bewältigen. [6] [7]


Vorhersage des polygenen Risikos von psychiatrischen Erkrankungen

Die Genetik bietet zwei wichtige Möglichkeiten zum Verständnis menschlicher Krankheiten – als transformative Linie der ätiologischen Untersuchung und als Biomarker für erbliche Krankheiten. In der Psychiatrie werden Biomarker sowohl für die Forschung als auch für die Behandlung dringend benötigt, da die heterogenen Populationen durch aktuelle phänomenologisch basierte Diagnosesysteme identifiziert werden. Aufgrund der Unzugänglichkeit und Komplexität des menschlichen Hirngewebes und dem damit einhergehenden Mangel an Einblicken in Krankheitsmechanismen gab es jedoch bisher nur wenige brauchbare und valide Biomarker. Genetische Biomarker sind daher besonders vielversprechend für psychiatrische Erkrankungen. Genomweite Assoziationsstudien zu Volkskrankheiten sind in den letzten zehn Jahren ausgereift und haben die Wissensbasis für eine immer informativere genetische Risikovorhersage auf individueller Ebene geschaffen. In diesem Review diskutieren wir grundlegende Konzepte zur Berechnung des genetischen Risikos mit aktuellen Methoden, Stärken und Schwächen verschiedener Ansätze, Bewertungen des Nutzens und Anwendungen auf verschiedene psychiatrische Störungen und verwandte Merkmale. Obwohl die genetische Risikovorhersage in veröffentlichten Studien immer einfacher anzuwenden und üblich geworden ist, gibt es wichtige Fallstricke, die es zu vermeiden gilt. Gegenwärtig ist der klinische Nutzen der genetischen Risikovorhersage noch gering, jedoch besteht ein erhebliches Potenzial für zukünftige klinische Anwendungen, da die Vielfalt der Vorfahren und die Stichprobengrößen genomweiter Assoziationsstudien zunehmen. Wir diskutieren neue Daten und Methoden, die darauf abzielen, den Wert der genetischen Risikovorhersage zu verbessern, um Krankheitsmechanismen zu entwirren und Probanden für epidemiologische und klinische Studien zu stratifizieren. Für alle Anwendungen ist es absolut entscheidend, dass die polygene Risikovorhersage mit geeigneter Methodik und Kontrolle für Confounding angewendet wird, um zu vermeiden, dass sich einige Fehler der Kandidatengen-Ära wiederholen.

Schlüsselwörter: Komplexe Merkmale Heritabilität Haftungsschwellenmodell Polygene Risikoscores Populationsgenetik Präzisionsmedizin Psychiatrische Erkrankungen Psychiatrische Genetik Statistische Genetik.

Copyright © 2019 Gesellschaft für Biologische Psychiatrie. Herausgegeben von Elsevier Inc. Alle Rechte vorbehalten.


Lektion 3: Risikomaße

Der Schlüssel zur epidemiologischen Analyse ist der Vergleich. Gelegentlich können Sie eine Inzidenzrate in einer Bevölkerung beobachten, die hoch erscheint, und sich fragen, ob sie tatsächlich höher ist als das, was beispielsweise aufgrund der Inzidenzraten in anderen Gemeinden erwartet werden sollte. Oder Sie könnten beobachten, dass von einer Gruppe von Fallpatienten bei einem Ausbruch mehrere berichten, in einem bestimmten Restaurant gegessen zu haben. Ist das Restaurant nur ein beliebtes Restaurant oder haben mehr Fallpatienten dort gegessen als erwartet? Der Weg, dieses Problem auszuräumen, besteht darin, die beobachtete Gruppe mit einer anderen Gruppe zu vergleichen, die das erwartete Niveau repräsentiert.

Ein Assoziationsmaß quantifiziert die Beziehung zwischen Exposition und Krankheit zwischen den beiden Gruppen. Exposition wird lose verwendet, um nicht nur die Exposition gegenüber Lebensmitteln, Mücken, einem Partner mit einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Giftmülldeponie zu bezeichnen, sondern auch inhärente Merkmale von Personen (z. B. Alter, Rasse, Geschlecht), biologische Merkmale (Immunstatus). ), erworbene Merkmale (Familienstand), Tätigkeiten (Beruf, Freizeitbeschäftigung) oder Lebensumstände (sozioökonomischer Status oder Zugang zu medizinischer Versorgung).

Die im folgenden Abschnitt beschriebenen Assoziationsmaße vergleichen das Auftreten von Krankheiten in einer Gruppe mit dem Auftreten von Krankheiten in einer anderen Gruppe. Beispiele für Assoziationsmaße sind das Risikoverhältnis (relatives Risiko), das Ratenverhältnis, das Odds Ratio und das proportionale Mortalitätsverhältnis.

Risikoverhältnis

Definition des Risikoverhältnisses

Ein Risikoverhältnis (RR), auch relatives Risiko genannt, vergleicht das Risiko eines Gesundheitsereignisses (Krankheit, Verletzung, Risikofaktor oder Tod) einer Gruppe mit dem Risiko einer anderen Gruppe. Dies geschieht, indem das Risiko (Inzidenzanteil, Angriffsrate) in Gruppe 1 durch das Risiko (Inzidenzanteil, Angriffsrate) in Gruppe 2 geteilt wird. Die beiden Gruppen werden typischerweise durch demografische Faktoren wie Geschlecht (z. B. Männer gegenüber Frauen) unterschieden. oder durch Exposition gegenüber einem vermuteten Risikofaktor (zB Kartoffelsalat gegessen oder nicht gegessen). Häufig wird die Gruppe von primärem Interesse als exponierte Gruppe bezeichnet und die Vergleichsgruppe als nicht exponierte Gruppe.

Methode zur Berechnung des Risikoverhältnisses

Die Formel für das Risikoverhältnis (RR) lautet:

Erkrankungsrisiko (Inzidenzanteil, Inzidenzrate) in der primär interessierenden Gruppe Erkrankungsrisiko (Inzidenzanteil, Inzidenzrate) in der Vergleichsgruppe

Ein Risikoverhältnis von 1,0 weist auf ein identisches Risiko zwischen den beiden Gruppen hin. Ein Risikoverhältnis von mehr als 1,0 weist auf ein erhöhtes Risiko für die Gruppe im Zähler hin, in der Regel die exponierte Gruppe. Ein Risikoverhältnis von weniger als 1,0 zeigt ein verringertes Risiko für die exponierte Gruppe an, was darauf hinweist, dass die Exposition möglicherweise tatsächlich vor dem Auftreten einer Krankheit schützt.

