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Wie ist es sinnvoll, von der Vererbbarkeit qualitativer Merkmale zu sprechen?

Wie ist es sinnvoll, von der Vererbbarkeit qualitativer Merkmale zu sprechen?


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Soweit ich weiß, wird Vererbung als "Anteil der Variation eines phänotypischen Merkmals aufgrund genetischer Variation zwischen Individuen in einer Population" definiert.

Ich sehe, dass das Konzept auf quantitative Werte angewendet wird, die mit Zahlen gemessen werden können, verglichen werden können (dh $mathrm{A}$ ist um $x$ Höheneinheiten höher als $mathrm{B}$) und variiert kontinuierlich um eine Verteilung zu bilden (zB IQ bildet eine Gaußsche Verteilung).

Erblichkeit im engeren Sinne ($h^2$) hat eine mathematische Definition. Für ein gegebenes quantitatives Merkmal $x$ einer Population, das eine Verteilung mit einem bestimmten Durchschnitt und einer bestimmten Varianz $V_P$ bildet, dann ist $$h^2 = dfrac{V_G}{V_P}$$ wobei $V_G$ die Varianz in der Population ist aufgrund von Varianz in der Genetik und $V_P=V_G +V_E$ wobei $V_E$ Varianz in der Population aufgrund von Umweltvariationen ist (ich habe andere Begriffe in der Definition von $V_P$ ignoriert).

Der IQ hat einen Mittelwert von 100 mit $h^2=0.8$. Bei einer Person mit einem IQ von 105 (5 Punkte über dem Durchschnitt) trug also der genetische Beitrag zu dieser Differenz von 0,8*5=4$ Punkten bei und der verbleibende Unterschied von 1 Punkt ist die Umwelt.

Ich sehe auch, wie das Konzept auf qualitative Merkmale angewendet werden kann (damit meine ich Merkmale, die die Eigenschaften quantitativer Merkmale nicht erfüllen), selbst wenn kein wohldefinierter Varianzbegriff $V_P$ vorhanden ist, da sich das Merkmal nicht bildet eine Verteilung. Zum Beispiel in einer Blumenpopulation, die nur rot oder blau sein kann. Diese rot/blaue Eigenschaft hat kein genau definiertes $V_P$. Wir können immer noch bedeutungsvoll sagen, dass dieses Merkmal $h^2=1$ hat, da jede Variation der Farbe (Rot vs. Blau) auf genetische Variation zurückzuführen ist. Wir können auch sinnvoll sprechen und sagen, dass ein bestimmtes qualitatives Merkmal $h^2=0$ hat, was bedeutet, dass jede Variation des Merkmals auf unterschiedliche Umgebungen zurückzuführen ist.

Andererseits denke ich, dass qualitative Merkmale entweder $h^2=0$ oder $1$ haben können, aber keinen Wert dazwischen, da $V_P$ nicht wohldefiniert ist (und somit auch $V_G$ und $V_E$ sind .) nicht gut definiert) für sie.

Denken Sie zum Beispiel an die sexuelle Orientierung. Basierend auf einigen Zwillingsstudien wurde geschätzt, dass Homosexualität $h^2=0.5$ hat. Aber was heißt das wirklich? Wie variiert Homosexualität, um eine Varianz zu bilden? Eine Person ist entweder homosexuell oder nicht (heterosexuell, bisexuell oder asexuell).

Meine Frage ist, wie man diesen $h^2=0.5$-Wert der Homosexualität auf die gleiche Weise anwendet, wie ich ihn oben auf den IQ angewendet habe.

Allgemeiner, wie man die Heritabilität anderer qualitativer Merkmale (z. B. psychische Störungen wie Schizphrenie mit $h^2=0.8$) sinnvoll interpretieren kann, die kein wohldefiniertes $V_P$ haben und deren $h^2$-Wert nicht $1$ oder $0$, sondern liegt eher dazwischen?


Das Konzept der Erblichkeit ist ein Konzept, das aus der quantitativen Genetik stammt. Dies gilt nur für quantitative Merkmale. Dies bedeutet nicht, dass das Merkmal kontinuierlich sein muss. Diskrete Merkmale (wie zum Beispiel die Anzahl der Augen) sind quantitative Merkmale.

Bei booleschen Merkmalen ist es üblich, ein Ergebnis auf 0 und das andere auf 1 zu setzen. Welches Ergebnis auf welchen Wert gesetzt wird, spielt keine Rolle, da es die Varianz nicht beeinflusst. Um Ihr Beispiel der Homosexualität zu nehmen, würde man alle Individuen als homosexuell oder heterosexuell klassifizieren (ohne dazwischen oder andere Varianten) und homosexuell auf 0 und heterosexuell auf 1 setzen (oder umgekehrt) und die Erblichkeit daraus berechnen.

Soweit mir bekannt ist, ist der Begriff der Heritabilität für nicht-boolesche nominelle Merkmale undefiniert.


Ich glaube, nach einiger Recherche habe ich die Antwort auf die Frage gefunden. Die Messung der Erblichkeit binärer Merkmale (z. B. Krankheiten, die nicht den Mendelschen Regeln entsprechen, wie Diabetes, psychische Störungen wie Schizophrenie und bipolare Störungen usw.) Haftungsschwellenmodell.

Diese Theorie geht davon aus, dass jedes binäre Merkmal einen zugrunde liegenden Haftungswert hat, der ein Individuum für dieses Merkmal prädisponiert. Diese Haftung variiert kontinuierlich und bildet eine Gaußsche Verteilung für eine Grundgesamtheit. Da ist ein Schwellwert der Haftung, nach der eine Person von diesem Merkmal betroffen ist und sich manifestiert (z. B. schizophren wird). Eine Person unterhalb des Schwellenwertes ist nicht betroffen (z. B. hat keine Schizophrenie).

Die Theorie geht davon aus, dass die Ursache der Varianz $V_P$ der Haftung innerhalb der Population auf genetische Varianzen und Umweltvarianzen $V_G$ bzw. $V_E$ zurückzuführen ist.

Vererbbarkeit, wie durch Zwillingsstudien an eineiigen und zweieiigen Zwillingen geschätzt, schätzt dann die Vererbung der Haftung eines binären Merkmals (z. B. Homosexualität). In diesem Fall gilt die formale Definition von $h^2$.


