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B-Zell- und T-Zell-Aktivierung durch Parasiten

B-Zell- und T-Zell-Aktivierung durch Parasiten


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Parasitäre Infektionen führen zur Produktion von parasitenspezifischem IgE, aber auch zur Aktivierung unspezifischer, polyklonaler B- und T-Zellen. Wie lösen Parasiten eine unspezifische Aktivierung aus?


Ich habe einen tollen Artikel gefunden, der sagt:

Mitogene und Superantigene wurden beschrieben, um die von Mikroorganismen verwendete Strategie zu erklären, um die wirtsspezifischen Immunantworten zu vermeiden und die Persistenz sicherzustellen. Diese Einheiten sind für die Initiierung unspezifischer (polyklonaler) Immunantworten verantwortlich.

Mitogene sind Chemikalien (normalerweise Proteine), die die Mitose fördern. Superantigene (sAg) bilden eine Unterklasse von Antigenen und sind in der Lage, eine massive polyklonale T-Zell-Aktivierung und Zytokinfreisetzung zu induzieren (Zytokine spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung des Immunsystems). Ihre Fähigkeit, eine massive T-Zell-Aktivierung hervorzurufen, beruht auf der Tatsache, dass sie ohne jegliche Vorverarbeitung direkt an MHC-II binden und die T-Zell-Aktivierung stimulieren. Quelle: https://escholarship.org/uc/item/47g8w51m Es gibt auch B-Zell-sAgs, die B-Zellen stimulieren und deren Aktivierung.

Diese zusammen (mitogene Zytokine, sAgs) führen zu einer schnellen Expansion von B-Zellen und T-Zellen.

Auch diese Arbeit könnte helfen zu verstehen, warum Parasiten polyklonale T- und B-Zell-Aktivierung auslösen. Um nämlich ein wirtsspezifisches Immunsystem zu vermeiden, verdünnen Sie die erregerspezifischen Antikörper. Es ist wichtig zu beachten, dass chronische Infektionen zu verschiedenen Autoimmunerkrankungen führen können.


Lymphozytenaktivierung — B- und T-Zell-Aktivierung, Keimzentrum und Co-Stimulation

Bei erstmaliger Antigenexposition (Grunddosis) gibt unser Körper die primäre Immunantwort. Es gibt eine Latenzzeit, in der unmittelbar nach der Priming-Dosis keine Antikörper im Serum nachgewiesen werden. Darauf folgt a Log-Phase in denen eine aktive Biosynthese von Antikörpern stattfindet.

Während der Plateau oder Steady-State, bleibt die Serumkonzentration der Antikörper konstant. Schließlich a Abstiegsphase beobachtet wird, wobei Katabolismus ist größer als Synthese. Daher ist die primäre Reaktion langsam, träge und kurzlebig. Es hat eine lange Lag-Phase von 5 bis 7 Tagen. Niedrige Antikörpertiter (IgM) bleiben für kurze Zeit bestehen. Die primäre Reaktion kann 14 Tage dauern, um sich aufzulösen und Gedächtniszellen zu erzeugen.


Welche Rolle spielt die „T-Zelle“ bei der Aktivierung und Funktion der „B-Zelle“?

Obwohl bestimmte T-Zell-unabhängige Antigene in der Lage sind, B-Zellen zu aktivieren, können B-Zellen ohne T-Zell-Kooperation keine wirksame und kompetente Antwort induzieren. Die Interaktion von B- und Th-Zellen ist für die richtige Aktivierung und optimale Funktion von B-Zellen wesentlich.

Die Bindung von Antigen mit Oberflächenimmunglobulin von reifen B-Zellen initiiert Veränderungen in membrangebundenen Klasse-II-MHC-Molekülen und B7-Molekülen, die in großer Zahl erscheinen, haben bessere Chancen auf TH-Zell-Interaktion.

Durch MHC-Klasse-II-Moleküle präsentieren B-Zellen das prozessierte Antigenpeptid den TH-Zellen wie eine Antigen-präsentierende Zelle. Das Oberflächenmolekül B_, unterstützt die Reaktionen.

Im Allgemeinen tritt die Antigenpräsentation durch B-Zellen auf, wenn die Antigenkonzentration niedrig ist und die Makrophagen, Dendritenzellen, sie nicht fangen und den TH-Zellen präsentieren.

