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Wo ist die Nichtdisjunktion aufgetreten?

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Ein Vater mit Gen AC hat ein Kind mit Gen ACC. Wo ist die Nichtdisjunktion aufgetreten? (Meiose I, Meiose II, keine der oben genannten)

Ich weiß es nicht, da sowohl Meiose I als auch II die Möglichkeit haben, Gameten mit n+1 zu produzieren. Fehlt mir hier etwas?


Überlegen Sie, welche Gameten der Vater dem Kind gegeben haben könnte. Wenn die Mutter ein "A" beigesteuert hat, dann hat der Vater zwei "C" beigesteuert, wenn die Mutter ein "C" beigesteuert hat, hat der Vater ein "A" und ein "C" beigesteuert.

In der Meiose I duplizieren sich die Chromosomen des Vaters, also hat er AA und CC - normalerweise würden diese am Ende der Meiose I in separate Zellen gezogen, so dass eine der resultierenden Zellen AA wäre (und dann in Meiose II geteilt). in zwei weitere Zellen mit jeweils einem "A") und CC (die sich in der Meiose II in zwei weitere Zellen mit jeweils einem "C" aufspaltet). Das Endergebnis wären vier Gameten (Samenzellen), zwei mit "A"s und zwei mit "C"s.

Da dies mit "Hausaufgaben" gekennzeichnet ist, werde ich nicht die endgültige Antwort geben - aber überlegen Sie, welche Meiosephase schief gehen müsste, um ein "AC" -Sperma zu erzeugen, und welche Meiosephase schief gehen müsste, um zu erzeugen ein "CC"-Sperma.


Was ist Nichtdisjunktion?

Dieses Trennungsereignis für die Schwesterchromatiden am Ende der Meiose II wird als Disjunktion bezeichnet. Nach dem Crossing-Over-Ereignis während der Meiose I tritt ein ähnliches Disjunktionsereignis auf, wenn die Schwesterchromatiden von den Zentrosomen und ihren Mikrotubuli zu gegenüberliegenden Seiten der Zelle gezogen werden.

Die Zellen in unserem Körper sind ziemlich unglaubliche Maschinen, die genau wissen, was sie tun müssen, um sich zu vermehren, sich zu teilen und zu überleben, sodass wir genetische Informationen erfolgreich weitergeben können. Bei den komplizierten Prozessen der Zellteilung und der chromosomalen Replikation können jedoch Fehler auftreten. Ein solcher Fehler ist die Nicht-Disjunktion, ein Ereignis, das während der Meiose auftritt - eine der beiden Formen der Zellteilung, die andere ist die Mitose (die Teilung von Körperzellen, nichtgeschlechtlichen Zellen).

Bevor wir die Feinheiten der Nichtdisjunktion verstehen und warum sie so schwerwiegende Auswirkungen auf die normale Entwicklung eines Organismus haben kann, sollten wir uns kurz die Meiose und den größeren Prozess ansehen, in dem dieser Fehler auftritt.


Wie sich Chromosomen während der Meiose trennen

Um zu verstehen, was Nondisjunction ist, muss man verstehen, was während der Meiose passiert und wie die genetische Information getrennt wird.

Genetische Informationen sind auf den DNA-Strängen vorhanden, aus denen die Chromosomen bestehen. Diese Chromosomen müssen während der Zellteilung getrennt werden, um sicherzustellen, dass in jeder gebildeten Zelle die richtige Anzahl an Chromosomen produziert wird.

Meiose ist die Zellteilung, die in den Keimzellen auftritt, die zu den Geschlechtszellen oder Gameten (Ei oder Sperma) einer Person werden. Diese Form der Zellteilung wird Reduktionsteilung genannt, da sich die Chromosomenzahl halbiert.

Beim Menschen bedeutet dies dann, dass die Chromosomenzahl in jeder Zelle von 46 auf 23 reduziert wird. Die erste Teilung, die auftritt, wird als Meiose I bezeichnet.

Bei der Meiose I ist die Chromosomenzahl reduziert. Die homologen Chromosomen reihen sich während der Metaphase I in der Mitte der Zelle in zwei Linien auf. Jedes Homolog bewegt sich dann auf Spindelfasern zum gegenüberliegenden Ende der Zelle auseinander.

Am Ende des Prozesses sollen sich zwei Chromosomensätze an gegenüberliegenden Enden der Zelle befinden, eine Kernhülle bildet sich um die Chromosomen herum und das Zytoplasma teilt sich dann. Das Ergebnis ist, dass aus der einen Elternzelle, die sich geteilt hat, zwei neue Zellen gebildet werden.

Meiose II

Bei der Meiose II teilt sich jede der beiden am Ende der Meiose I gebildeten Zellen erneut. Diesmal reiht sich während der Metaphase II jedoch nur eine Chromosomenlinie im Zentrum der Zelle auf.

Die Chromatiden werden nun während der Anaphase II auseinandergezogen und wandern zu den polaren Enden der Zelle. Eine Kernhülle und ein Kern bilden sich neu und das Zytoplasma teilt sich in der Zytokinese wieder.

Am Ende werden vier haploide (n) Zellen gebildet, die die Hälfte der Chromosomenzahl der diploiden Zelle enthalten sollen, die sich teilt. Wenn während der Meiose etwas schief geht und sich die Chromosomen oder Chromatiden nicht trennen, wird dies als Nichtdisjunktion bezeichnet.

Die Auswirkung der Nichtdisjunktion hängt davon ab, ob sie in Meiose I oder Meiose II auftritt oder nicht. Wenn dies während der Meiose I auftritt, werden alle vier Zellen Anomalien aufweisen, während, wenn dies in der Meiose II geschieht, nur zwei der vier Zellen betroffen sind.