BEISPIELE: Berechnung von Risikoquoten

Beispiel A: Bei einem Tuberkuloseausbruch unter Gefängnisinsassen in South Carolina im Jahr 1999 erkrankten 28 von 157 Insassen im Ostflügel des Wohnheims an Tuberkulose, verglichen mit 4 von 137 Insassen im Westflügel.11) Diese Daten werden in der so genannten Zwei-mal-Zwei-Tabelle zusammengefasst, da sie zwei Zeilen für die Exposition und zwei Spalten für das Ergebnis enthält. Hier ist das allgemeine Format und die Notation.

Tabelle 3.12A Allgemeines Format und Notation für eine Zwei-mal-Zwei-Tabelle

Krank Brunnen Gesamt
Gesamt a + c = V1 b + d = V0 T
Ausgesetzt ein B a + b = H1
Unbelichtet C D c + d = H0

In diesem Beispiel ist die Exposition der Schlafsaalflügel und das Ergebnis ist Tuberkulose), wie in Tabelle 3.12B dargestellt. Berechnen Sie das Risikoverhältnis.

Tabelle 3.12B Inzidenz einer Mycobacterium-Tuberkulose-Infektion bei versammelten, HIV-infizierten Gefängnisinsassen nach Wohnheimflügel &mdash South Carolina, 1999

Tuberkulose entwickelt?
Jawohl Nein Gesamt
Gesamt 32 262 T = 294
Ostflügel a = 28 b = 129 h1 = 157
Westflügel c = 4 d = 133 h0 = 137

Datenquelle: McLaughlin SI, Spradling P, Drociuk D, Ridzon R, Pozsik CJ, Onorato I. Umfangreiche Übertragung von Mycobacterium tuberculosis unter versammelten HIV-infizierten Gefängnisinsassen in South Carolina, USA. Int J Tuberc Lung Dis 20037:665&ndash672.

Um das Risikoverhältnis zu berechnen, berechnen Sie zunächst die Risiko- oder Angriffsrate für jede Gruppe. Hier die Formeln:

Angriffsrate (Risiko)
Angriffsrate für exponiert = a &frasl a+b
Angriffsrate für unbelichtet = c &frasl c+d

Tuberkuloserisiko bei Bewohnern des Ostflügels = 28 &frasl 157 = 0,178 = 17,8%
Tuberkuloserisiko bei Bewohnern des Westflügels = 4 &frasl 137 = 0,029 = 2,9%

Das Risikoverhältnis ist einfach das Verhältnis dieser beiden Risiken:

Somit war die Wahrscheinlichkeit, an Tuberkulose zu erkranken, bei Häftlingen im Ostflügel des Wohnheims 6,1 mal höher als bei denen im Westflügel.

BEISPIELE: Berechnung von Risikoquoten (Fortsetzung)

Beispiel B: Bei einem Ausbruch von Varizellen (Windpocken) in Oregon im Jahr 2002 wurde bei 18 von 152 geimpften Kindern Varizellen diagnostiziert, verglichen mit 3 von 7 ungeimpften Kindern. Berechnen Sie das Risikoverhältnis.

Tabelle 3.13 Varizelleninzidenz bei Schulkindern in 9 betroffenen Klassenzimmern &mdash Oregon, 2002

Varizellen Nicht-Fall Gesamt
Gesamt 21 138 159
Geimpft a = 18 b = 134 152
Ungeimpft c = 3 d = 4 7

Datenquelle: Tugwell BD, Lee LE, Gillette H, Lorber EM, Hedberg K, Cieslak PR. Windpockenausbruch in einer stark geimpften Schulbevölkerung. Pädiatrie 2004 Mar113 (3 Pt 1):455&ndash459.

Varizellenrisiko bei geimpften Kindern = 18 &frasl 152 = 0,118 = 11,8 %
Varizellenrisiko bei ungeimpften Kindern = 3 &frasl 7 = 0,429 = 42,9%

Risikoverhältnis = 0,118 &frasl 0,429 = 0,28

Das Risikoverhältnis beträgt weniger als 1,0, was auf ein verringertes Risiko oder eine Schutzwirkung für die exponierten (geimpften) Kinder hinweist. Das Risikoverhältnis von 0,28 zeigt, dass geimpfte Kinder nur etwa ein Viertel so wahrscheinlich (tatsächlich 28 %) an Varizellen erkrankten wie ungeimpfte Kinder.

Ratenverhältnis

Ein Ratenverhältnis vergleicht die Inzidenzraten, Personenzeitraten oder Sterblichkeitsraten von zwei Gruppen. Wie beim Risikoverhältnis werden die beiden Gruppen typischerweise durch demografische Faktoren oder durch die Exposition gegenüber einem vermuteten Erreger unterschieden. Der Zinssatz der primären Zinsgruppe wird durch den Zinssatz der Vergleichsgruppe dividiert.

Tarif für Hauptinteressensgruppe Tarif für Vergleichsgruppe

Die Interpretation des Wertes einer Rate Ratio ist ähnlich der der Risk Ratio. Das heißt, ein Ratenverhältnis von 1,0 bedeutet gleiche Raten in den beiden Gruppen, ein Ratenverhältnis von mehr als 1,0 bedeutet ein erhöhtes Risiko für die Gruppe im Zähler und ein Ratenverhältnis von weniger als 1,0 bedeutet ein verringertes Risiko für die Gruppe im Zähler .

BEISPIEL: Berechnung von Ratenverhältnissen (Fortsetzung)

Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens wurden gerufen, um eine wahrgenommene Zunahme der Besuche von Schiffskrankenhäusern wegen akuter Atemwegserkrankungen (ARI) durch Passagiere von Kreuzfahrtschiffen in Alaska im Jahr 1998 zu untersuchen.(13) Die Beamten verglichen die Besuche von Passagieren in Schiffskrankenhäusern für ARI im Mai und August 1998 mit dem gleichen Zeitraum im Jahr 1997. Sie verzeichneten 1998 11,6 Besuche für ARI pro 1.000 Touristen pro Woche, verglichen mit 5,3 Besuchen pro 1.000 Touristen pro Woche im Jahr 1997. Berechnen Sie die Rate Verhältnis.

Passagiere auf Kreuzfahrtschiffen in Alaska besuchten im Mai und August 1998 mehr als doppelt so häufig die Krankenstationen ihrer Schiffe wegen ARI als Passagiere im Jahr 1997. (Anmerkung: Von 58 Virusisolaten, die aus Nasenkulturen von Passagieren identifiziert wurden, waren die meisten Influenza A, was dies zum größte Sommergrippe-Ausbruch in Nordamerika.)