Jenseits quantitativer und qualitativer Merkmale: drei aufschlussreiche Fälle in den Biowissenschaften

Dieses Papier stellt die allgemeine Annahme in Frage, dass einige phänotypische Merkmale quantitativ sind, während andere qualitativ sind. Die Unterscheidung zwischen diesen beiden Arten von Merkmalen hat großen Einfluss auf die biologische und biomedizinische Forschung sowie auf die wissenschaftliche Ausbildung und Kommunikation. Dies hat wahrscheinlich sowohl historische als auch erkenntnistheoretische Gründe. Die quantitative/qualitative Unterscheidung beinhaltet jedoch eine Vielzahl von Vereinfachungen zu den genetischen Ursachen der phänotypischen Variabilität und zur Entwicklung komplexer Merkmale. Hier untersuche ich drei Fälle aus den Lebenswissenschaften, die Unstimmigkeiten in der Unterscheidung aufweisen: Mendelsche Merkmale (Zwergwuchs und Pigmentierung in Pflanzen- und Tiermodellen), Mendelsche Krankheiten (Phenylketonurie) und polygene psychische Störungen (Schizophrenie). Ich zeige, dass diese Merkmale sowohl quantitativ als auch qualitativ eingeordnet werden können, beispielsweise in Abhängigkeit von den Methoden, mit denen sie untersucht werden, und von spezifischen epistemischen Zwecken (z. B. klinische Diagnose versus kausale Erklärung). Dies legt nahe, dass die verbreitete Sichtweise quantitativer und qualitativer Merkmale eine begrenzte heuristische Kraft hat – beschränkt auf einige lokale Kontexte oder die angewandten spezifischen Methoden. Während des gesamten Papiers gebe ich Anweisungen für die Gestaltung von Phänotypen über die quantitative/qualitative Unterscheidung hinaus. Abschließend möchte ich auf die Notwendigkeit hinweisen, eine prinzipielle Charakterisierung der phänotypischen Merkmale im Allgemeinen zu entwickeln.

Dies ist eine Vorschau der Abonnementinhalte, auf die Sie über Ihre Institution zugreifen können.


Quantitative Merkmale treten als kontinuierliche Variationsbreite auf. Dies bedeutet, dass diese Merkmale über einen Bereich auftreten. Stellen Sie sich dazu die Länge eines Eidechsenschwanzes vor. Die Länge kann variieren und passt nicht in natürliche Kategorien. Im Allgemeinen kontrolliert eine größere Gruppe von Genen qualitative Merkmale. Wenn mehrere Gene ein Merkmal beeinflussen, können Sie es auch als "polygenes Merkmal" bezeichnen.

Dieses Konzept kann mit Beispielen sinnvoller sein. Einige Beispiele für qualitative Merkmale sind runde/faltige Haut in Erbsenschoten, Albinismus und die ABO-Blutgruppen des Menschen. Die menschlichen ABO-Blutgruppen veranschaulichen dieses Konzept gut. Abgesehen von einigen seltenen Sonderfällen können die Menschen nur in eine von vier Kategorien für den ABO-Teil ihrer Blutgruppe passen: A, B, AB oder O. Da der ABO-Teil Ihrer Blutgruppe genau in vier Kategorien passt, ist es a qualitative Eigenschaft. Oftmals können Sie qualitative Merkmale mit einer Zahl darstellen.


Neurologische Entwicklungsstörungen

Genetik

Heritabilitätsschätzungen für ASD reichen von 37 % bis 92 %, basierend auf Zwillingskonkordanzraten. Bei zweieiigen Zwillingen beträgt die Konkordanz für ASD bis zu 10 %. Fortgeschrittenes Elternalter, niedriges Geburtsgewicht und in utero Die Exposition gegenüber Valproat, Thalidomid und Misoprostol wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von ASS in Verbindung gebracht. Während die Ursache von ASS für die Mehrheit der Menschen unbekannt ist, können genetische Ursachen bei 15–25 % der Kinder mit ASS identifiziert werden. Identifizierte genetische Ursachen können als mikroskopisch sichtbare Chromosomenanomalien klassifiziert werden (2–5% wurden auf fast jedem Chromosom identifiziert, aber 15q-Duplikationen gehören zu den am häufigsten beobachteten), submikroskopische Deletionen und Duplikationen (10–20% am häufigsten mit den Chromosomen 15q11 -q13 und 16p11.2) und Einzelgenerkrankungen (5% am häufigsten Fragiles-X-Syndrom, Rett-Syndrom, tuberöse Sklerose und PTEN-Mutationen).


Literaturrecherche: Ist unsere Genetik unser Schicksal?

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Wissenschaftler erhebliche Fortschritte beim Verständnis der wichtigen Rolle der Genetik für das Verhalten gemacht. Studien zur Verhaltensgenetik haben ergeben, dass für die meisten Merkmale die Genetik wichtiger ist als der Einfluss der Eltern. Und molekulargenetische Studien haben begonnen, die besonderen Gene zu lokalisieren, die diese Unterschiede verursachen. Die Ergebnisse dieser Studien könnten Sie zu der Annahme verleiten, dass Ihr Schicksal von Ihren Genen bestimmt wird, aber dies wäre eine irrige Annahme.

Zum einen müssen die Ergebnisse aller Forschungen sorgfältig interpretiert werden. Im Laufe der Zeit werden wir noch mehr über die Rolle der Genetik erfahren und unsere Schlussfolgerungen über ihren Einfluss werden sich wahrscheinlich ändern. Die aktuelle Forschung auf dem Gebiet der Verhaltensgenetik wird oft kritisiert, weil sie Annahmen darüber trifft, wie Forscher eineiige und zweieiige Zwillinge kategorisieren, ob Zwillinge von ihren Eltern tatsächlich gleich behandelt werden, ob Zwillinge allgemein repräsentativ für Kinder sind und über viele andere Probleme. Obwohl diese Kritiken die allgemeinen Schlussfolgerungen nicht ändern können, muss berücksichtigt werden, dass diese Ergebnisse relativ neu sind und mit der Zeit sicherlich aktualisiert werden (Plomin, 2000).