Wo ist die Nichtdisjunktion aufgetreten? - Biologie

TEIL III. MOLEKULARBIOLOGIE, ZELLTEILUNG UND GENETIK

9. Zellteilung – Proliferation und Reproduktion

Im normalen Meioseprozess wird die Anzahl der Chromosomen in diploiden Zellen auf haploide reduziert. Dabei werden homologe Chromosomen während der ersten meiotischen Teilung in separate Zellen aufgeteilt. Gelegentlich trennt sich ein Paar homologe Chromosomen nicht richtig und beide Chromosomen eines Paares landen im selben Gameten. Nondisjunction tritt auf, wenn sich homologe Chromosomen während der Meiose nicht trennen. In Abbildung 9.37 fehlen zwei Zellen ein Chromosom und die darauf befindlichen Gene. Dieser Zustand führt normalerweise zum Absterben der Zellen. Die anderen Zellen haben eine zusätzliche Kopie eines Chromosoms. Diese zusätzliche genetische Information kann auch zum Absterben der Zelle führen. Einige dieser abnormen Zellen leben jedoch und entwickeln sich zu Spermien oder Eiern.

ABBILDUNG 9.37. Nichtdisjunktion während der Gametogenese

Wenn sich ein Paar homologer Chromosomen während der Meiose I nicht richtig trennt, führt die Gametogenese zu Gameten mit einer abnormalen Anzahl von Chromosomen. Beachten Sie, dass zwei der Zellen ein zusätzliches Chromosom haben, während die anderen beiden das gleiche Chromosom aufweisen.

Wenn sich eines dieser abnormalen Spermien oder Eizellen mit einem normalen Gameten vereint, haben die Nachkommen eine abnormale Anzahl von Chromosomen. Bei der Monosomie besitzt eine Zelle statt der normalen zwei Chromosomen nur eines des homologen Chromosomenpaares. Bei der Trisomie liegt ein Chromosom in drei Kopien vor. Alle Zellen, die sich durch Mitose aus solchen Zygoten entwickeln, haben auch eine abnorme Anzahl von Chromosomen.

Es ist möglich, Zellen zu untersuchen und Chromosomen zu zählen. Zu den am einfachsten zu sehenden Zellen gehören weiße Blutkörperchen. Sie werden auf einen Objektträger getropft, damit die Zellen aufgebrochen und die Chromosomen getrennt werden. Es werden Fotografien von Chromosomen von Zellen im Metaphase-Stadium der Mitose aufgenommen. Die Chromosomen in den Bildern können dann geschnitten und zum Vergleich mit bekannten Proben angeordnet werden (Abbildung 9.38). Dieses Bild des chromosomalen Aufbaus einer Person wird als Karyotyp bezeichnet.

ABBILDUNG 9.38. Menschliche männliche und weibliche Chromosomen

Die im Kreis gezeigten zufällig angeordneten Chromosomen simulieren Metaphase-Zellen, die auf einen Objektträger gespritzt wurden (a). Diejenigen in den Teilen (b) und (c) wurden in homologe Paare angeordnet. Teil (b) zeigt einen männlichen Karyotyp mit einem X- und einem Y-Chromosom und (c) zeigt einen weiblichen Karyotyp mit zwei X-Chromosomen. (d) Beachten Sie, dass jedes Chromosomenpaar nummeriert ist und dass die Person, der diese Chromosomen entnommen wurden, eine zusätzliche Chromosomennummer 21 hat. Die Person mit dieser Trisomie kann eine Vielzahl von körperlichen Merkmalen aufweisen, einschließlich leicht verdickter Augenlider, abgeflachter Gesichtszüge , eine große Zunge und Kleinwuchs und Finger. Die meisten Menschen weisen auch eine gewisse geistige Behinderung auf. Dieser Zustand wird als Down-Syndrom bezeichnet.

Ein Beispiel für die Auswirkungen der Nichtdisjunktion ist das als Down-Syndrom bekannte Krankheitsbild. Wenn ein Gamet mit 2 Chromosomen Nummer 21 von einem Gameten befruchtet wurde, der die typische eine Kopie des Chromosoms Nummer 21 enthält, hat die resultierende Zygote 47 Chromosomen – eines mehr als die erwartete Anzahl von 46 Chromosomen (Abbildung 9.38d). Das aus dieser Befruchtung hervorgegangene Kind hat durch die Mitose 47 Chromosomen in jeder Zelle seines Körpers und kann somit die für das Down-Syndrom charakteristischen Symptome aufweisen. Dazu gehören verdickte Augenlider, eine große Zunge, abgeflachte Gesichtszüge, Kleinwuchs und Finger, einige geistige Beeinträchtigungen und fehlerhafte Sprache (Abbildung 9.39).

Jede Zelle im Körper einer Person mit Down-Syndrom hat 1 zusätzliches Chromosom. Mit besonderer Sorgfalt, Planung und Ausbildung können Menschen mit diesem Syndrom ein glückliches, produktives Leben führen.