Übung 3.7

Tabelle 3.14 zeigt die Lungenkrebs-Sterblichkeitsraten für Personen, die weiterhin rauchen und für Raucher, die zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung aufgehört haben, in einer der klassischen Studien zu Rauchen und Lungenkrebs, die in Großbritannien durchgeführt wurden.

Berechnen Sie mit den Daten in Tabelle 3.14 Folgendes:

  1. Quotenverhältnis im Vergleich aktueller Raucher mit Nichtrauchern
  2. Quotenverhältnis zum Vergleich von Ex-Rauchern, die vor mindestens 20 Jahren mit dem Rauchen aufgehört haben, mit Nichtrauchern
  3. Welche Auswirkungen haben diese Ergebnisse auf die öffentliche Gesundheit?

Tabelle 3.14 Anzahl und Rate (pro 1.000 Personenjahre) der Lungenkrebstodesfälle bei aktuellen Rauchern und Ex-Rauchern nach Jahren seit dem Aufhören, Arztkohortenstudie &ndash Großbritannien, 1951 &ndash1961

Datenquelle: Doll R, Hill AB. Sterblichkeit in Bezug auf das Rauchen: 10-jährige Beobachtung britischer Ärzte. Brit Med J 1964 1:1399 &ndash1410, 1460 &ndash1467.

Wahrscheinlichkeit

Ein Odds Ratio (OR) ist ein weiteres Assoziationsmaß, das die Beziehung zwischen einer Exposition mit zwei Kategorien und dem gesundheitlichen Ergebnis quantifiziert. Unter Bezugnahme auf die vier Zellen in Tabelle 3.15 wird das Odds Ratio berechnet als

a = Anzahl exponierter und erkrankter Personen
b = Anzahl der exponierten, aber nicht erkrankten Personen
c = Anzahl der nicht exponierten, aber erkrankten Personen
d = Anzahl der nicht exponierten Personen: und ohne Krankheit
a+c = Gesamtzahl der erkrankten Personen (Fallpatienten)
b+d = Gesamtzahl der nicht erkrankten Personen (Kontrollen)

Das Odds Ratio wird manchmal als bezeichnet Kreuzproduktverhältnis weil der Zähler auf der Multiplikation des Wertes in Zelle &ldquoa&rdquo mit dem Wert in Zelle &ldquod&rdquo basiert, während der Nenner das Produkt von Zelle &ldquob&rdquo und Zelle &ldquoc&rdquo ist Zelle &ldquob&rdquo bis Zelle &ldquoc&rdquo (für den Nenner) erzeugt ein x oder ein Kreuz in der Zwei-mal-Zwei-Tabelle.

Tabelle 3.15 Exposition und Krankheit in einer hypothetischen Population von 10.000 Personen

Krankheit Keine Krankheit Gesamt Risiko
Gesamt 180 9,820 10,000
Ausgesetzt a = 100 b = 1.900 2,000 5.0%
Nicht ausgesetzt c = 80 d = 7.920 8,000 1.0%

BEISPIEL: Berechnung von Quotenverhältnissen

Verwenden Sie die Daten in Tabelle 3.15, um das Risiko- und Odds-Verhältnis zu berechnen.

Beachten Sie, dass das Odds Ratio von 5,2 dem Risikoverhältnis von 5,0 nahe kommt. Dies ist eines der attraktiven Merkmale des Odds Ratio. Wenn das gesundheitliche Ergebnis ungewöhnlich ist, bietet das Odds Ratio eine vernünftige Annäherung an das Risikoverhältnis. Ein weiteres attraktives Merkmal ist, dass die Odds Ratio mit Daten aus einer Fall-Kontroll-Studie berechnet werden kann, wohingegen weder eine Risk Ratio noch eine Rate Ratio berechnet werden können.

In einer Fall-Kontroll-Studie nehmen die Forscher eine Gruppe von Fallpatienten (verteilt in Zellen a und c der Zwei-mal-Zwei-Tabelle) und eine Gruppe von Nicht-Fällen oder Kontrollen (verteilt in Zellen b und d) auf.

Das Odds Ratio ist das Maß der Wahl in einer Fall-Kontroll-Studie (siehe Lektion 1). Eine Fall-Kontroll-Studie basiert auf der Aufnahme einer Gruppe von Personen mit Krankheit (&ldquoFall-Patienten&rdquo) und einer vergleichbaren Gruppe ohne Erkrankung (&ldquoKontrollen&rdquo). Die Anzahl der Personen in der Kontrollgruppe wird in der Regel vom Untersucher bestimmt. Oft ist die Größe der Bevölkerung, aus der die Fallpatienten stammten, nicht bekannt. Daher können Risiken, Raten, Risikoquoten oder Ratenquoten nicht aus der typischen Fall-Kontroll-Studie berechnet werden. Sie können jedoch eine Odds Ratio berechnen und als Annäherung an das Risikoverhältnis interpretieren, insbesondere wenn die Krankheit in der Bevölkerung selten ist.

Übung 3.8

Berechnen Sie die Odds Ratio für die Tuberkulosedaten in Tabelle 3.12. Würden Sie sagen, dass Ihre Odds Ratio eine genaue Annäherung an das Risikoverhältnis ist? (Hinweis: Je häufiger die Krankheit ist, desto weiter ist die Odds Ratio vom Risikoverhältnis entfernt.)


Auswirkungen der Sozialstruktur und des Managements auf das Krankheitsrisiko bei Wildschweinen

  1. Die Kontaktheterogenität zwischen den Wirten bestimmt die Invasions- und Ausbreitungsdynamik von Infektionskrankheiten, daher ist ihre Charakterisierung für die Identifizierung wirksamer Strategien zur Krankheitsbekämpfung unerlässlich. Über die Faktoren, die Kontaktnetzwerke bei vielen Wildtierarten formen und wie sich Wildtiermanagementmaßnahmen auf Kontaktnetzwerke auswirken könnten, ist jedoch wenig bekannt.
  2. Wildschweine in Nordamerika sind eine invasive, sozial strukturierte Art, die aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche verheerende Krankheiten wie die Afrikanische Schweinepest (ASP) zu übertragen, ein gesundheitliches Problem für Hausschweine darstellt. Unter Verwendung von Proximity-Loggern und GPS-Daten von 48 Wildschweinen in Florida und South Carolina, USA, verwendeten wir einen probabilistischen Rahmen, um gewichtete Kontaktnetzwerke zu schätzen. Wir haben die Auswirkungen des Geschlechts, der sozialen Gruppe und der räumlichen Verteilung (monatliche Überlappung des Lebensraums und Entfernung) auf den Kontakt mit Wildschweinen bestimmt. Wir schätzten auch die Auswirkungen von Management-induzierten Störungen auf den Kontakt und leiteten ihre Auswirkungen auf die ASP-Etablierung bei Wildschweinen mit Simulationen ab.
  3. Die Zugehörigkeit zu einer sozialen Gruppe war der wichtigste Faktor, der die Kontakte beeinflusste. Die Kontakte zwischen den Gruppen hingen hauptsächlich von den Raumnutzungsmerkmalen ab, wobei weniger Kontakte zwischen Gruppen mit einem Abstand von >2 km und keine Kontakte zwischen Gruppen mit einem Abstand von >4 km innerhalb eines Monats bestanden.
  4. Die Modellierung der ASP-Dynamik im Kontaktnetzwerk zeigte, dass indirekte Kontakte aufgrund von Ködern (eine typische Methode, um Wildschweine oder Wildarten an einen Standort zu locken, um die Freizeitjagd zu verbessern) das Risiko der Krankheitsentstehung um