Darüber hinaus ist es wichtig zu wiederholen, dass die Genetik zwar wichtig ist und wir jeden Tag mehr über ihre Rolle bei vielen Persönlichkeitsvariablen lernen, aber die Genetik nicht alles bestimmt. Tatsächlich sind nicht geteilte Umwelteinflüsse der Haupteinfluss auf die Persönlichkeit, zu denen all die Dinge gehören, die uns einfallen und die uns zu einzigartigen Individuen machen. Diese Unterschiede umfassen Variabilität in der Gehirnstruktur, Ernährung, Bildung, Erziehung und sogar Interaktionen zwischen den Genen selbst.

Die genetischen Unterschiede, die bei der Geburt bestehen, können durch Umweltfaktoren im Laufe der Zeit entweder verstärkt oder verringert werden. Die Gehirne und Körper eineiiger Zwillinge sind nicht genau gleich und werden mit zunehmendem Alter noch unterschiedlicher. Infolgedessen haben auch genetisch eineiige Zwillinge unterschiedliche Persönlichkeiten, die zu einem großen Teil aus Umwelteinflüssen resultieren.

Da diese nicht geteilten Umweltunterschiede unsystematisch und größtenteils zufällig oder zufällig sind, wird es schwierig sein, jemals genau zu bestimmen, was mit einem Kind passieren wird, wenn es heranwächst. Obwohl wir unsere Gene erben, erben wir keine Persönlichkeit in einem bestimmten Sinn. Die Wirkung unserer Gene auf unser Verhalten hängt ganz vom Kontext unseres täglichen Lebens ab. Aufgrund Ihrer Gene kann niemand sagen, was für ein Mensch Sie sein werden oder was Sie im Leben tun werden.

Die zentralen Thesen

  • Gene sind die grundlegenden biologischen Einheiten, die Eigenschaften von einer Generation zur nächsten weitergeben.
  • Die Persönlichkeit wird nicht durch ein einzelnes Gen bestimmt, sondern durch das Zusammenspiel vieler Gene.
  • Verhaltensgenetik bezieht sich auf eine Vielzahl von Forschungstechniken, mit denen Wissenschaftler die genetischen und Umwelteinflüsse auf das menschliche Verhalten kennenlernen.
  • Die Verhaltensgenetik basiert auf den Ergebnissen von Familienstudien, Zwillingsstudien und Adoptivstudien.
  • Insgesamt hat die Genetik mehr Einfluss auf die Gestaltung unserer Persönlichkeit als die Eltern.
  • Molekulargenetik ist die Untersuchung, welche Gene mit welchen Persönlichkeitsmerkmalen verbunden sind.
  • Den größten Einfluss auf die Persönlichkeit haben die weitgehend unbekannten Umwelteinflüsse, die sogenannten nicht geteilten Umweltwirkungen. Da diese Unterschiede unsystematisch und größtenteils zufällig oder zufällig sind, erben wir unsere Persönlichkeit nicht in einem festen Sinn.

Übungen und kritisches Denken

  1. Denken Sie an die Zwillinge, die Sie kennen. Scheinen sie sich sehr ähnlich zu sein oder scheinen ihre Unterschiede ihre Ähnlichkeiten zu überwiegen?
  2. Beschreiben Sie die Auswirkungen der Genetik auf die Persönlichkeit insgesamt. Was bedeutet es zu sagen, dass die Genetik unsere Persönlichkeit „bestimmt“ oder „nicht bestimmt“?

Abstrakt

Die Rolle der Epistase in der genetischen Architektur quantitativer Merkmale ist umstritten, trotz der biologischen Plausibilität, dass nichtlineare molekulare Wechselwirkungen die Genotyp-Phänotyp-Karte untermauern. Diese Kontroverse entsteht, weil die meisten genetischen Variationen für quantitative Merkmale additiv sind. Die additive Varianz steht jedoch im Einklang mit einer durchdringenden Epistase. In diesem Aufsatz diskutiere ich experimentelle Designs zum Nachweis des Beitrags der Epistase zu quantitativen Merkmalsphänotypen in Modellorganismen. Diese Studien weisen darauf hin, dass Epistase weit verbreitet ist und dass Additivität eine emergente Eigenschaft zugrunde liegender genetischer Interaktionsnetzwerke sein kann. Epistase verursacht versteckte quantitative genetische Variationen in natürlichen Populationen und könnte für die geringen additiven Effekte, fehlende Vererbbarkeit und fehlende Replikation verantwortlich sein, die typischerweise bei komplexen menschlichen Merkmalen beobachtet werden.


Mitgliedschaften

Department of Biology, Center for Ecological and Evolutionary Synthesis, Universität Oslo, PB1066, Blindern, 0316, Oslo, Norwegen

Department of Biology, Center for Conservation Biology, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, 7491, Trondheim, Norwegen

Department of Biological Science, Florida State University, Tallahassee, FL, 32306, USA

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Korrespondierender Autor


Materialen und Methoden

Organismus und Versuchsprotokoll

Gryllus firmus ist eine relativ große (≈ 0,7 g) flügeldimorphe Grille, die typischerweise sandige Stellen entlang der Ostküste der Vereinigten Staaten bewohnt ( 1 13 ). Die im vorliegenden Experiment verwendeten Individuen stammten aus einer Bestandskultur, die aus etwa 20 Männern und 20 Frauen stammte, die 1981 in Nordflorida gesammelt wurden. Die Bestandskultur wird mit einer stehenden erwachsenen Population von mehreren hundert Individuen aufrechterhalten. Um eine Diapause zu verhindern, wird die Temperatur über 25 °C gehalten. Nymphen und adulte Tiere wurden sowohl in den Bestands- als auch in den Selektionsexperimenten mit Purina-Kaninchenfutter gefüttert.

Das Selektionsprotokoll folgte einem Standard-Massenselektionsdesign mit zwei Linien, die für eine erhöhte Fruchtbarkeit ausgewählt wurden, zwei Linien, die für eine verminderte Fruchtbarkeit ausgewählt wurden, und vier Kontrolllinien. Die Selektionsexperimente „hohe Fruchtbarkeit“ und „niedrige Fruchtbarkeit“ wurden zu unterschiedlichen Zeiten initiiert und folgten leicht unterschiedlichen Protokollen, wobei der wichtigste Unterschied in der Definition der Fruchtbarkeit in den beiden Experimenten lag. Aus früheren Experimenten ( 32 41 ) wurde gezeigt, dass die Gesamtfruchtbarkeit, gemessen als in der ersten Woche nach dem Schlüpfen gelegte Eier plus die voll ausgebildeten Eier in den Eierstöcken, eine höhere Erblichkeit aufweist und normaler verteilt ist als die Anzahl der gelegten Eier. Wir haben daher auf die folgende Weise auf die Gesamtfruchtbarkeit selektiert. Erwachsene Weibchen wurden in einzelne Käfige mit jeweils einem Partner, Futter, Wasser und einer Eiablageschale aufgeteilt, und die Anzahl der Eier, die in den ersten 7 Tagen nach dem Schlüpfen gelegt wurden, wurde gemessen. Die Weibchen wurden dann getötet und die Anzahl der Eier in den Eierstöcken gezählt. Die von den 25 Weibchen mit der höchsten Gesamtfruchtbarkeit gelegten Eier wurden zur Bildung der nächsten Generation verwendet, wobei jedes Weibchen gleich viele Nachkommen beisteuerte.