In der Vergangenheit wurde angenommen, dass das Alter der Mutter bei der Geburt eine wichtige Rolle beim Auftreten von Trisomien wie dem Down-Syndrom spielt. Bei Frauen beginnt die Gametogenese früh im Leben, aber Zellen, die zur Eizellbildung bestimmt sind, werden während der Meiose I auf Eis gelegt. Von der Pubertät bis zur Menopause schließt eine dieser Zellen monatlich die Meiose I ab. Dies bedeutet, dass Zellen, die später im Leben zur Befruchtung freigesetzt werden, älter sind als die früher im Leben freigesetzten. Daher wurde angenommen, dass die Wahrscheinlichkeit für Anomalien, wie z. B. Nicht-Disjunktion, mit zunehmendem Alter der Mutter steigt. Die Beweise unterstützen diese Alter-Ei-Verbindung jedoch nicht mehr. Derzeit wird die Zunahme der Häufigkeit von Trisomien mit dem Alter mit einer Abnahme der Aktivität des Immunsystems einer Frau korreliert. Mit zunehmendem Alter erkennt ihr Immunsystem weniger wahrscheinlich den Unterschied zwischen einem abnormalen und einem normalen Embryo. Dies bedeutet, dass Fehlgeburten seltener sind und sie mit größerer Wahrscheinlichkeit einen abnormalen Fötus zur vollen Geburt bringt.

Abbildung 9.40 zeigt die Häufigkeit des Auftretens von Down-Syndrom-Geburten in verschiedenen Altersstufen bei Frauen. Beachten Sie, dass die Häufigkeit nach dem 37. Lebensjahr sehr schnell zunimmt. Ärzte empfehlen normalerweise älteren Frauen, die schwanger sind, die Zellen ihres Fötus überprüfen zu lassen, um zu sehen, ob sie die normale Chromosomenzahl haben. Nondisjunction kann entweder bei der Produktion von Eizellen oder Spermien auftreten, sodass jeder Elternteil die Ursache für eine abnormale Chromosomenzahl sein kann.

ABBILDUNG 9.40. Down-Syndrom als Funktion des Alters einer Mutter

Beachten Sie, dass mit zunehmendem Alter der Frau die Geburtenhäufigkeit von Kindern mit Down-Syndrom bis zum Alter von etwa 37 Jahren nur geringfügig ansteigt. Von diesem Zeitpunkt an steigt die Rate drastisch an. Es wird angenommen, dass dieser Anstieg auftritt, weil ältere Frauen weniger Fehlgeburten mit abnormalen Embryonen erleiden.

30. Definieren Sie den Begriff Nichtdisjunktion.

31. Was ist der Unterschied zwischen Monosomie und Trisomie?

Die Zellteilung ist für Wachstum, Reparatur und Reproduktion notwendig. Mitose und Meiose sind zwei wichtige Formen der Zellteilung. Zellen durchlaufen einen Zellzyklus, eine sich nicht teilende Phase, in der normale Zellaktivitäten stattfinden, gefolgt von DNA-Replikation und Zellteilung (Mitose und Zytokinese). Interphase ist die Phase des Wachstums und der Vorbereitung auf die Teilung. Die Mitose wird in vier Stadien unterteilt: Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase. Während der Mitose werden aus einem Elternkern zwei Tochterkerne gebildet. Diese Kerne haben identische Sätze von Chromosomen und Genen, die exakte Kopien von denen des Elternteils sind. Die Regulierung der Mitose ist wichtig, wenn Organismen gesund bleiben sollen. Regelmäßige Teilungen sind notwendig, um verlorene Zellen zu ersetzen und Wachstum zu ermöglichen. Eine unkontrollierte Zellteilung kann jedoch zu Krebs führen und das Wohlbefinden des gesamten Organismus beeinträchtigen.

Meiose ist ein spezialisierter Prozess der Zellteilung, der zur Produktion von vier Zellen führt, von denen jede die haploide Chromosomenzahl aufweist. Der Gesamtprozess umfasst zwei aufeinanderfolgende Teilungen, bei denen sich eine diploide Zelle auf vier haploide Zellen reduziert. Mutationen und verschiedene Prozesse der Meiose, wie Crossing-over, Segregation und unabhängige Sortierung, sorgen dafür, dass alle Geschlechtszellen einzigartig sind. Die verschiedenen Mechanismen, die genetische Vielfalt in sich sexuell fortpflanzenden Organismen erzeugen, stellen sicher, dass bei der Vereinigung zweier Gameten die einzelnen Nachkommen genetisch einzigartig sind.

1. Was ist der Hauptunterschied zwischen Mitose und Meiose?

A. Die Mitose umfasst zwei Zellteilungsrunden, während die Meiose eine Zellteilungsrunde umfasst.

B. Bei der Meiose wird die DNA nicht zwischen den Zellen aufgeteilt, dies geschieht jedoch während der Mitose.

C. Die Mitose produziert Zellen, die genetisch identisch mit dem Elternteil sind, während die Meiose Zellen mit der Hälfte der genetischen Information des Elternteils produziert.

D. Keines der oben genannten ist richtig.

2. Welche der folgenden Aussagen trifft auf die Interphase zu?

A. Die Chromosomen reihen sich auf der Äquatorialebene auf.

B. In dieser Phase findet die DNA-Replikation statt.

C. Die DNA in den Zellhälften.

D. Alle oben genannten sind wahr.

3. In welcher Phase der Mitose scheinen sich Chromosomen am ehesten in der Mitte der Zelle anzuordnen?

4. Welche der folgenden Arten von Informationen verwenden Zellen, um festzustellen, ob sie sich teilen werden?

C. der Bedarf an mehr Zellen

D. Alle oben genannten sind richtig.

5. p53-Mutationen führen zu Krebs, weil

A. DNA-Schäden werden nicht repariert.

B. mutierte Zellen wachsen gelassen.

C. Es treten mehrere Mutationen in den regulatorischen Proteinen der Zelle auf.

D. Alle oben genannten sind richtig.

A. tragen zwei Kopien der genetischen Information.

B. eine Kopie der genetischen Information tragen.

C. tragen Teilkopien der genetischen Information.

7. Reduktionsteilung erfolgt

8. Genetische Vielfalt in den Gameten eines Individuums wird erzeugt durch:

A. dass drei Kopien eines Chromosoms vorhanden sind.

C. dass nur drei Zellen vorhanden sind.

10. Ein Nichtdisjunktionsereignis tritt ein, wenn

A. homologe Chromosomen trennten sich nicht richtig.

B. nicht-homologe Chromosomen trennten sich nicht richtig.

C. Tochterzellen durchliefen die Zytokinese nicht korrekt.

D. Keines der oben genannten ist richtig.

11. Chemische Veränderungen des Chromatins (DNA und Histone), die die Nukleotidsequenz nicht verändern, werden als _____ Veränderungen bezeichnet.