Informationen zum Autor

Mitgliedschaften

Globales Gesundheitsprogramm, Smithsonian Conservation Biology Institute, Washington DC, USA

James M. Hassell & Dawn Zimmerman

Department of Epidemiology of Microbial Disease, Yale School of Public Health, New Haven, CT, USA

James M. Hassell & Dawn Zimmerman

Centre for Biodiversity & Environment Research (CBER), Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London, London, UK

Tim Newbold & Lydia H. V. Franklinos

Institut für Ökologie und Evolutionsbiologie, Princeton University, Princeton, NJ, USA

Santa Fe Institute, Santa Fe, NM, USA

Walter Reed Biosystematics Unit (WRBU), Smithsonian Institution Museum Support Center, Suitland, MD, USA

Abteilung für Entomologie, Smithsonian National Museum of Natural History, Washington DC, USA

Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), Silver Spring, MD, USA

Labor für Meereskrankheitsökologie, Smithsonian Environmental Research Center, Edgewater, MD, USA

Katrina M. Pagenkopp Lohan

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Beiträge

J.M.H. konzipierte Struktur und Inhalt des Manuskripts und verfasste einen ersten Entwurf. J.M.H., T.N., A.P.D., Y.-M.L., L.V.H.F., D.Z. und K.M.P.L. erweiterten die Ideen dieses ersten Entwurfs und beschäftigten sich mit der Diskussion und Bearbeitung des endgültigen Manuskripts.

Korrespondierender Autor


Eine Antwort auf &ldquoThe Science of Infectious Disease Modeling&rdquo

Rick Cordasco sagt:

Ich verweise den Autor auf:
“Explorative Datenanalyse”
Von John W. Tukey.

Ich könnte mit “Modeling” und “Simulations” und natürlich “Emulation” fortfahren, aber ich glaube, das wäre vergebens.


Mit KI Brustkrebs vorhersagen und die Versorgung personalisieren

Trotz großer Fortschritte in der Genetik und der modernen Bildgebung überrascht die Diagnose die meisten Brustkrebspatientinnen. Für manche kommt es zu spät. Eine spätere Diagnose bedeutet aggressive Behandlungen, ungewisse Ergebnisse und mehr medizinische Kosten. Daher ist die Identifizierung von Patientinnen eine zentrale Säule der Brustkrebsforschung und der effektiven Früherkennung.

Vor diesem Hintergrund hat ein Team des Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) des MIT und des Massachusetts General Hospital (MGH) ein neues Deep-Learning-Modell entwickelt, das anhand einer Mammographie vorhersagen kann, ob eine Patientin wahrscheinlich genauso stark an Brustkrebs erkranken wird als fünf Jahre in der Zukunft. Ausgebildet an Mammogrammen und bekannten Ergebnissen von über 60.000 MGH-Patienten lernte das Modell die subtilen Muster im Brustgewebe, die Vorläufer bösartiger Tumoren sind.

MIT-Professorin Regina Barzilay, selbst eine Überlebende von Brustkrebs, sagt, dass die Hoffnung besteht, dass Systeme wie diese es Ärzten ermöglichen, Screening- und Präventionsprogramme auf individueller Ebene anzupassen, sodass späte Diagnosen zu einem Relikt der Vergangenheit werden.

Obwohl gezeigt wurde, dass die Mammographie die Brustkrebsmortalität senkt, wird weiterhin darüber diskutiert, wie oft und wann ein Screening durchgeführt werden sollte. Während die American Cancer Society ein jährliches Screening ab dem 45. Lebensjahr empfiehlt, empfiehlt die U.S. Preventative Task Force ein Screening ab dem 50. Lebensjahr alle zwei Jahre.

„Anstatt einen einheitlichen Ansatz zu verfolgen, können wir das Screening im Hinblick auf das Krebsrisiko einer Frau personalisieren“, sagt Barzilay, leitender Autor eines neuen Artikels über das Projekt, der heute in . veröffentlicht wurde Radiologie. „Zum Beispiel könnte ein Arzt empfehlen, dass eine Gruppe von Frauen alle zwei Jahre eine Mammographie erhält, während eine andere Gruppe mit höherem Risiko möglicherweise ein zusätzliches MRT-Screening erhält.“ Barzilay ist Delta Electronics Professor am CSAIL und dem Department of Electrical Engineering and Computer Science am MIT und Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT.

Das Modell des Teams war bei der Risikovorhersage deutlich besser als bestehende Ansätze: Es ordnete 31 Prozent aller Krebspatienten genau in die Kategorie mit dem höchsten Risiko ein, verglichen mit nur 18 Prozent bei herkömmlichen Modellen.

Harvard-Professorin Constance Lehman sagt, dass es in der medizinischen Gemeinschaft bisher nur minimale Unterstützung für Screening-Strategien gab, die eher risikobasiert als altersbasiert sind.

„Das liegt daran, dass wir zuvor keine genauen Instrumente zur Risikobewertung hatten, die für einzelne Frauen funktionierten“, sagt Lehman, Professor für Radiologie an der Harvard Medical School und Abteilungsleiter für Brustbildgebung am MGH. „Unsere Arbeit ist die erste, die zeigt, dass es möglich ist.“

Barzilay und Lehman haben das Papier gemeinsam mit Hauptautor Adam Yala, einem CSAIL-Doktoranden, verfasst. Weitere MIT-Koautoren sind der Doktorand Tal Schuster und die ehemalige Masterstudentin Tally Portnoi.

Wie es funktioniert

Seit dem ersten Brustkrebs-Risikomodell aus dem Jahr 1989 wurde die Entwicklung weitgehend durch das menschliche Wissen und die Intuition über die wichtigsten Risikofaktoren wie Alter, Familiengeschichte von Brust- und Eierstockkrebs, hormonelle und reproduktive Faktoren und Brustdichte vorangetrieben.