Das obige Protokoll konnte bei der Selektion auf reduzierte Fruchtbarkeit nicht befolgt werden, da in diesem Fall die benötigten Weibchen typischerweise in der ersten Woche nach dem Schlüpfen keine Eier legten und daher mehrere Wochen aufbewahrt werden mussten, um die erforderlichen Eier zu erhalten. Für die Linien mit geringer Fruchtbarkeit haben wir daher die Eier ausgewählt, die in der ersten Woche gelegt wurden, wobei die 25 Weibchen, die die geringste Anzahl von Eiern legen, als Eltern der nächsten Generation verwendet werden. Aufgrund der unterschiedlichen Protokolle ist das Experiment kein strikt bidirektionales Selektionsexperiment: Um Verwirrung zu vermeiden, bezeichnen wir die Linie mit hoher Fruchtbarkeit als „Linie mit hoher Gesamtfruchtbarkeit“ und die Linie mit niedriger Fruchtbarkeit als „Linie mit niedriger Eiablage“.

Um das Experiment „hohe Gesamtfruchtbarkeit“ einzuleiten, wurden 25 erwachsene Weibchen willkürlich aus der Stammkultur ausgewählt und von jedem Weibchen 32 Nymphen erhalten. Die 800 Nymphen wurden auf 16 Käfige verteilt, wobei jeder Käfig zwei Nymphen von jedem Weibchen erhielt (was 50 Nymphen pro Käfig ergab): Diese Generation wird als Generation 1 bezeichnet. Nach dem endgültigen Schlüpfen wurden 100 Weibchen der ersten Generation zufällig ausgewählt und die 25 Weibchen mit der höchsten Fruchtbarkeit wurden verwendet, um zwei Selektionslinien mit hoher Gesamtfruchtbarkeit zu initiieren. Jedes Weibchen steuerte 24 Nymphen zu jeder der beiden Selektionslinien bei, wobei diese Linien anschließend unabhängig voneinander behandelt wurden. In jeder nachfolgenden Generation wurden die Fruchtbarkeiten von 100 zufällig ausgewählten Weibchen in jeder Linie gemessen und die 25 Weibchen mit den höchsten Fruchtbarkeiten als Eltern für die nächste Generation ausgewählt. Für jede Generation wurden mindestens 12 Käfige pro Linie verwendet, wobei jedes Weibchen gleichmäßig zu jedem Käfig beitrug (50 Nymphen pro Käfig). Zwei Kontrolllinien wurden unter Verwendung des gleichen Protokolls wie oben erstellt, außer dass Weibchen, die als Eltern verwendet werden sollten, zufällig ausgewählt wurden. Aufgrund eines Fehlers wurden die Gesamtfruchtbarkeiten der beiden Kontrolllinien in der zweiten Generation nicht gemessen.

Das Selektionsexperiment mit niedrigen Eierablagen folgte dem obigen Protokoll, außer dass die beiden Replikate (Selektionslinie und Kontrolllinie) im Abstand von 3 Wochen begonnen wurden. Dabei kann jede Steuerleitung einer bestimmten Auswahlleitung zugeordnet werden. Da das Zählen der Eier allein viel weniger arbeitsintensiv ist als die Messung der Gesamtfruchtbarkeit, war es möglich, die von allen erwachsenen Weibchen gelegten Eier zu zählen. Wir wählten immer noch die 25 niedrigsten Weibchen aus, was bedeutete, dass die Selektionsintensität in einigen Generationen geringfügig höher war als die, die im Selektionsexperiment mit hoher Gesamtfruchtbarkeit verwendet wurde.

Statistische Analysen

Es sind drei Hauptfragen zu beantworten: (1) Gibt es eine direkte Antwort auf die Auswahl? (2) Was ist die realisierte Vererbbarkeit der Fruchtbarkeit? (3) Gibt es eine signifikante korrelierte Reaktion der Flügelmorphhäufigkeit sowohl für die Selektionsexperimente mit hoher Fruchtbarkeit als auch für die Selektion mit niedrigen Eiern?

Um die erste Frage zu beantworten, haben wir zwei Ansätze verwendet. Zuerst haben wir ANCOVA verwendet, um die Veränderung der Fruchtbarkeit über die Selektionsgenerationen hinweg zu analysieren. Um Änderungen zu entfernen, die nicht direkt mit der Auswahl verbunden sind, haben wir die Steuermittel von den ausgewählten Zeilen abgezogen. Im Fall der Linien mit hoher Gesamtfruchtbarkeit haben wir den Durchschnitt der beiden Kontrolllinien abgezogen, da es keine Eins-zu-Eins-Übereinstimmung zwischen Kontroll- und ausgewählten Linien gibt

wo F * ich,J ist die bereinigte mittlere Gesamtfruchtbarkeit der ichte ausgewählte Zeile (ich = 1,2) im JGeneration, Fich,J ist die durchschnittliche Gesamtfruchtbarkeit der ichte ausgewählte Zeile im JGeneration und xk,J ist die mittlere Fruchtbarkeit der kSteuerleitung (k = 1, 2) in der Generation J. Wegen fehlender Korrektur für die Kontrolllinie wurde Generation 2 von der Analyse der Linien mit hoher Gesamtfruchtbarkeit ausgeschlossen. Für die Linie mit wenig Eiern wurde die angepasste Fruchtbarkeit berechnet, indem der Mittelwert der entsprechenden Kontrolllinie abgezogen wurde.