12. Mutagene können krebserregend sein. (T/F)

13. _____ ist der zelluläre Prozess der Entscheidung, welche Gene eine Zelle exprimieren wird, wenn sie reif ist.

14. Die Keimdrüsen der Weibchen werden als _____ bezeichnet.

15. Diese Merkmale kennzeichnen welche Art der Zellteilung?

(a) Homologe Chromosomen kreuzen nicht.

(b) Zentromere teilen sich in der Anaphase.

1. c 2. b 3. c 4. d 5. d 6. b 7. b 8. d 9. a 10. a 11. epigenetisch 12. T 13. Bestimmung 14. Eierstöcke 15. Mitose.

Krebs, p53, Antikörper und Nanopartikel

Eine Molekulare Onkologin und ihre Kollegen von der Georgetown University haben ein Nanopartikel entwickelt, das mit einem tumorgerichteten Antikörper beschichtet ist. Das Nanopartikel ist in der Lage, primäre und versteckte metastatische Tumorzellen zu lokalisieren und eine voll funktionsfähige Kopie des p53-Tumorsuppressorgens zu liefern. Das Vorhandensein des p53-Gens verbessert die Wirksamkeit konventioneller Krebstherapien wie Chemo- und Strahlentherapie und reduziert deren Nebenwirkungen. Sehen Sie sich das Material zu Zellmembranen, Antikörpern, Krebs und der Rolle von p53 an und erklären Sie einem Freund die Details dieser Behandlung. (Sie können im Internet nach weiteren Informationen suchen.)

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Kunstverbindung

Nondisjunction tritt auf, wenn sich homologe Chromosomen oder Schwesterchromatiden während der Meiose nicht trennen, was zu einer abnormalen Chromosomenzahl führt. Nondisjunction kann während der Meiose I oder Meiose II auftreten.

Welche der folgenden Aussagen zur Nichtdisjunktion ist richtig?

  1. Nondisjunction führt nur zu Gameten mit n+1 oder n-1 Chromosomen.
  2. Nondisjunction, die während der Meiose II auftritt, führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  3. Nondisjunction während der Meiose I führt zu 50 Prozent normalen Gameten.
  4. Nichtdisjunktion führt immer zu vier verschiedenen Arten von Gameten.

Ergebnisse

Mütterlicher MI Nondisjunction

Fehlen von Rekombination.

Die Rekombination spielt eine wichtige Rolle im meiotischen Prozess. Das Vorhandensein eines einzigen meiotischen Austauschs hilft, die richtige Ausrichtung homologer Chromosomen auf der meiotischen Spindel zu erleichtern. Ohne diesen Austausch besteht bei homologen Chromosomen das Risiko einer Fehlsegregation während des MI. Als Ergebnis haben wir uns auf das Fehlen der Rekombination als Risikofaktor für die mütterliche MI-Nichtdisjunktion konzentriert. Wir stellten die Hypothese auf, dass dieser Risikofaktor unabhängig vom Alter der Eizelle (d. h. dem Alter der Mutter) den gleichen Einfluss auf die Homologensegregation haben würde. Wenn dies zutrifft, würden wir erwarten, dass der Anteil der MI-Fehler ohne Rekombination in der jüngsten Altersgruppe (dh der Altersgruppe mit niedrigerer Prävalenz mit wenigen mütterlichen altersbezogenen Faktoren) am höchsten und in den älteren Altersgruppen abnimmt ( dh jene Gruppen mit höherer Prävalenz mit akkumulierten mütterlichen Altersrisikofaktoren). Wir verwendeten den Trend-Armitage-Test und fanden keine signifikante lineare Abnahme des Anteils der Fälle mit null Rekombinanten mit zunehmendem Alter der Mutter (p = 0,32): Der Anteil der Fälle mit null rekombinanten Ereignissen war in der jüngsten Altersgruppe am höchsten, aber nahm nicht linear mit dem Alter ab (Tabelle 1). In einer Post-hoc-Analyse haben wir den Anteil der Fälle mit null Rekombinanten zwischen den Altersgruppen paarweise verglichen. Mit einem einfachen 2×2-Chi-Quadrat-Test fanden wir einen signifikant höheren Anteil von Fällen mit null rekombinanten Ereignissen unter den jungen gegenüber den mittleren Altersgruppen (p = 0,006), aber nicht zwischen den jungen gegenüber den alten (p = 0,21 .). ) oder zwischen mittleren und alten (p = 0,09) Altersgruppen.