Die meisten dieser Marker sind jedoch nur schwach mit Brustkrebs korreliert. Infolgedessen sind solche Modelle auf individueller Ebene immer noch nicht sehr genau, und viele Unternehmen sind weiterhin der Meinung, dass risikobasierte Screening-Programme angesichts dieser Einschränkungen nicht möglich sind.

Anstatt die Muster in einem Mammogramm manuell zu identifizieren, die zukünftige Krebserkrankungen verursachen, trainierte das MIT/MGH-Team ein Deep-Learning-Modell, um die Muster direkt aus den Daten abzuleiten. Anhand von Informationen aus mehr als 90.000 Mammogrammen erkannte das Modell Muster, die für das menschliche Auge zu subtil waren.

„Seit den 1960er Jahren haben Radiologen festgestellt, dass Frauen auf der Mammographie einzigartige und stark variierende Muster des Brustgewebes aufweisen“, sagt Lehman. „Diese Muster können den Einfluss von Genetik, Hormonen, Schwangerschaft, Stillzeit, Ernährung, Gewichtsverlust und Gewichtszunahme darstellen. Diese detaillierten Informationen können wir nun nutzen, um unsere Risikobewertung auf individueller Ebene präziser zu gestalten.“

Krebserkennung gerechter gestalten

Das Projekt zielt auch darauf ab, die Risikobewertung insbesondere für rassische Minderheiten genauer zu gestalten. Viele frühe Modelle wurden für weiße Populationen entwickelt und waren für andere Rassen viel weniger genau. Das MIT/MGH-Modell ist für weiße und schwarze Frauen gleichermaßen genau. Dies ist besonders wichtig, da schwarze Frauen nachweislich mit einer um 42 Prozent höheren Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs sterben, was auf eine Vielzahl von Faktoren zurückzuführen ist, die Unterschiede bei der Erkennung und beim Zugang zur Gesundheitsversorgung umfassen können.

„Besonders auffällig ist, dass das Modell für weiße und schwarze Menschen gleichermaßen gut funktioniert, was bei früheren Tools nicht der Fall war“, sagt Allison Kurian, außerordentliche Professorin für Medizin und Gesundheitsforschung/Politik an der Stanford University School of Medicine. „Wenn dies validiert und für eine breite Anwendung bereitgestellt wird, könnte dies unsere aktuellen Strategien zur Risikoabschätzung wirklich verbessern.“

Barzilay sagt, dass ihr System Ärzten eines Tages auch ermöglichen könnte, Mammographien zu verwenden, um zu sehen, ob Patienten einem höheren Risiko für andere Gesundheitsprobleme wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder andere Krebsarten ausgesetzt sind. Die Forscher sind bestrebt, die Modelle auf andere Krankheiten und Leiden anzuwenden, insbesondere auf solche mit weniger wirksamen Risikomodellen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Unser Ziel ist es, diese Fortschritte zum Standard der Versorgung zu machen“, sagt Yala. „Indem wir vorhersagen, wer in Zukunft an Krebs erkranken wird, können wir hoffentlich Leben retten und Krebs erkranken, bevor überhaupt Symptome auftreten.“


Biologische Wege zur Psychopathologie

Ahmad R. Hariri, PhD, ist Professor für Psychologie und Neurowissenschaften an der Duke University, wo er auch als Ermittler am Institut für Genomwissenschaften und Politik tätig ist. Das Forschungsprogramm von Dr. Hariri umfasst Magnetresonanztomographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Pharmakologie und Molekulargenetik. Durch die Integration komplementärer Technologien hat die Forschung von Dr. Hariri begonnen, die neurobiologischen Mechanismen zu beleuchten, die individuelle Unterschiede in komplexen Verhaltensmerkmalen vermitteln. Diese Arbeit stellt eine wichtige Grundlage für die Identifizierung von Risikomarkern dar, die mit einzigartigen Umweltfaktoren interagieren, um neuropsychiatrische Störungen vorherzusagen, sowie für die Entwicklung wirksamerer und individueller zugeschnittener Behandlungen für diese Störungen. Die Ergebnisse des Forschungsprogramms von Dr. Hariri wurden in Science, Nature, Nature Neuroscience, Journal of Neuroscience, Archives of General Psychiatry, Biological Psychiatry, Trends in Cognitive Sciences und dem Annual Review of Neuroscience veröffentlicht. Im August 2009 wurden Dr. Hariris Beiträge zur Wissenschaft der individuellen Unterschiede von der American Psychological Association gewürdigt, die ihm den Distinguished Scientific Award for Early Career Contribution to Psychology verlieh.

Individuelle Unterschiede in Bezug auf Merkmalsaffekt, Persönlichkeit und Temperament sind entscheidend für die Gestaltung komplexer menschlicher Verhaltensweisen, wie beispielsweise diejenigen, die erfolgreich in sozialen Interaktionen navigieren und Herausforderungen unserer sich ständig ändernden Umgebung meistern. Solche individuellen Unterschiede können auch als wichtige Prädiktoren für die Anfälligkeit für neuropsychiatrische Störungen, einschließlich Depression, Angst und Sucht, dienen, insbesondere wenn sie Umweltbelastungen ausgesetzt sind. Dementsprechend kann die Identifizierung der biologischen Mechanismen, die zu diesen Unterschieden führen, eine einzigartige Gelegenheit bieten, ein tieferes Verständnis des komplexen menschlichen Verhaltens, der Anfälligkeit für Krankheiten und der Behandlung zu entwickeln. Nach der Etablierung einer Reihe neuronaler Prozesse, die komplexe Verhaltensprozesse unterstützen, haben Human-Neurobildgebungsstudien, insbesondere solche, die BOLD-fMRT verwenden, nun damit begonnen, die neuronalen Substrate der interindividuellen Variabilität in diesen und verwandten Konstrukten aufzudecken. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass BOLD-fMRT-Messungen zeitlich stabile und zuverlässige Indizes der Gehirnfunktion darstellen. Daher wird, ähnlich wie ihre verhaltensbezogenen Gegenstücke, zunehmend davon ausgegangen, dass solche Muster der Gehirnaktivierung ein dauerhaftes, merkmalsähnliches Phänomen darstellen, das an und für sich als wichtige Marker für individuelle Unterschiede in Bezug auf Krankheitsanfälligkeit und Pathophysiologie dienen kann.