Die zweite Methode zum Testen einer direkten Reaktion auf die Selektion bestand darin, die Fruchtbarkeit von Kontroll- und Selektionslinien-Weibchen in der letzten Generation zu vergleichen. Für das Experiment mit hoher Gesamtfruchtbarkeit gaben wir jeder Linie einen eindeutigen Bezeichner und testeten dann mit einer Einweg-ANOVA auf signifikante Variation zwischen den Mittelwerten, gefolgt von einem Tukey HSD-Mehrfachvergleichstest, um die Variationsquellen zu lokalisieren. Für das Selektionsexperiment mit wenig abgelegten Eiern verwendeten wir eine Zwei-Wege-ANOVA, da Kontroll- und ausgewählte Linien gepaart werden konnten.

Wir schätzten die realisierte Heritabilität als das Doppelte der Steigung der durch Null erzwungenen Regression der angepassten Antwort auf das angepasste kumulative Selektionsdifferential (die Steigung wird mit zwei multipliziert, da die Selektion nur auf Frauen angewendet wird). In die Linie mit hoher Gesamtfruchtbarkeit haben wir die zweite Generation eingeschlossen, indem wir die konservative Annahme machten, dass sich die Gesamtfruchtbarkeit in den ausgewählten Linien nicht änderte. Der Standardfehler der Heritabilität wurde mit der Formel 14 ) geschätzt, die die Drift berücksichtigt,

wo L und n sind die effektive Anzahl der Eltern, die pro Generation in den Kontroll- und ausgewählten Linien verwendet wurden (= doppelte Anzahl der tatsächlichen Individuen, da jedes Weibchen gleich viele Nachkommen beisteuert) K und m sind die effektive Anzahl von Individuen, die pro Generation in den Kontroll- bzw. ausgewählten Linien gemessen wurden T ist die Anzahl der Generationen der Auswahl VP ist die phänotypische Varianz Scum ist die angepasste kumulative Auswahldifferenz.

Als zweite Methode zur Schätzung des Standardfehlers haben wir den Standardfehler unter Verwendung der Schätzungen der realisierten Heritabilität aus den beiden Auswahllinien berechnet ( 12 , S. 211):

Um die korrelierte Reaktion der Flügelmorphhäufigkeit zu analysieren, haben wir den Anteil makropteröser Weibchen pro Käfig als individuelle Datenpunkte verwendet. Die korrelierte Reaktion sollte als Änderung der Verbindlichkeit gemessen werden, die als Abszisse der Standardnormalkurve entsprechend dem beobachteten Anteil der Makropterie geschätzt werden kann ( 32 ). In einigen Fällen war der Anteil der Makropterie jedoch null, was die Verwendung dieser Transformation ausschloss. Um eine Abweichung zwischen Kontroll- und Erwartungslinie zu testen, haben wir daher die Arkussinus-Quadratwurzel-Transformation der einzelnen Anteile verwendet. Dieses Verfahren ist für die Prüfung der Abweichung gültig, gibt jedoch nur ein grobes Maß für die tatsächliche Verschiebung der Verbindlichkeit an.

Wir testeten eine Veränderung des Makropteriums in Abhängigkeit von der Behandlung (ausgewählt oder Kontrolle) und der Generation. Da eine nichtlineare Beziehung zwischen dem Wert der Verbindlichkeit und dem beobachteten Anteil besteht, konnten wir die Werte in den ausgewählten Zeilen nicht durch Subtrahieren der Kontrolllinienwerte anpassen. Nachdem wir innerhalb jedes Experiments keine signifikanten Unterschiede zwischen den Replikatlinien gefunden hatten, verwendeten wir stattdessen die mittleren transformierten Werte pro Generation, Ptrans, im Kovarianzmodell,

wo T ist Generation, BEHANDELN eine kategoriale Variable ist, die eine Behandlung (ausgewählt oder Kontrolle) bezeichnet, und C0, …, C3 sind angepasste Konstanten.


Einführung

Die genetischen Komponenten komplexer menschlicher Merkmale und Krankheiten ergeben sich aus Hunderten bis wahrscheinlich vielen Tausenden von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) [1], von denen die meisten nur schwache Wirkungen haben. Mit zunehmender Stichprobengröße sind mehr der zugehörigen SNPs identifizierbar (sie erreichen eine genomweite Signifikanz), obwohl die Aussagekraft für die Entdeckung je nach Phänotyp stark variiert. Von besonderem Interesse ist die Schätzung des Anteils häufiger SNPs aus einem Referenzpanel (Polygenität), die an einem bestimmten Phänotyp beteiligt sind ihre effektive Assoziationsstärke (Auffindbarkeit oder Varianz der kausalen Effektgröße) der Anteil der Variation der Anfälligkeit oder phänotypische Variation, additiv erfasst durch alle gängigen kausalen SNPs (ungefähr die Vererbbarkeit im engen Sinne) und der Bruchteil dessen, der von genomweiten signifikanten SNPs erfasst wird – alles aktive Forschungsgebiete [2–9]. Die Auswirkungen der Bevölkerungsstruktur [10] in Kombination mit hoher Polygenität und Kopplungsungleichgewicht (LD), die zu falschen Graden der SNP-Assoziation oder Inflation führen, erschweren die Angelegenheit erheblich und stehen ebenfalls im Fokus [11-13]. Trotz dieser Herausforderungen gab es in letzter Zeit bedeutende Fortschritte bei der Entwicklung mathematischer Modelle polygener Architektur auf der Grundlage von GWAS [14, 15]. Einer der Vorteile dieser Modelle besteht darin, dass sie zur Leistungsschätzung in menschlichen Phänotypen verwendet werden können, was eine Vorhersage der Fähigkeiten zukünftiger GWAS ermöglicht.

Hier präsentieren wir in einem einheitlichen Ansatz, der die LD explizit berücksichtigt, ein Modell, das sich auf genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zusammenfassende Statistiken (z-Scores für SNP-Assoziationen mit einem Phänotyp [16]) stützt, um die Polygenität abzuschätzen (π1, der Anteil kausaler Varianten im zugrunde liegenden Referenzpanel von ca. 11 Millionen SNPs bei einer Stichprobengröße von 503) und Auffindbarkeit ( , die Varianz der kausalen Effektgröße), sowie Erhöhung der z-Scores aufgrund einer eventuellen Restinflation des z -Scores aufgrund von Varianzverzerrung ( , die zum Beispiel durch kryptische Verwandtschaft induziert werden können), was in groß angelegten Studien weiterhin ein Problem darstellt [10]. Wir schätzen π1, , und , indem eine explizit von ihnen abhängige Z-Score-Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktion (pdf) postuliert und an die tatsächliche Verteilung der GWAS-Z-Scores angepasst wird.