Die Exposition des antigenen Peptids über MHC-Klasse-II-Molekülen von B-Zellen initiiert durch diese die Interaktion von Th-Zellen mit B-Zellen. Die Interaktion von TH-Zellen mit B-Zellen induziert die Freisetzung verschiedener Zytokine aus TH-Zellen, die wiederum eine weitere Aktivität in B-Zellen auslöst.

CD19- Es ist funktionell funktionsfähig und überträgt pleiotrope Signale durch die Pro-B-, Prä-B-, frühen B- und reifen B-Zell-Stadien der menschlichen B-Zell-Ontogenese.

CD21-Rezeptor für Komplementsystem,

Der CD22 –-Rezeptor ist ein zuckerbindendes Transmembranprotein, das spezifisch Sialinsäure mit einer Immunglobulin-(Ig)-Domäne bindet, die sich an seinem N-Terminus befindet. Das Vorhandensein von Ig-Domänen macht CD22 zu einem Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie. (CD22 fungiert als inhibitorischer Rezeptor für die B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalgebung.)

CD23 – ist der “Low Affinity” Rezeptor für IgE, ein Antikörper-Isotyp, der an Allergien und Resistenz gegen Parasiten beteiligt ist und für die Regulierung des IgE-Spiegels wichtig ist.

B-Zell-Wachstumsfaktor-Rezeptor – Es ist ein Rezeptor, der an den Wachstumsfaktor bindet.

Histotop – Der Teil des MHC-Moleküls, der von der TH-Zelle erkannt wird, wird als “Histotop” bezeichnet.

Desetopen – Die Region von MHC, die an das Antigen bindet, ist “desetopen”

Agretope – die Region des Antigens, die an MHC bindet, ist “Agretope”.

Epitop – Epitop ist die Region, die an den T-Zell-Rezeptor bindet.

Paratop – Paratope ist die T-Zell-Raptor-Region, die an das Antigen “epitope” . bindet

Regulierung der Antikörperproduktion:

In einem biologischen System ist die Regulierung einer beliebigen Aktivität ebenso wichtig wie die Initiierung der Handlung. Ebenso ist die Regulierung der Antikörperproduktion wichtig, um den Körper in einem gesunden und normalen Zustand zu halten.

Feedback-Mechanismen, Vernetzung von Rezeptoren und idiotypische Netzwerke sind einige der Mechanismen, durch die die Antikörperproduktion reguliert wird.


IL-6 fördert die CD4 + T-Zell- und B-Zell-Aktivierung während Plasmodium Infektion

Ashraful Haque, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien.

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

Doktorandenprogramm der School of Medicine, The University of Queensland, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

Doktorandenprogramm der School of Medicine, The University of Queensland, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

Doktorandenprogramm der School of Medicine, The University of Queensland, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

Doktorandenprogramm der School of Medicine, The University of Queensland, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien

Ashraful Haque, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, QLD, Australien.

Zusammenfassung

Humorale Immunität entwickelt sich in der Milz während des Blutstadiums Plasmodium Infektion. Dies löst parasitenspezifisches IgM und IgG aus, die Parasiten kontrollieren und vor Malaria schützen. Studien an Mäusen haben Zellen und Moleküle aufgeklärt, die die humorale Immunität gegen Plasmodium, einschließlich CD4 + T-Zellen, B-Zellen, Interleukin (IL)-21 und ICOS. IL-6, ein Zytokin, das leicht in Plasmodium-infizierte Mäuse und Menschen, wird in anderen Systemen als Treiber der humoralen Immunität erkannt. Hier untersuchten wir die Wirkung von infektionsinduziertem IL-6 auf die humorale Immunität gegen Plasmodium. Verwenden von P. chabaud chabaud WIE (PCAS) Infektion von Wildtyp und IL-6 −/− Mäusen fanden wir heraus, dass IL-6 bei der Kontrolle von Parasiten während der Primärinfektion half. IL-6 förderte die frühe Produktion von parasitenspezifischem IgM, aber nicht von IgG. Bemerkenswerterweise war die Entwicklung von CD138 + -Plasmablasten in der Milz stärker von IL-6 abhängig als die B-Zell-Differenzierung des Keimzentrums (GC). IL-6 förderte auch die ICOS-Expression durch CD4 + T-Zellen sowie deren Lokalisation in der Nähe von Milz-B-Zellen, war jedoch für die frühe Tfh-Zellentwicklung nicht erforderlich. Schließlich förderte IL-6 in einem zweiten Modell die Parasitenkontrolle, die IgM- und IgG-Produktion, die GC-B-Zell-Entwicklung und die ICOS-Expression durch Tfh-Zellen. Py17XNL-Infektion. IL-6 fördert die CD4 + T-Zell-Aktivierung und B-Zell-Reaktionen im Blutstadium Plasmodium Infektion, die die parasitenspezifische Antikörperproduktion fördert.