Um eine bessere Darstellung des Austauschmusters im Vierstrangstadium der Meiose zu erhalten und Muster zwischen meiotischen Ergebnisgruppen (d. h. MI, „MII“ und euploid) vergleichen zu können, führten wir eine Tetradenanalyse durch. Diese Methode leitet Austauschmuster aus der Rekombination ab, die innerhalb jeder meiotischen Ergebnisgruppe und innerhalb jeder Altersgruppe beobachtet wurde (siehe Materialien und Methoden). Diese Analyse war notwendig, da nicht alle Austauschvorgänge, die im Vierstrangstadium der Meiose stattfinden, beobachtet werden können. Diese Schätzungen wurden dann zwischen den Gruppen mit Methoden verglichen, die zuvor beschrieben wurden [7], [12], [13]. Die beobachteten Daten sagten voraus, dass 47 % der jüngsten Frauen Tetraden ohne Austausch (als „E0“ bezeichnet) hatten, verglichen mit 18 % der Frauen in der mittleren Altersgruppe und 27 % der Frauen in der ältesten Altersgruppe (Tabelle 1). Von den normal segregierenden Chromosomen 21 wurden geschätzt, dass 20 % der Frauen Tetraden ohne Austausch haben (Tabelle 1). Der Vergleich der insgesamt abgeleiteten Häufigkeitsverteilungen der Anzahl der Austausche zeigte, dass sich die jüngste Gruppe statistisch von der mittleren Altersgruppe (p = 0,005), der ältesten Altersgruppe (p = 0,05) und der euploiden Stichprobe (p = 0,03) unterschied. . Andere Vergleiche waren nicht signifikant unterschiedlich.

Ort der Rekombination.

Unser erstes Ziel war es, unsere frühere Erkenntnis zu bestätigen, dass ein einzelner Telomeraustausch ein signifikanter Risikofaktor für die MI-Nichtdisjunktion bei Frauen jeden Alters ist [11]. Wenn dies zutrifft, würden wir erwarten, dass der Anteil der MI-Fehler mit einem einzigen Telomeraustausch in der jungen Gruppe am höchsten ist und mit dem gleichen Alter abnimmt, wobei das gleiche Argument wie oben verwendet wird. Zunächst untersuchten wir das mütterliche Alter als Prädiktor für den Ort der Rekombination (wie durch den Intervallort definiert) mittels linearer Regression. In diese Analyse wurden nur Fälle eingeschlossen, die einen mütterlichen MI-Fehler und nur ein beobachtetes rekombinantes Ereignis aufwiesen (n = 169). Die Ergebnisse zeigten, dass das mütterliche Alter signifikant mit dem Ort der Rekombination korreliert: Mit zunehmendem Alter der Mutter verschiebt sich der durchschnittliche Ort der Rekombination vom telomerischsten Intervall (Intervall 6) von 21q zur Mitte des Chromosoms (p = .045). Somit bestätigten wir das Muster, das darauf hindeutet, dass eine einzelne Telomer-Rekombinante ein Risikofaktor für die Nicht-Disjunktion ist, unabhängig vom Alter der Eizelle.

Die Tetradenanalyse zeigte das gleiche Muster wie die beobachteten Rekombinationsdaten, aber es war auffälliger: Von den Tetraden mit Einfachaustausch (als „E1“ bezeichnet) wurde geschlussfolgert, dass 41% im telomerischsten Intervall auftreten (Intervall 6, die meisten distal 3,8 Mb von 21q) unter der jüngsten Gruppe von Frauen. Dem standen 16 % Fehler in der mittleren Altersgruppe, 9 % in der ältesten Altersgruppe und 7 % in der euploiden Stichprobe gegenüber (Tabelle 2). Vergleicht man die gesamte räumliche Verteilung der Einzelaustausche, unterschied sich die jüngste Gruppe geringfügig von der mittleren Gruppe (p = 0,10) und statistisch signifikant von der ältesten Gruppe (p = 0,02) und der euploiden Stichprobe (p = 0,006).

Mütterliche „MII“-Nichtdisjunktion

Menge der Rekombination.

Wie in unserer MI-Analyse begannen wir unsere Analysen mit der Untersuchung der Häufigkeitsverteilung der Rekombination nach mütterlichem Alter. Wir verwendeten nur die Fälle mit mindestens einer beobachteten Rekombinante. Wie in den Materialien und Methoden beschrieben, wurden MII-Fehler ohne beobachtete Rekombination als postzygotische, mitotische Fehler angenommen und von diesen Analysen ausgeschlossen. Mit dem Armitage-Trendtest fanden wir einen signifikanten linearen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit multipler Rekombinanten und der mütterlichen Altersgruppe (p = 0,03): Der Anteil der Fälle mit multiplen Rekombinanten nahm mit zunehmender Altersgruppe signifikant ab. Wir fanden das gleiche interessante Muster, als wir diese beobachteten Daten verwendeten, um das Austauschmuster zwischen den Tetraden in jeder Altersgruppe abzuleiten: 78 % der nicht getrennten „MII“-Chromosomen 21 in der jüngsten Gruppe tauschten mehrfach aus, verglichen mit nur 49 % und 44 % der in der mittleren und ältesten Gruppe und nur 38% in der euploiden Stichprobe (Tabelle 1). Statistische Vergleiche der Gesamthäufigkeitsverteilung zwischen der jüngsten Altersgruppe mit den beiden älteren Altersgruppen und der euploiden Stichprobe waren statistisch signifikant (p = 0,02, p = 0,02 bzw. p = 0,0005) und zwischen den mittleren und höheren Altersgruppen marginal signifikant (p = 0,06).

Ort der Rekombination.

Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass die Rekombination innerhalb der proximalsten 3,5 Mb (Intervall 1) von 21q bei mütterlichen „MII“-Fällen ohne Disjunktion erhöht ist [10]. Wir stellten die Hypothese auf, dass dieses Ereignis das Risiko einer Nichtdisjunktion unabhängig vom mütterlichen Alter erhöhen würde, ähnlich wie beim einzelnen Telomeraustausch. Wenn unsere Hypothese richtig wäre, würden wir erwarten, dass der Anteil der „MII“-Fehler mit einem rekombinanten Ereignis im Intervall 1 bei der jüngsten Gruppe von Frauen am größten und bei den älteren Gruppen abnimmt. Um diese Hypothese zu testen, wurde eine lineare Regression für „MII“-Fehler mit einem beobachteten rekombinanten Ereignis (n = 194) durchgeführt, wobei das mütterliche Alter als Prädiktor für den Ort der Rekombination verwendet wurde. Wir fanden heraus, dass das mütterliche Alter negativ mit dem Ort der Rekombination korrelierte (p = 0,004), das Gegenteil von dem, was wir vorhergesagt hatten. So verlagerte sich mit zunehmendem Alter der Mutter der durchschnittliche Rekombinationsort in Fällen mit einer einzelnen Rekombinante in Richtung des Zentromers. Unsere Tetradenanalysen zeigten weiterhin, dass die Verschiebung von den medialen Positionen entlang des Chromosoms 21 in der jungen Gruppe zu den zentromeren Intervallen in den älteren Gruppen erfolgt. Insbesondere wenn wir uns auf Fälle konzentrierten, von denen geschätzt wurde, dass sie einen einzigen perizentromeren Austausch hatten, wurde geschätzt, dass 0% der Frauen der jüngsten Gruppe von Frauen und 2% der Frauen der euploiden Gruppe einen einzigen Austausch in Intervall 1 hatten, die räumlichen Gesamtverteilungen waren nicht voneinander verschieden (p = 0,95). Im Gegensatz dazu hatten 35 % der Frauen der mittleren Altersgruppe und 40 % der Frauen der ältesten Altersgruppe im Intervall 1 einen einmaligen Austausch (Tabelle 2). Statistische Vergleiche zeigten, dass sich das allgemeine Austauschmuster der älteren Altersgruppe signifikant von der euploiden Stichprobe unterschied (p = 0,0005). Andere Vergleiche zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede (mittel vs. euploid, p = 0,16 jung vs. euploid, p = 0,95 jung vs. mittel, p = 0,44 jung vs. alt, p = 0,20).


Zytogenetik

Michael T. Mennuti MD , in Perinatale Genetik , 2019

Was sind die Mechanismen, die Aneuploidie verursachen?

Nondisjunction ist der häufigste Mechanismus, der zu einer Aneuploidie führt. Nondisjunction ist ein Fehler, bei dem die Mitglieder eines einzelnen Chromosomenpaares bei der Zellteilung ungleich verteilt sind. Nach der Befruchtung führt dies zu Tochterzellen mit entweder einer oder drei Kopien des beteiligten Chromosoms anstelle der üblichen zwei Kopien. Das Auftreten von Nondisjunction scheint mit der Stärke der Anheftung der Chromosomen an die Spindelfasern, die sich während der Zellteilung bilden, und der Trennung oder Kohäsion der Chromatiden zusammenzuhängen. Eine Nichtdisjunktion bei der Meiose kann zu einem Schwangerschaftsverlust oder zur Geburt eines Kindes mit einem zusätzlichen Chromosom in allen Zellen führen, während eine Nichtdisjunktion bei der Mitose zu einem Mosaik mit zwei oder mehr Zelllinien führt.

Eine Aneuploidie kann auch aus einer Anaphase-Verzögerung resultieren. Anaphase-Lag tritt auf, wenn es während der Anaphase zu einer verzögerten Bewegung eines Chromosoms kommt. Ein Chromosom in der Meiose oder ein Chromatid in der Mitose, das nicht migriert oder sich nicht mit dem Pol des Spindelapparates verbindet, wird aus dem Kern verloren, wenn die Teilung abgeschlossen ist. Anaphase-Lag mit Verlust eines X- oder Y-Chromosoms wird für die Aneuploidie bei den meisten Embryonen mit einer 45,X-Chromosom-Konstitution verantwortlich gemacht.


Auswirkungen der Nichtdisjunktion

Nondisjunction führt zu einer ungleichmäßigen Verteilung der Chromosomen während der Zellreplikation. Wenn während der Meiose I eine Nondisjunction auftritt, trennen sich die homologen Chromosomen nicht. Wenn in der Meiose II keine Disjunktion auftritt, trennen sich Schwesterchromatiden nicht. Wenn eine Zelle vor der Meiose eine diploide Zahl von sechs (2N = 6) hat, wie viele Chromosomen befinden sich dann in jeder der vier Tochterzellen, wenn ein Chromosomenpaar während der Meiose I eine Nichtdisjunktion erfährt?

Richtige Antwort: B. Zwei Zellen haben 4 Chromosomen, zwei Zellen haben 2 Chromosomen.

Bei einem Organismus mit einer diploiden Zahl von 6 (2N = 6) hat jede der vier meiotischen Zellen 3 Chromosomen. Wenn jedoch bei der Meiose I eine Nicht-Disjunktion auftritt, hat eine Tochterzelle 4 verdoppelte Chromosomen und die andere Zelle hat zwei verdoppelte Chromosomen. Ein Paar der homologen Chromosomen trennte sich nicht. Alle Chromatiden werden jedoch in der zweiten Teilung getrennt, was zu vier Einzelchromosomen in zwei der Produkte und zwei Einzelchromosomen in den anderen beiden Produkten führt.