Schätzungen der Polygenität und Auffindbarkeit ermöglichen es, zusammengesetzte Mengen abzuschätzen, wie z SNP-Entdeckung und Anteil der Erblichkeit erklärt als andere Phänotypen.

In früheren Arbeiten [18] haben wir ein verwandtes Modell vorgestellt, das die Gesamteffekte der LD auf den Z-Score näherungsweise behandelt. Hier berücksichtigen wir die Details von LD explizit, was zu einem konzeptionell einfacheren Modell zur Vorhersage der Verteilung von z-Scores führt. Wir wenden das Modell auf mehrere Phänotyp-Datensätze an, wobei wir jeweils die drei Modellparameter und Hilfsgrößen schätzen, einschließlich des Gesamtinflationsfaktors λ (traditionell als genomische Kontrolle bezeichnet [19]) und der Heritabilität im engeren Sinne, h 2. Wir führen auch umfangreiche Simulationen an Genotypen mit realistischer LD-Struktur durch, um die Interpretation der Modellparameter zu validieren. Eine Diskussion der Beziehung der vorliegenden Arbeit zu anderen Arbeiten findet sich im ersten Abschnitt des S1-Anhangs (S. S2-S3).


Wie berechnet man die Erblichkeit

Heritabilität ist der Anteil der Varianz in einem bestimmten Merkmal in einer bestimmten Population, der auf genetische Faktoren zurückzuführen ist, im Gegensatz zu Umwelteinflüssen oder stochastischer Variation.

Das ist nur eine allgemeine Definition, um Ihnen ein Gefühl dafür zu geben. Eigentlich müssen wir rigoroser sein. Es gibt zwei Definitionen von Erblichkeit. Eine übliche Vereinfachung in allen möglichen genetischen Studien und Modellen ist die Annahme, dass alle Allele und alle Genotypen unabhängig voneinander agieren – dies wird als ‘additives Modell’ bezeichnet SNP erhöht die Körpergröße um 1 cm. Wenn Sie dann homozygot für diesen SNP sind, sollten Sie die Körpergröße um 2 cm erhöhen. Dieses Modell lässt eindeutig keine dominanten oder rezessiven Effekte zu, obwohl wir diese im Überfluss kennen. Es lässt auch keine Gen-Gen-Interaktionen zu, wobei dieser SNP Ihnen möglicherweise nur eine Körpergröße von 1 cm erhöht, wenn er mit einem anderen SNP gepaart wird. Aus diesen Gründen ist das additive Modell eine enorme Vereinfachung, aber eine nützliche. Nun zu den beiden Definitionen der Erblichkeit:

  • ‘Narrow Sense Heritability’ (h 2 ) ist definiert als der Anteil der Merkmalsvarianz, der auf additive genetische Faktoren zurückzuführen ist
  • Die ‘broad sense Heritability’ (H 2 ) ist definiert als der Anteil der Merkmalsvarianz, der auf alle genetischen Faktoren einschließlich Dominanz und Gen-Gen-Interaktionen zurückzuführen ist.

Beide Arten der Erblichkeit sind unglaublich schwierig einzuschätzen und zu interpretieren. Ein großes Problem bei der Schätzung ist, dass Menschen, die Teile ihres Genoms teilen, dazu neigen, auch Teile ihrer Umwelt zu teilen. Eine einfache Möglichkeit, die Erblichkeit zu schätzen, besteht darin, die Merkmale von Kindern gegen den Durchschnitt ihrer Eltern darzustellen, wie in diesem Beispiel aus Visscher 2008 gezeigt:

Im obigen Beispiel wird die Steigung als Erblichkeit angenommen. Das Problem dabei ist, dass Eltern und Kind neben der Hälfte ihres Genoms noch viel mehr gemeinsam haben.

Ein Ansatz zur Berechnung der Erblichkeit, der die Verwechslung des Genotyps mit der gemeinsamen Umgebung weitgehend vermeidet, besteht darin, die phänotypische Konkordanz von eineiigen (MZ, eineiigen) Zwillingen mit zweieiigen (DZ, zweieiigen) Zwillingen zu vergleichen. Beide Von Zwillingstypen wird erwartet, dass sie praktisch alle Umweltfaktoren teilen, auch im Mutterleib, weshalb dies ein besseres Studiendesign ist, als nur MZ-Zwillinge mit Geschwistern zu vergleichen. Durch den Vergleich von MZ- und DZ-Zwillingen können Sie den Beitrag dieses marginalen, halb geteilten Genoms zur phänotypischen Konkordanz isolieren.

Visscher 2008 diskutiert unter Berufung auf Deary 2006 (ft) das Beispiel des IQ, bei dem MZ-Zwillinge eine Konkordanz von .86 und DZ-Zwillinge eine Konkordanz von .60 aufweisen. ”Konkordanz” in diesen Studien scheint sich auf eine Pearson-Korrelation oder ähnliches zu beziehen, also so etwas wie ein r oder ρ. (Warum r und nicht Steigung, wie bei der Eltern-Nachkommen-Regression? Siehe diesen Beitrag für weitere Diskussionen).

Auf den ersten Blick ist nicht klar, wie diese Zahlen – .86 und .60 – in eine Schätzung der Erblichkeit umgerechnet werden sollen. Schließlich beinhalten beide Zahlen sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren. Die zentrale Beobachtung ist, dass das Teilen von a marginal ein halbes Genom mit Ihrem Zwilling erklärt zusätzliche 0.86-.60 = 26%, also erklärt die gemeinsame Nutzung eines vollständigen Genoms theoretisch 2*26% = 52%.