Die Hemmung des Immunproteasoms beeinträchtigt die T- und B-Zell-Aktivierung, indem es die ERK-Signalgebung und Proteostase hemmt

Die Hemmung des Immunproteasoms (IP) birgt das Potenzial als neue Behandlungsoption für verschiedene immunvermittelte Pathologien. Der IP-Inhibitor ONX 0914 reduzierte die T-Zell-Zytokin-Sekretion und die Th17-Polarisation und zeigte eine präklinische Wirksamkeit bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, Transplantat-Allotransplantat-Abstoßung, virusvermittelten Gewebeschäden und der Progression von Dickdarmkrebs. Die molekulare Grundlage dieser Effekte ist jedoch weitgehend unklar geblieben. Hier haben wir die Wirkungen von ONX 0914 in primären Lymphozyten des Menschen und der Maus analysiert. ONX 0914-Behandlung beeinträchtigte die primäre T-Zell-Aktivierung in vitro und in vivo. Die IP-Hemmung reduzierte die Aufrechterhaltung der ERK-Phosphorylierung, während NF-κB und andere Signalwege unbeeinflusst blieben. Naive T- und B-Zellen exprimierten fast ausschließlich Immun- oder gemischte Proteasomen, aber keine Standardproteasomen, und IP-Hemmung, aber kein IP-Mangel induzierten leichten Proteostase-Stress, reduzierte DUSP5-Expression und erhöhte DUSP6-Proteinspiegel aufgrund eines gestörten Abbaus. Die Akkumulation von DUSP6 verursachte jedoch nicht die reduzierte ERK-Phosphorylierung auf nicht-redundante Weise. Wir zeigen, dass Breitspektrum-Proteasom-Hemmung und Immunproteasom-Hemmung unterschiedliche Auswirkungen auf die T-Zell-Aktivierung auf molekularer Ebene haben. Bemerkenswerterweise erholten sich ONX 0914-behandelte T-Zellen von Proteostase-Stress ohne Apoptose-Induktion, offenbar über Nrf1-vermittelte Hochregulierung von Standardproteasomen. Im Gegensatz dazu waren B-Zellen nach ONX 0914-Behandlung anfälliger für Apoptose. Unsere Daten liefern somit mechanistische Erkenntnisse darüber, wie die IP-Hemmung T- und B-Zellen funktionell behindert, was wahrscheinlich für ihren therapeutischen Nutzen verantwortlich ist.

Schlüsselwörter: B-Zell-Aktivierung DUSP6 ERK Nrf1 ONX 0914 T-Zell-Aktivierung Immunproteasom-Proteostase.

Figuren

Immunproteasom-Hemmung beeinträchtigt T-Zell…

Die Hemmung des Immunproteasoms beeinträchtigt die T-Zell-Aktivierung in einer LMP7-/LMP2-co-abhängigen Weise. (EIN) Geläuterte Naivität…

ONX 0914 reduziert die Erhaltung der ERK-Phosphorylierung…

ONX 0914 reduziert die Aufrechterhaltung der ERK-Phosphorylierung, während die meisten kanonischen Signalwege unberührt bleiben. (EIN)…

Die Hemmung des Immunproteasoms induziert eine milde Proteostase…

Die Hemmung des Immunproteasoms induziert bei aktivierten CD4+ T-Zellen einen leichten Proteostase-Stress. (EIN) Erweitert…

Immunproteasom-Hemmung dysreguliert DUSP5 und…

Die Hemmung des Immunproteasoms dysreguliert DUSP5 und DUSP6 in T-Zellen. (EIN) Expandiertes murines CD4+…

T-Zellen lindern die durch IP-Hemmung induzierte Proteostase…

T-Zellen lindern durch IP-Hemmung induzierten Proteostase-Stress ohne Induktion von Apoptose. (EIN) Erweiterte Mäuse…