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DISKUSSION

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Nicht-Disjunktion des Mais-B-Chromosoms eine starke Bindung der beiden Schwesterchromatiden an einer bestimmten Stelle innerhalb oder in unmittelbarer Nähe des B-Zentromers beinhaltet. Diese Anlagerung hängt von den Transaktionsfaktoren auf dem langen Arm des B-Chromosoms ab. Da es an den inaktiven Zentromerregionen von 9Bic-1 und 7Bic-1 auftritt, erfordert die Anheftung keine Zentromerfunktion. Die Anhaftungsstärke ist größer als die Kraft, die erforderlich ist, um ein Chromatid zu brechen. Die Anheftungsstelle, die sich im B-Zentromer befindet oder diese unmittelbar umgibt, würde keinen Chromosomenbruch in intakten B-Chromosomen erzeugen, da die Trennung der Schwester-Zentromere bei der zweiten Pollenmitose nicht möglich ist. Wenn die Stelle der Chromosomenanheftung jedoch distal des Zentromers in 9Bic-1 oder 7Bic-1 lokalisiert war, kam es häufiger zu Chromosomenbrüchen als zu Nicht-Disjunktionen. Um also ein wirksamer Mechanismus für die Nicht-Disjunktion des B-Chromosoms zu sein, muss die Stelle, die sich bei der zweiten Pollenmitose nicht trennt, am Zentromer liegen.

Die Spezifität für diese Funktion könnte durch sequenzspezifisches Targeting von Faktoren auf die B-Zentromerregion verursacht werden. Das B-spezifische DNA-Element, ZmBs, liegt als Tandem-Arrays in und um das B-Zentromer vor (Alfenito und Birchler, 1993 Kaszas und Birchler, 1996, 1998 Jin et al., 2005 Lamb et al., 2005). Das Zentromer des Mais-B-Chromosoms wurde umfassend definiert, indem die B-spezifische Wiederholung genutzt wurde, um dieses spezielle Zentromer zu identifizieren (Kaszas und Birchler, 1996, 1998, Jin et al., 2005 Lamb et al., 2005). Als Ort der Kinetochor-Bildung wurde eine Kernregion beschrieben, die eine Einstreuung von zwei DNA-Elementen enthält, die allen Mais-Zentromeren, CentC und CRM, innerhalb des B-spezifischen Arrays gemeinsam sind (Jin et al., 2005 Lamb et al., 2005 ). Somit ist das einzigartige molekulare Merkmal, das mit der Nicht-Disjunktion korreliert, die B-Wiederholung, ZmBs, obwohl es nicht möglich ist, andere unbedeutende Nebensequenzen auszuschließen.

Tatsächlich existieren kleinere Stellen von B-spezifischen Sequenzen anderswo auf dem B-Chromosom (Alfenito und Birchler, 1993, Lamb et al., 2005). Diese Stellen sind nicht in der Lage, eine chromosomale Nichtdisjunktion oder einen Bruch zu verursachen, wenn sie in B-A-Translokationen auf A-Chromosom-Zentromere transloziert werden (Roman, 1947 Beckett, 1991). Wenn die B-spezifische Wiederholung für die Nicht-Disjunktion verantwortlich ist, dann haben entweder die kleinen Langarm-Arrays eine Sequenzvariante, die die Nicht-Disjunktion nicht bedingt, oder es muss ein ausreichend großes Array erforderlich sein, damit sich die Schwesterchromatiden bei der zweiten Pollenmitose nicht trennen. Der Prozentsatz der Pollenkörner mit Nicht-Disjunktion des B-Chromosoms beträgt nie 100%, daher könnte eine kritische Masse der verantwortlichen Sequenzen notwendig sein und steigende Mengen könnten höhere Raten von Nicht-Disjunktionen begünstigen. Eine Einstreuung von B-Repeat, CentC und CRM am Zentromer-Kern könnte ebenfalls erforderlich sein, unabhängig davon, ob Zentromer-Aktivität vorhanden ist oder nicht. Eine weitere Möglichkeit ist das Vorhandensein eines epigenetischen Chromatinzustands, der die Nicht-Disjunktion bedingt und der gleichzeitig mit dem ZmBs-Array in der Zentromerregion korreliert.

Die ZmBs-Wiederholung weist eine kleine Homologieregion auf, die sowohl mit der tandemartig angeordneten 180-bp-Wiederholung geteilt wird, die die prominenten heterochromatischen Blöcke bildet, die als Knobs bezeichnet werden (Alfenito und Birchler, 1993), die an verschiedenen Stellen auf den Maischromosomen gefunden werden, und der Cent4-Wiederholung, die vorhanden ist als Tandem-Arrays in der zentromerischen Region von Chromosom 4 (Page et al., 2001). Bei Vorhandensein des B-Chromosoms wurden für A-Chromosomen in Tapetalzellen und anderen terminalen Geweben, in denen eine Nicht-Disjunktion des B-Chromosoms beobachtet werden kann, erhöhte Raten von Nicht-Disjunktion und Chromosomenbruch beobachtet (Chiavarino et al., 2000 Gonzalez-Sanchez et al., 2004 ). Chromosomen, die Noppen enthalten, sind besonders anfällig für B-Chromosomen-induzierte Instabilität. Außerdem verursacht bei Chromosomen, die große Noppen enthalten, die Zugabe von zwei oder mehr B-Chromosomen eine Zunahme des Bruchs und des Verlustes bei der zweiten Pollenmitose in einer bestimmten Maislinie (Rhoades et al., 1967, Rhoades und Dempsey, 1972). Somit ist in dieser Linie das Verhalten von genoppten Chromosomen in Bezug auf Bruch ähnlich wie bei 9Bic-1 und 7Bic-1, außer dass die Häufigkeit viel niedriger ist. Da die B-spezifische Wiederholung in der Sequenz mit den Knobs verwandt ist, kann die Zunahme der Chromosomeninstabilität auf ein geringes Maß an Targeting der Nicht-Disjunktionsmechanismen des B-Chromosoms auf die Knobs oder andere ähnliche Sequenzen zurückzuführen sein.