Ich habe “Heritabilität” auf die linke Seite der Gleichung geschrieben, anstatt h 2 oder H 2 , weil es fraglich ist, was diese Schätzung wirklich widerspiegelt. Das Wiki über die Formel von Falconer behauptet, dass es H 2 schätzt, die Vererbbarkeit im weitesten Sinne. Tatsächlich: Da MZ-Zwillinge praktisch alle ihre Genotypen teilen (es wird hier und da nur ein paar zufällige Mutationen geben, die sie unterscheiden), teilen sie dominante / rezessive Effekte und Gen-Gen-Interaktionen, die von DZ-Zwillingen nicht erwartet werden. Doch die Vorstellung, dass man die durch ein halbes Genom erklärte marginale Varianz von 26 % einfach verdoppeln kann, um auf ein ganzes Genom zu extrapolieren, scheint alle additiven Effekte anzunehmen. Die 26% marginal Varianz, die durch die gemeinsame Nutzung eines ganzen Genoms im Gegensatz zu einem halben Genom erklärt wird, könnte tatsächlich aufgeteilt werden in additive Effekte (die wir ziemlich verdoppeln könnten, um auf ein ganzes Genom zu extrapolieren), Gen-Gen-Interaktionen (die wir vielleicht mit 4/3 multiplizieren sollten, da DZ-Zwillinge, die die Hälfte ihres Genoms teilen, nur 1/4 ihrer möglichen Gen-Gen-Paarungen teilen, so dass die MZ-Zwillinge ein zusätzliches 3/4 einfangen) und Dominanzeffekte (die wir auch argumentieren könnten, um sie mit 4/3 zu multiplizieren, da DZ-Zwillinge Teilen beide Allele nur an 25% der Stellen, also fügen MZ-Zwillinge noch einmal ein marginales 3/4 hinzu).

Dementsprechend, obwohl das Wiki über die Formel von Falconer behauptet, es berechne H 2 , behauptet das Wiki über Zwillingsstudien, es schätze h 2 . Aus meiner Sicht ist es keine perfekte Schätzung von beiden. Und frustrierenderweise sind große, umfassende Rezensionen des Konzepts der Vererbung (wie Visscher 2008) langwierig und kurz in Formeln.

Ich bin auch auf eine alte Schulzeitung von Jacquard 1983 (ft) gestoßen, die eine Formel wie diese darstellt:

Für das IQ-Beispiel gilt also Heritabilität = (.86-.60)/(1-.60) = .26/.40 = 65%. Dies wird oft ganz andere Antworten geben als die Formel von Falconer. Ich verstehe die Logik nicht ganz, obwohl eine schöne Eigenschaft davon ist, dass sie nie über 100% steigt. Aber ich kann keine Beweise dafür finden, dass diese alternative Formulierung heute noch verwendet wird.

Neben der H 2 vs. h 2 -Debatte gibt es auch andere konzeptionelle Fragen bei der Berechnung der Erblichkeit aus Zwillingsstudien. Zum Beispiel können MZ-Zwillinge tatsächlich mehr Umweltfaktoren teilen als DZ-Zwillinge, da die Ähnlichkeit dazu führt, dass die Menschen sie ähnlich behandeln. Es ist durchaus möglich, das zu finden ρMZ -DZ > 50 %, in diesem Fall beträgt Ihre Schätzung der Erblichkeit > 100 %. Hoppla. Also, it is assumed that DZ twins share exactly half their genome, but in fact, due to random segregation of alleles, there is variance in what fraction of alleles siblings actually share – more on this shortly.

There are plenty of other study designs as well. Whereas MZ vs. DZ twin studies look at the effect of sharing 100% IBD instead of

50%, sibling vs. adopted sibling studies look at the effect of

50% IBD instead of 0% IBD, while theoretically controlling for shared environment (though obviously it can’t account for factors in the womb). Here, h 2 = 2(ρsib - ρadoptee) (*The Falconer’s Formula wiki says not to double this quantity, i.e. h 2 = ρsib - ρadoptee – this seems incorrect to me, but if you know otherwise, please leave me a note)

Twin pairs and sibling/adoptee pairs are all well and good when you’re dealing with a trait like height, which you can measure for absolutely anyone. But consider the phenotype of residual age of onset in Huntington’s Disease. This phenotype can only be assessed for people who have HD, which is already a very rare disease if you were to also limit yourself to twin pairs you’d have an n pretty close to zero. In that case, you’ll take what you can get, such as correlation between sibling pairs: 2*rsib is an upper limit for heritability. It might be a pretty loose upper bound, and if rsib > 50%, then it’s no upper bound at all. If you have other relationships in your dataset as well – parent-offspring pairs, avuncular pairs, cousin pairs – then you can try to make a few more inferences, though it is pretty hard to disentangle genes and environment because unlike in the MZ/DZ and sibling/adoptee comparisons you don’t have any pairs of pairs where environment is shared equally between the two pairs but genotype is shared unequally. In U.S.–Venezuela Collaborative Research Project 2004, the most oft-cited study of heritability in HD age of onset, the siblings had concordance of .42 (suggesting an upper bound for heritability of 84%) while parent-offspring were only .10, avuncular .07 and cousin .15 [see Table 4]. Under an additive model (narrow-sense heritability), the parent-offspring correlation would suggest heritability of no more than 2*.10 = 20%, the avuncular would suggest 4*.07 = 28%, and the cousins no upper limit at all because 8*.15 > 100%. In short, the data are all over the place. The authors assumed that only siblings share an environment, and then used some model (details never stated see my commentary here) to integrate all these pieces of information into a single estimate of 38% heritability. This should probably be interpreted as a pretty rough estimate.

Here’s a thought exercise: suppose the Venezuelan HD pedigree has some consanguinity, which means that relatives often share more IBD than their nominal relations to each other would suggest. Does that bias the heritability estimate? I am still undecided on my answer. At first I thought the answer was Nein, because if you think of heritability as (variance explained by genes) / (total variance), then both the numerator and denominator are affected by consanguinity. Yes, first degree relatives share ‘extra’ IBD and so correlate better than they ‘should’, but so does everyone in that dataset. However, Visscher 2006 presents formulas for controlling for parent inbreeding, implying consanguinity does matter. Leave me a comment if you have the answer.

In talking about consanguinity, my concern is with excess IBD. But you might also ask whether excess identity-by-state (IBS) matters for heritability calculations. After all, even if you only look at SNPs that are polymorphic within my ethnic group, I’m still going to share plenty of alleles with any other random person just by chance. For a C/T SNP with minor allele frequency 50%, there are three possible genotypes CC, CT and TT, and so me and some random person will have a 50% chance (.25^2 + .5^2 + .25^2) of sharing a genotype and a 87.5% chance of sharing at least one allele (1-2*.25^2). And most SNPs are relatively uncommon, with an average minor allele frequency around 10 – 15% in many studies, which makes those odds even higher. Accordingly I’ll also share way more than half my alleles with my sibling just by chance. So does that mess up the heritability calculations? Again, since it affects both the numerator and denominator – you have extra IBS with your siblings and with random people in the population – I believe the answer should be no.