Gastrointestinale Immunität bei natürlichen Wirten des Simian Immunodeficiency Virus

Molly R. Perkins, Jason M. Brenchley, in Natürliche Wirte von SIV, 2014

Γδ T-Zellen

T-Zellen, die den γδ-T-Zell-Rezeptor exprimieren, der mikrobielle oder stressinduzierte Antigene erkennt, stellen eine Minderheit der T-Zellen im Blut dar, machen jedoch einen signifikanten Anteil der intraepithelialen Lymphozyten im GI-Trakt aus. γδ T-Zellen gehören zu einer von zwei Klassen basierend auf der differentiellen Expression von entweder TCR Vδ1 oder Vδ2. Bei gesunden Menschen, RMs, SMs und AGMs bestehen die γδ-T-Zellen des peripheren Bluts überwiegend aus Vδ2-T-Zellen, während γδ-T-Zellen im GI-Trakt überwiegend Vδ1-T-Zellen sind [45] . Bei HIV/SIV-infizierten Menschen und RMs werden jedoch Vδ1-T-Zellen expandiert und werden dysfunktional. Dieses Phänomen tritt bei SIV-infizierten AGMs [45] und SMs [46] nicht auf. Da γδ-T-Zellen auf bakterielle Antigene reagieren, könnten die beobachteten -T-Zell-Dysfunktionen bei HIV/SIV-infizierten nicht-natürlichen Wirten auf mikrobielle Translokation und chronische Antigenämie zurückzuführen sein. Ob die erhaltene γδ-T-Zell-Funktionalität in SIV-infizierten natürlichen Wirten für ihr klinisches Wohlbefinden wichtig ist, ist derzeit nicht bekannt.


Aktivierung von T-Zellen und ihre Dimension

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Aktivierung von T-Zellen und ihre Dimension.

Rezeptor für antigene Peptide und andere wichtige Zelloberflächenmoleküle auf T-Zellen:

Die Aktivierung der T-Zelle wird durch die Wechselwirkung des antigenen Peptids mit dem T-Zell-Rezeptor (TCR) initiiert. Beim Eintritt wird ein Pathogen oder ein Antigen normalerweise von Makrophagen oder dendritischen Zellen phagozytiert.

Und ein kleiner Bruchteil des Antigens, bestehend aus 9 bis 11 Aminosäuren, wird oben auf den MHC-Molekülen (major histocompatibility locus) präsentiert, die auf der Zellmembran von Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert werden.

Ein antigenes Peptid auf dem MHC-Molekül findet eine gute Anpassung an den antigenen Rezeptor einer bestimmten T-Zelle. Normalerweise können eine oder wenige T-Zellen in einer Gesamtpopulation von 10 9 Lymphozyten in einer Person richtig an ein bestimmtes antigenes Peptid auf MHC-Molekülen von Makrophagen oder dendritischen Zellen binden. Manchmal können die MHC-Moleküle auf der B-Zell-Plasmamembran das prozessierte antigene Peptid auch den T-Zellen präsentieren, aber sie sind eher als Antikörper-produzierende und Antikörper-sekretierende Zellen bekannt.

Ursprünglich wurde angenommen, dass der Antigenrezeptor auf T-Zellen nur aus zwei Polypeptidketten besteht, die durch Disulfidbrücken gebunden sind. Diese beiden Polypeptidketten weisen Ähnlichkeit mit der leichten Kette des Antikörpermoleküls (Ab.) auf, wobei jede eine konstante Region proximal zur Membran und einen variablen Abschnitt distal aufweist.

Der Hinweis – warum nur eine oder wenige T-Zellen richtig zu einem bestimmten antigenen Peptid passen – liegt in der Aminosäurezusammensetzung der variablen Region des T-Zell-Rezeptors (TCR). Die Zusammensetzung der Aminosäuren in der variablen Region unterscheidet sich im TCR von Zelle zu Zelle, und eine bestimmte Aminosäurezusammensetzung kann die richtige Übereinstimmung mit Aminosäuren eines bestimmten antigenen Peptids finden.

Der Mechanismus zur Erzielung einer Variation der Lymphozytenrezeptoren wird durch eine spezielle Art der somatischen Rekombination von Gensegmenten erreicht, die den TCR oder das Ab-Molekül während der Entwicklung der Zellen bestimmen. Diese somatische Rekombination ist für die Lymphozyten einzigartig und kann bis zu 10 9 oder mehr Variationen für die variable Region der Rezeptoren und Antikörpermoleküle verursachen (Chakravarty, 1996).