In der Nähe des B-Chromosom-Zentromers befindet sich ein Knopf (Pryor et al., 1980, Peacock et al., 1981). Angesichts der Interaktion von B-Chromosomen mit Knospen, wie oben beschrieben, könnte ein möglicher Mechanismus der Nicht-Disjunktion darin bestehen, dass die Transaktionsstellen am langen B-Arm mit dem proximalen Knob interagieren, um die Schwesterchromatid-Trennung bei der zweiten Pollenmitose zu verhindern. Die Knobs sind im Allgemeinen die letzten replizierten Stellen im Vergleich zu anderen Chromatintypen im Maisgenom (Pryor et al., 1980). Their replication is increasingly delayed with increasing numbers of B chromosomes in the genotype ( Pryor et al., 1980). If replication is delayed beyond the time of anaphase movement during the second pollen mitosis, such a scenario could account for nondisjunction ( Pryor et al., 1980). The 9Bic-1 and 7Bic-1 chromosomes include this proximal knob in the small portion of the B that is translocated in the two events and could potentially provide the site causing nondisjunction. However, there are four observations that argue against this hypothesis in its simplest form.

First, in most genetic backgrounds, the knobs on the A chromosomes are unaffected by the presence of B chromosomes, but nondisjunction of the B chromosomes regularly occurs. Thus, the knob on B would need to be distinct in sequence or other properties from the other knobs to be the responsible agent. Second, the finding that adding normal B chromosomes to the genotype can restore nondisjunction to mini-B chromosome 9, which has no detectable knob sequence, suggests that the knob is not required. Third, a B-A translocation, TB-10Sc, divides the proximal knob ( Beckett, 1991). The B-A chromosome carrying the B centromere and part of the knob undergoes nondisjunction at the second pollen mitosis. However, the 10-B chromosome that carries the other part of this knob and the remainder of the B chromosome does not undergo nondisjunction. If late replication of knob sequences was solely responsible for nondisjunction, both chromosomes would be expected to nondisjoin or in the case of the 10-B chromosome to undergo chromosomal breakage. Fourth, it is now known that the knob is displaced from the B centromere functional core ( Jin et al., 2005 Lamb et al., 2005). Given our current results indicating that the forces that hold together the two sister chromatids at the second pollen mitosis are usually stronger than the forces involved with anaphase movement resulting in frequent chromosome breakage, the site of adhesion most probably resides within the centromeric region itself otherwise, the B chromosome would frequently undergo chromosome breakage at the proximal knob site, which is not observed. Thus, the available evidence points to the centromere itself as the site causing delayed sister chromatid separation at the second pollen mitosis. However, the proximal knob is embedded near the edge of the overall array of B-specific repeats ( Lamb et al., 2005). Given the sequence relationship between the knob and the B-specific repeats, it is possible that similar replication timing occurs throughout the B-specific array region, which would prevent chromosome rupture and account for nondisjunction.

The specificity of nondisjunction for the B centromere region and its unique mode of action indicate that it is controlled by a novel molecular mechanism that arose independently of normal centromere functions. Centromere specification has an epigenetic component, as illustrated by stable inheritance of an inactive state over several generations ( Han et al., 2006). By contrast, the nondisjunction property of the B chromosome is not affected by the epigenetic inactivation of the centromere. The sequences or epigenetic state responsible for nondisjunction apparently invaded and expanded in the centromeric region to provide the currently robust accumulation mechanisms of this selfish nonvital chromosome.


One in a Thousand

A couple notes I would like to add. Nondisjunction occurs 85-90% of the time during oogenesis, which means that the majority of Trisomy 21 cases are due to an extra chromosome from the mother. Also, I mentioned below the pictures that the lack of a chromosome would not likely produce a sustainable pregnancy. This is true in regard to the 21st chromosome. However, a pregnancy can be carried full term if the nondisjunction occurs to the 18th chromosome and the gamete with the missing chromosome is fertilized. This is called Turner's syndrome.

So what about the other types of Down syndrome?

Mosaicism occurs after fertilization when the cells begin to divide and multiply. Some of the cell divide normally, and some of them don’t. This results in an individual having some cells with the normal 46 chromosomes, and some with an extra copy of the 21st chromosome.

Translocation, as I mentioned earlier, was the only inheritable type of Down syndrome (although it can occur sporadically as well). When it is inherited, a parent carries a translocated chromosome in the case of Down syndrome this means one of the chromosomes from the 21st pair is attached to another chromosome, usually the 14th. Even though the chromosome is in the wrong spot, the parent still has the correct number of chromosomes and therefore does not have Down syndrome. However, during meiosis this translocated 21st chromosome is copied along with the 14th into the gamete, which results in Down syndrome. The individual will have a normal pair of the 21st chromosome, and third copy attached to chromosome 14.

I also will point out that all types of Down syndrome affect an individual the same way, and only a genetic test can positively identify which type an individual has.

Phew…. I hope all that makes sense! I apologize for the technical nature of this post, but I wanted to share with those that were curious how Down syndrome actually occurs. Also, if you know someone with Down syndrome or who is about to become a parent of a child with Down syndrome, you will now have some knowledge of the causes.


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