However, leaving consanguinity behind now, the fact is that different sibling pairs do share different amounts of IBD, and different unrelated individuals do share different amounts of IBS. This variability has enabled a couple of very cool modern approaches to calculating heritability.

The first of these is sibling IBD regression. Visscher 2006 presents an excellent (and perhaps the first with any considerable sample size?) analysis of heritability of height using this approach. Due to random segregation of parental alleles, siblings don’t always share Exakt 50% of alleles IBD. The mean is 50%, standard deviation ± 4% – a fair number of sibling pairs share as little as 40% of alleles or as many as 60%, as shown in Visscher’s histogram from Figure 1:

The fact that some siblings are more similar to each other than other pairs are – yet we assume they all have an equal degree of shared environment – gives us a new way to estimate heritability, while controlling for environment, without having twins available. That’s pretty cool! Visscher’s formulas are under Materials and Methods there is a lot of fancy stuff you’ll need to know to implement it and estimate standard error, correct for inbreeding if present, etc., but the core concept is just to regress siblings’ genotypic concordance (% shared IBD) against their phenotypic concordance. This is done as follows (these formulas assume exactly 2 sibs per family):

  • Let Yi1 be the (quantitative) phenotype of sibling 1 in family i
  • Let πich be the percent IBD between siblings 1 and 2 in family i
  • Let σ̂P 2 be the estimate of total phenotypic variance in the population
  • α and β are parameters to be estimated
  • ĥ 2 will be your estimate of the additive genetic (narrow sense) heritability
  • Use this formula to estimate β: (Yi1-Yi2)2 = α + βπich
  • Then plug your estimated β̂ into this formula: ĥ 2 = β̂/(2σ̂P 2 )

The Achilles heel of this approach, as Visscher points out, is that the standard errors are really high. That’s because the range of sibling IBD is relatively narrow (not many sib pairs outside the .4 to .6 range). Visscher’s simulations suggest that when the true h 2 is 0.8 and the sample size is 2500 sib pairs, the standard error of h 2 is 0.2. That gives you a pretty wide range, but I’d point out that different studies give widely differing estimates of heritability anyway, at least for some traits (for instance Visscher 2008 cites IQ heritability estimates ranging from 0.5 to 0.8). Estimating heritability, even in the best of circumstances, is not an exact science. Visscher’s estimate of height heritability obtained via sibling IBD regression is 0.8, which is consistent with the estimates obtained by other methods.

If you can exploit the variation in IBD among siblings to estimate heritability, why not exploit the variation in IBS among unrelated members of the general population? Even nominally unrelated individuals will vary in how many alleles they happen to share, and you can measure this using SNP chip genotyping data. For any trait believed to have complex genetic etiology – many loci each contributing small effects – more genotype sharing should mean greater phenotypic concordance. This, to my understanding, is the principle behind Visscher’s latest tool, GCTA [Yang 2011]. It’s offered as a Unix command line tool that you can run out of the box with PLINK pedigree files haplotyped using MaCH. I don’t fully understand all the math yet – I’ll post an update if I get my head around it – but I believe the basic principle is regressing unrelated individuals’ genotypic concordance against phenotypic concordance. Because unrelated individuals don’t share a household environment, you again have a sort of ‘control’ that lets you begin to separate out the effects of environment vs. genetics. Admittedly, it gets messy if you consider that some genotypes correlate with some environmental factors, etc. – e.g. SNPs that predispose you to smoking, which you of course inherited from your parents, mean you’re more likely to have grown up with second-hand smoke in the house. A couple of caveats are that (1) this only works well for common variations, since rare variations are less well tagged by SNPs on your SNP chip, and (2) because the level of genotypic concordance among unrelateds is so much smaller and less variable than between siblings, the standard errors are even higher than for sibling IBD regression. So you need huge sample sizes. Still, this is pretty cool stuff.

But: don’t be fooled by all this fancy math into thinking that the genetics field is super advanced and sophisticated on precisely calculating heritability. There are a ton of issues with how to interpret heritability estimates. Visscher 2008 does a good job of addressing these. One important point is that heritability depends on the estimate of phenotypic variance in a particular population at a particular moment in time. Americans today are both taller and more obese than their ancestors 100 years ago, even though (at a population level, within ethnic groups, and to a first approximation, etc. etc.) their genes haven’t changed. We think height is about 80% heritable [Visscher 2008], but that’s just under today’s conditions – if you compared height across the whole of human history, you would be adding a ton of additional non-genetic variance, and the proportion explained by genetics – the heritability – would accordingly shrink. So just because a trait is highly heritable doesn’t mean it’s genetically deterministic.

A gross estimate of heritability also tells you nothing about the architecture of heritability. A trait that is 80% heritable could be caused by one locus that explains 80% of variance, or 80 loci that each explain 1% of variance. So just because a trait is highly heritable doesn’t mean there will be any individual genetic variants of large effect size.

An additional challenge in interpreting heritability estimates is that economic incentives bias which figures get reported. For any given trait, there will be a range of different estimates of heritability in the literature – say 0.5 to 0.8 – and even within any one study, there will probably be a range of possible estimates depending on the exact methodology chosen. In general, the highest estimate will be the one that researchers prefer to cite, because high heritability means justification for grant applications to fund GWAS and sequencing projects to identify the genes that drive heritability. So part of the ‘missing heritability’ probably lies in the fact that, for a huge range of human traits, the estimates of heritability that we hear most often are a bit, well, optimistic.

About Eric Vallabh Minikel

Eric Vallabh Minikel is on a lifelong quest to prevent prion disease. He is a scientist based at the Broad Institute of MIT and Harvard.


Schau das Video: Merkmale, quantitative u. qualitative (September 2022).


Bemerkungen:

  1. Yankel

    What good words

  2. Kaarle

    Etwas ist so unmöglich

  3. Verrall

    Zugegeben, das ist eine bemerkenswerte Antwort

  4. Fenrikree

    Ich empfehle Ihnen, eine bekannte Website zu besuchen, die viele Informationen zu diesem Thema enthält.



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