Auf den T-Zellen befinden sich neben den beiden gerade beschriebenen Polypeptidketten sechs weitere Polypeptidketten. Der größte Teil der sechs Polypeptidketten wird im Zytoplasma verlängert. Die sechs Ketten bilden zusammen den CD3-Komplex (Clusterdifferenzierungsmolekül) und der Komplex ist für die Übertragung der Nachricht verantwortlich, dass ein spezifisches antigenes Peptid an die spezifische variable Stelle der beiden Polypeptidketten des TCR gebunden hat.

Somit vervollständigt das T-Zell-Rezeptor-Polypeptid zusammen mit dem CD3-Komplex die Funktion der Erkennung des Antigens und der Übertragung der Botschaft in das Innere der Zelle. Oft werden die α- und β-Kette mit variablen und konstanten Regionen und sechs Ketten des CD3-Komplexes als Gesamteinheit des TCR beschrieben (Abb. 19.1):

Die Bindung des antigenen Peptids an den TCR und die Transduktion der Botschaft ist die Aktivierung von T-Zellen. Obwohl Mitte der 70er Jahre begonnen wurde, wurde die Übertragung der Botschaft als mechanische Funktion durch Mikrofibrillen beschrieben, später stellte sich heraus, dass es sich um ein biochemisches Kaskadenphänomen handelte. In einem derart begrenzten Artikel kann nur eine kurze Version des Phänomens dargestellt werden. Bevor wir darauf eingehen, muss hier ein Punkt erwähnt werden.

Neben der Interaktion von TCRs mit antigenen Peptiden auf MHC-Molekülen ist die Bindung einer Vielzahl von akzessorischen Molekülen auf T-Zellen mit entsprechenden Ligandenmolekülen auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) ein Muss für die T-Zell-Aktivierung. CD4-, CD8-, CD28-Moleküle auf T-Zellen sind die wichtigsten Hilfsmoleküle für diesen Zweck.

Diese Moleküle können an die entsprechenden Liganden auf jedem der APCs binden, aber sie treten erst in Aktion, nachdem TCRs eine feste Bindung für ein bestimmtes antigenes Peptid auf APCs hergestellt haben. Ein weiteres wichtiges T-Zell-Oberflächenmolekül CD45 ist für die initiale Auslösung von Enzymen zur Aktivierung der Zelle verantwortlich.

Auf der Basis von CD4- und CD8-Molekülen werden zwei Hauptvarianten von T-Zellen unterschieden. T-Zellen der Helfersorte (Th) tragen CD4-Moleküle und ihr TCR kann das antigene Peptid erkennen, wenn es mit einem MHC-Klasse-II-Molekül auf APCs assoziiert ist. Während zytotoxische T-Zellen (TC) tragen CD8-Moleküle und ihr TCR kann das antigene Peptid erkennen, wenn es mit einem MHC-Klasse-I-Molekül auf APCs assoziiert ist. CD4- und CD8-Moleküle binden an die entsprechenden MHC-Klasse-II- bzw. Klasse-I-Moleküle auf APCs.

Nach der Aktivierung stellen Helfer-T-Zellen, die einen CD4-Marker tragen, verschiedene Zytokine für die Proliferation und Differenzierung anderer T-Zellen bereit, insbesondere zytotoxischer und B-Zellen für die Antikörpersynthese. Zytotoxische T-Zellen, die CD8-Moleküle tragen, binden mit ihrem TCR spezifisch an die antigenen Zielzellen und lösen zytotoxische Reaktionen auf die Zielzellen aus. Somit ist die T-Zell-Aktivierung das zentrale Ereignis bei der Erzeugung sowohl einer humoralen (Antikörper) als auch einer zellvermittelten Immunantwort.

T-Zell-Aktivierung: Signalübertragung zu Genen:

T-Zell-Aktivierung bedeutet, wie die Botschaft der Bindung von Antigen an spezifische TCR auf der Zellmembran an den Zellkern übermittelt wird, um Gene für die Zellteilung und dann die Produktion spezifischer Substanzen für die Helfer- oder zytotoxische Funktion zu aktivieren. Die Zellaktivierung umfasst, wie bereits erwähnt, mehrere Ereignisse biochemischer Kaskadenreaktionen.