Da Neuroimaging-Studien weiterhin die prädiktive Beziehung zwischen regionaler Gehirnaktivierung und merkmalsähnlichem Verhalten veranschaulichen (z. In dieser Hinsicht haben neuere Neuroimaging-Studien mit pharmakologischen Herausforderungsparadigmen, die hauptsächlich auf die Monoamin-Neurotransmission abzielen, gezeigt, dass selbst geringfügige Veränderungen der dopaminergen, noradrenergen und serotonergen Signalübertragung einen tiefgreifenden Einfluss auf die funktionelle Reaktion von Gehirnschaltkreisen haben können, die Affekt, Persönlichkeit und Temperament unterstützen. In ähnlicher Weise haben multimodale Neuroimaging-Ansätze Hinweise auf richtungsspezifische Beziehungen zwischen Schlüsselkomponenten monoaminerger Signalkaskaden, die mit Radiotracer-PET bewertet wurden, und der Gehirnfunktion, die mit BOLD-fMRI bewertet wurden, geliefert. Zusammen zeigen die pharmakologische Herausforderungs-Neurobildgebung und die multimodale PET/fMRT, wie die Variabilität der verhaltensrelevanten Gehirnaktivierung als Funktion der zugrunde liegenden Variabilität in wichtigen Signalwegen des Gehirns entsteht (z. B. erhöhte Serotonin-Signalgebung, die eine erhöhte Amygdala-Reaktivität vorhersagt). Ein wichtiger nächster Schritt besteht darin, die Quellen der interindividuellen Variabilität in diesen wichtigen neurochemischen Signalmechanismen zu identifizieren.

In der modernen Ära der humanen Molekulargenetik umfasst dieser Schritt die Identifizierung gemeinsamer Variationen in den Genen, die das Funktionieren oder die Verfügbarkeit von Komponenten in diesen Signalwegen beeinflussen. Da die DNA-Sequenzvariation zwischen Individuen die ultimative Quelle der Variabilität in entstehenden molekularen, neurobiologischen und verwandten Verhaltensprozessen darstellt, ist das Verständnis der Beziehungen zwischen Genen, Gehirn und Verhalten wichtig, um eine mechanistische Grundlage für individuelle Verhaltensunterschiede und damit verbundene psychiatrische Erkrankungen zu schaffen. Darüber hinaus können solche genetischen Polymorphismen unter Verwendung relativ gut verträglicher, kostengünstiger und standardisierter Laborprotokolle leicht aus DNA identifiziert werden, die über Zellen aus einzelnen Blut- oder sogar Speichelproben gesammelt wurde. Einmal gesammelt und isoliert, kann die DNA eines Individuums wiederholt amplifiziert werden, wodurch ein nahezu endloses Reservoir an Material für die Genotypisierung zusätzlicher Kandidaten-Polymorphismen bei ihrer Identifizierung bereitgestellt wird. Wenn präzise Kaskaden verwandter neurobiologischer und verhaltensbezogener Wirkungen klar etabliert sind, könnten gängige Polymorphismen zu mächtigen, leicht zugänglichen prädiktiven Markern für solche auftauchenden Eigenschaften werden. DNA-Proben können in Arztpraxen von jedem, sogar von Neugeborenen, gesammelt werden, und Gentests kosten nur Dutzende von Dollar pro Probe im Vergleich zu den Hunderten oder sogar Tausenden, die für fMRT-, PET- und Arzneimittelstudien erforderlich sind. Um zu dieser ultimativen Reduktion zu gelangen, sind natürlich intensive und weitreichende Anstrengungen erforderlich, bei denen alle diese Technologien sowie epidemiologische und klinische Studien zuerst zum Einsatz kommen, um die detaillierten biologischen Mechanismen aufzuklären, die individuelle Unterschiede im Verhaltensverhalten und das damit verbundene Risiko für neuropsychiatrische Erkrankungen vermitteln.

In den letzten fünf Jahren wurden signifikante Fortschritte bei der Beschreibung der Beiträge mehrerer gemeinsamer genetischer Polymorphismen zu individuellen Unterschieden in komplexen Verhaltensphänotypen und Krankheitsanfälligkeit erzielt – insbesondere durch die Identifizierung der Auswirkungen funktioneller genetischer Variation auf die neuronalen Prozesse, die Verhaltensreaktionen auf Umweltherausforderung (Caspi & Moffitt, 2006 Hariri & Holmes, 2006). Das Potenzial dieses Ansatzes wird durch neuere Studien hervorgehoben, die zeigen, wie häufige Polymorphismen, die die Gehirnchemie beeinflussen, Gehirnschaltkreise verzerren, die dazu beitragen, individuelle Unterschiede in Verhaltensweisen wie temperamentvoller Angst und Impulsivität zu formen (Abbildung 1). Mit zunehmender Nutzung und kontinuierlicher Erweiterung hat jede Analyseebene in dieser integrativen Strategie – Gehirnschaltkreisfunktion, neuronale Signalkaskaden und Molekulargenetik – auch das Potenzial, klinisch relevante Informationen auf einzigartige Weise zu beleuchten, die bei dem Bemühen verwendet werden können, individuell zugeschnittene Behandlungsschemata zu entwickeln und zu etablieren prädiktive Krankheitsmarker. Drei spezifische Beispiele, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind, veranschaulichen die Wirksamkeit dieser integrierten Strategie zur Analyse biologischer Mechanismen, die individuelle Unterschiede in komplexen Verhaltensweisen vermitteln. In jedem wurden Probanden retrospektiv auf die interessierenden Kandidaten für funktionelle Polymorphismen aus gespeicherten DNA-Proben genotypisiert und diese Informationen wurden verwendet, um Probanden basierend auf ihren individuellen Genotypen zu gruppieren. Bemerkenswert ist, dass die Verhaltensbewertungen in allen drei Beispielen als Bestandteil eines größeren Elternprotokolls durchgeführt wurden, das der Messung der aufgabenbezogenen regionalen Gehirnfunktion mit BOLD fMRI in einem durchschnittlichen Intervall von 29 Wochen vorausging. The fact that robust brain-behavior correlations were observed despite the separation in time is consistent with the suggestion that both metrics (i.e., brain function and behavior) are remarkably stable, possibly indicative of trait-related variation. Such a relation further underscores the likelihood that inter-individual variability in brain-behavior associations are influenced by functional genetic polymorphisms.

Abbildung 1. Integration of complementary technologies can be used to reveal the neurobiology of individual differences in complex behavioral traits. ein. Individual differences in personality and temperament are critical in shaping complex human behaviors and may serve as important predictors of vulnerability to neuropsychiatric disorders. B. Neuroimaging technologies, especially BOLD fMRI, can identify relationships between variability in brain circuit function and individual differences in personality and temperament. C. Multimodal PET/fMRI (or pharmacological fMRI) can map individual differences in behaviorally relevant brain circuit function to variability in specific molecular signaling pathways. D. Variability in specific molecular signaling pathways can be mapped to functional genetic polymorphisms which inform their ultimate biological origins and can be used to efficiently model how such emergent variability impacts behaviorally relevant brain function. e. Each level of analysis can potentially inform clinically relevant issues, provide guiding principles for the development of more effective and personalized treatment options and represent predictive risk markers that interact with unique environmental factors to precipitate disease.

Note: data are created for illustration only. Measures of brain circuit function could be derived from fMRI, EEG, MEG. Those for molecular signaling could be derived from PET or Drug Challenge studies.

As detailed in the three studies summarized in Table 1, neuroimaging technologies, especially BOLD fMRI, have begun to identify how variability in the neural substrates underlying information processing contribute to emergent individual differences in stable and enduring aspects of human behaviors such as personality and temperament. In parallel, the application of pharmacological fMRI and multimodal PET/fMRI is improving our understanding of how variability in specific molecular signaling pathways influences individual differences in the function of these behaviorally relevant brain circuitries. Moreover, information on DNA sequence variation in humans (and related identification of functional genetic polymorphisms) is now being utilized to understand the biological origins of variability in component processes of molecular signaling pathways. Furthermore, this information is being used to efficiently model how such emergent variability impacts behaviorally relevant brain function. Such efforts have the potential to inform clinically relevant issues and provide guiding principles for the development of more effective and individually tailored treatment regimes. In addition, mechanisms that have been elucidated, especially those mapped to functional genetic polymorphisms, can lead to identification of predictive risk markers that interact with unique environmental factors to precipitate disease.

Tabelle 1. Summary of studies linking individual differences in complex behavioral traits with underlying variability in brain circuit function, molecular signaling pathways and functional genetic polymorphisms.

Abbreviations: 5-HT – serotonin DA – dopamine eCB – endocannabinoid HTR1A – serotonin 1A receptor gene DAT1 – dopamine transporter polymorphism FAAH – fatty acid amide hydrolase gene.

While the three examples highlighted here are evidence for the potential of this integrated research strategy, much work is left to be done. First, to allow for tractable experimental designs and testable hypotheses in existing samples, the studies highlighted above have focused on the effects of a single signaling pathway on behaviorally relevant brain circuitry. Of course, it is very clear there are numerous complex interactions between signaling pathways and that more than one pathway contributes to the regulation of any brain circuitry. However, existing studies lack the power and sophistication to model such complex interactions while effectively controlling for other important modulatory factors (e.g., age, sex) in the context of BOLD fMRI, pharmacological MRI or multimodal PET/fMRI protocols. To do so, we must aggressively expand the scale and scope of our studies to include hundreds and, preferably, thousands of subjects.

A second important consideration is that existing studies have been largely conducted in small ethnically and racially homogenous populations. Thus, the observed effects may not generalize to other populations. The potential effect of any single genetic variant on a complex biological and behavioral phenotype is likely small against the background of the approximately 20,000-25,000 human genes and the multitude of other neurobiologically relevant functional variants they likely harbor. Thus, it is important to explicitly test the independence of functional polymorphisms through rigorous statistical modeling in larger samples and also to test the validity of any associations derived in one sample population (e.g., Caucasian) to populations with different genetic backgrounds (e.g., Asian or African).

A third important consideration for the future of this research is the need to conduct large-scale prospective studies beginning in childhood to determine any developmental shifts in neurogenetic pathways mediating individual differences in behavior as well as their predictive utility in identifying neuropsychiatric disease risk as a function of environmental or other stressors. All of the studies described above and most of the studies available in the literature as a whole have been conducted in adults carefully screened for the absence of psychopathology. Because of this, these findings identify mechanisms contributing to variability in the normative range of behavior only. As such, the utility of these neural, molecular or genetic markers in predicting vulnerability to neuropsychiatric disorder is unclear. Such predictive utility is ideally tested through prospective studies beginning with premorbid populations that account for the moderating effects of environmental stress in the emergence of clinical disorder over time (Caspi & Moffitt, 2006 Viding, Williamson, & Hariri, 2006).

Finally, there is tremendous potential in developing large databases (again preferably thousands of subjects) with detailed measures of behavioral traits, neuroimaging based measures of multiple brain circuitries, and extensive genotyping. One of the most exciting applications of molecular genetics is in identifying novel biological pathways contributing to the emergence of complex traits (Gibson & Goldstein, 2007 McCarthy et al., 2008). The continued refinement of a detailed map of sequence variation across the entire human genome (i.e., single nucleotide polymorphisms [SNPs] that “tag” every gene) and production of technologies supporting cost-efficient identification of such variation have dramatically accelerated the discovery of genes involved in the emergence of complex disease processes (Fellay et al., 2007 Link et al., 2008) as well as normal variability in continuous traits (Lettre et al., 2008). Many of the genes identified in such studies have illuminated novel pathways not previously implicated in these processes or traits, spurring intensive efforts to understand the potential biological effects of the proteins produced by these genes. As such, these “genome-wide” screens represent an opportunity to leap forward beyond the available pool of candidate molecules and pathways in parsing the mechanisms of complex biological processes. Because neuroimaging based measures of brain function reveal key mechanisms involved in the emergence of individual differences in behavioral traits and are closer to the biological effects of functional genetic polymorphisms, they are ideal substrates for genome-wide screens. For example, BOLD fMRI estimates of amygdala reactivity predicting variability in temperamental anxiety can be used as the continuous trait in a genome-wide screen. Any significant associations that emerge between genetic variation and amygdala reactivity may confirm existing relations (e.g., the importance of genes biasing 5-HT signaling) or, perhaps more importantly, reveal unexpected candidate molecules or pathways (e.g., a gene producing a molecule that is expressed in the brain and may function in second-messenger signaling cascades). Once identified and, ideally, replicated in large-scale databases that effectively address confounds common to genome-wide screens (e.g., controlling for multiple comparisons resulting from testing the association of a phenotype with hundreds of thousands or millions of SNPs), the impact of variation in novel genes associated with amygdala reactivity can be explored at each level of the biological cascade leading to trait anxiety (i.e., be fed back into the discovery loop outlined in Figure 1). In addition to exponentially improving our understanding of neurobiological pathways leading to individual differences in complex behavioral traits these efforts may lead to the discovery of novel therapeutic strategies targeting related disease processes.

In summary, ongoing efforts are beginning to shed light on detailed mechanisms that mediate individual differences in complex behavioral traits and, potentially, related neuropsychiatric diseases. Elaboration of these mechanisms at the level of brain circuit function, molecular signaling pathways and functional genetic polymorphisms could one day inform clinically relevant issues and provide guiding principles for the development of more effective and individually tailored treatment regimes. In addition, an understanding of such mechanisms, especially those mapped to functional genetic polymorphisms, may lead to identification of predictive risk markers that interact with unique environmental factors to predict disease risk.

Adapted, with permission, from the Annual Review of Neuroscience, Volume 32 (c) 2009 by Annual Reviews. www.annualreviews.org

Caspi, A., & Moffitt, T. E. (2006). Gene-environment interactions in psychiatry: joining forces with neuroscience. Natur Bewertungen Neurowissenschaften, 7(7), 583-590.

Fakra, E., Hyde, L. W., Gorka, A., Fisher, P. M., Muñoz, K. E., Kimak, M., Halder, I., Ferrell, R. E., Manuck, S. B., & Hariri , A.R. (2009) Effects of HTR1A C(-1019)G on amygdala reactivity and trait anxiety. Archiv der Allgemeinen Psychiatrie . 66(1):33-40.

Fellay, J., Shianna, K. V., Ge, D., Colombo, S., Ledergerber, B., Weale, M., et al. (2007). A whole-genome association study of major determinants for host control of HIV-1. Wissenschaft, 317( 5840), 944-947.

Gibson, G., & Goldstein, D. B. (2007). Human genetics: the hidden text of genome-wide associations. Aktuelle Biologie, 17(21), R929-932.

Hariri, A. R., & Holmes, A. (2006). Genetics of emotional regulation: the role of the serotonin transporter in neural function. Trends in den Kognitionswissenschaften, 10(4), 182-191.

Lettre, G., Jackson, A. U., Gieger, C., Schumacher, F. R., Berndt, S. I., Sanna, S., et al. (2008). Identification of ten loci associated with height highlights new biological pathways in human growth. Naturgenetik, 40(5), 584-591.

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McCarthy, M. I., Abecasis, G. R., Cardon, L. R., Goldstein, D. B., Little, J., Ioannidis, J. P., et al. (2008). Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Natur Bewertungen Genetik, 9(5), 356-369.

Viding, E., Williamson, D. E., & Hariri, A. R. (2006). Developmental imaging genetics: challenges and promises for translational research. Development and Psychopathology, 18(3), 877-892.


New model for infectious disease could better predict future pandemics

Increased human-animal interactions lead to the emergence and spread of zoonotic pathogens, which cause about 75% of infectious diseases affecting human health. In this photograph, wild zebras graze alongside a pastoralist and cows in Kenya. Credit: James Hassell/Smithsonian

In the midst of a devastating global pandemic of wildlife origin and with future spillovers imminent as humans continue to come into closer contact with wildlife, infectious-disease models that consider the full ecological and anthropological contexts of disease transmission are critical to the health of all life. Existing models are limited in their ability to predict disease emergence, since they rarely consider the dynamics of the hosts and ecosystems from which pandemics emerge.

Published May 17 in Nature Ecology and Evolution, Smithsonian scientists and partners provide a framework for a new approach to modeling infectious diseases. It adapts established methods developed to study the planet's natural systems, including climate change, ocean circulation and forest growth, and applies them to parasites and pathogens that cause disease.

Increased human-animal interactions lead to the emergence and spread of zoonotic pathogens, which cause about 75% of infectious diseases affecting human health. Predicting where, how and when people and animals are at risk from emerging pathogens—and the best ways to manage this—remains a significant challenge. Risks for spillover include, but are not limited to, habitat encroachment, illegal wildlife trade and bush meat consumption.

Despite incredible advances in the understanding of how infectious diseases are transmitted, the models these efforts are based on are relatively limited in scope, focusing on specific pathogens and often overlooking how pathogens interact within their hosts. While scientists and global health organizations are putting a lot of effort into studying the diversity of disease-causing organisms, existing models do not link this diversity to their roles within ecosystems.

"Just as a mechanic must understand how a car's components interact and how it's been engineered in order to improve performance, the same applies to our ability to model infectious disease," said first author Dr. James Hassell, wildlife veterinarian, epidemiologist and Keller Family Skorton Scholar for the Smithsonian Conservation Biology Institute's (SCBI) Global Health Program. "Applying systems-level thinking to forecast disease emergence requires a fundamental change in how we conceptualize infectious diseases. This presents significant challenges, but in this article, we explain why they're not insurmountable. When you weigh the cost of prevention versus remediation, the investment in our shared global health, particularly the connections between nature and human health, is vital."

Researchers say this new model will require expertise and collaboration across fields such as veterinary and human medicine, disease ecology, biodiversity conservation, biotechnology and anthropology.

"Disease and health are predominantly viewed as a human construct and the role the environment plays in disease is often overlooked," said Yvonne-Marie Linton, research director for the Walter Reed Biosystematics Unit for the Smithsonian's National Museum of Natural History and Walter Reed Army Institute of Research. "The health of other organisms, from parasites and insects to birds and aquatic organisms, can alter the structure of ecosystems. What we're proposing is a new approach to modeling infectious diseases that are circulating in nature, which would allow scientists to simulate the behavior of these pathogens in wildlife populations, how they respond to human activities and better determine the risk that they pose to people."

General ecosystem models are essentially complex models that can predict how food chains are assembled—the processes of energy transfer between plants and animals are what structure ecosystems—and determine the plants and animals that compose an ecosystem. With the new version, general "episystem" models, the paper's authors outline a framework for integrating disease agents (including parasites, viruses and bacteria) into these models. By identifying general rules for how food chains that include disease entities are structured, it should be possible to predict the types of pathogens that are present in any given ecosystem. This would allow scientists to better understand the characteristics of an ecosystem (such as disturbance) that would make it more likely to contain zoonotic pathogens, predict the threat it poses to people who interact with this ecosystem and even permit computer simulation and testing of interventions aimed at reducing these threats.

While the amount of data that would be required to create these models is daunting, long-term studies of intact ecosystems where parasite data has been collected are excellent places to initiate these studies. Efforts to refine them more broadly could then leverage large-scale ecological studies that span continents such as the Smithsonian's ForestGEO and MarineGEO programs.

The potential impacts of this new model go beyond reducing the human interface for disease spillover, to economics. "You could use this new approach to not only to look at human diseases, but also to look at the best way to conduct aquaculture or raise healthy livestock," said Katrina M. Pagenkopp Lohan, a marine disease ecologist at the Smithsonian Environmental Research Center. "If you're reintroducing a species into the wild, what do you need that ecosystem to look like for you to be successful? We could actually model that. It's mind blowing."

The cost of such a new approach is considerable, say researchers, and will take the global cooperation and commitment of scientists, communities, non-governmental organizations and nations. In an era of big data and massive advances in technology, this kind of approach is achievable but requires enhanced data collection, sharing and testing at far greater scales than currently occur.