Die Aktivierung wird durch Interaktion des TCR und des assoziierten CD3-Komplexes initiiert. Jede der sechs Polypeptidketten des CD3-Komplexes weist in ihrem zytoplasmatischen Schwanz ein oder mehrere Aminosäuresequenzmotive auf, die als Immunrezeptor-Tyrosin-Aktivierungsmotiv (ITAM) bezeichnet werden (Abb. 19.2). Die Epsilon-(ε)- und Zeta-(ζ)-Ketten im CD3-Komplex sind mit zwei Proteintyrosinkinasen (PTKs) wie Fyn und ZAP-70 assoziiert.

Eine weitere PTK, Ick, ist mit der zytoplasmatischen Domäne von CD4 und CD8 assoziiert. Wenn mehrere TCRs von antigenen Peptiden angegriffen werden, die an MHC-Moleküle auf APCs gekoppelt sind, werden die PTKs – Ick und fyn – durch Phosphatgruppentransfer von an der Zellmembran gebundenen CD45-Molekülen aktiviert.

Ick und fyn wiederum übertragen die Phosphatgruppe auf die Tyrosine in den ITAMs. ZAP-70 verbindet sich jetzt mit ITAMs und wird phosphoryliert und aktiviert. Die Zugabe einer Phosphatgruppe weist auf die Aktivierung von PTKs (Ick, fyn, ZAP-70) und ITAMs hin, was wiederum die Phosphorylierung anderer Enzyme im nachgeschalteten Aktivierungsweg bewirkt (Abb. 19.3).

Es scheint, dass die Signaltransduktion durch eine Reihe von Protein-Phosphorylierungsereignissen, die durch Proteinkinasen katalysiert werden, und Dephosphorylierungsereignissen, die durch Proteinphosphatasen katalysiert werden, erreicht wird (Abbas et al. 1998 Kuby, 1997 Paul, 1999).

Eines der Enzyme, das zuerst von aktivierten ITAMs stromabwärts phosphoryliert wird, ist die Phospholipase C (PLCγl). Aktiviertes PLCγl hydrolysiert Phosphatidylinositol, 4,5-Biphosphat (PIP2), ein Zellmembranphospholipid, in zwei wichtige Produkte, Inositol 1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG).

Diese beiden Chemikalien sind als zweiter Botenstoff (Signalgeber) bekannt. IP3 löst einen Anstieg von intrazellulärem Ca 2+ und die anschließende Aktivierung einer Calmodulin-abhängigen Phosphatase namens Calcineurin auf einem Weg aus. Calcineurin dephosphoryliert die inaktive zytosolische Form des T-Zell-spezifischen Kernfaktors NF-AT (Kernfaktor aktivierter T-Zellen).

Auf dem anderen Weg aktiviert DAG die Proteinkinase C (PKC), die dann verschiedene zelluläre Substrate phosphoryliert und schließlich den nuklearen Faktor NF-kB freisetzt. Beide aktivierten Kernfaktoren dringen in den Zellkern ein, wo sie an die Enhancer-Region verschiedener Gene binden und sie für die Transkription aktivieren, einschließlich des IL-2-Gens (für die Produktion des Helfer-Cytokinfaktors).

Ein dritter Signalweg wird durch die Interaktion von CD28- bzw. B7-Molekülen auf T-Zellen und APCs erzeugt. Dieser Signalweg arbeitet mit den TCR-vermittelten Signalwegen zusammen, um eine Proteinkinase namens Jun N-terminale Kinase (JNK) zu aktivieren, die an der Phosphorylierung des nuklearen Faktors c-June beteiligt ist.

Dimension der T-Zell-Aktivierung:

Die Untersuchung der Aktivierung von T-Zellen enträtselt nicht nur den Aktivierungsprozess eines bestimmten Zelltyps, sondern liefert auch den Griff, um eine der wichtigsten immunkompetenten Zellen für diverse Funktionen auszulösen oder eine unnötige Aktivierung des Zelltyps zum Sparen zu kontrollieren eine Person von klinischen Komplikationen, wie z. B. Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ. Darüber hinaus bietet der Prozess der Aktivierung von T-Zellen ein Modell zum Verständnis der Stimulation anderer Zelltypen.

Nedrudet al. (1975) und Chakravarty und Clark (1977) zeigten, dass nach der Aktivierung mindestens eine Zellteilungsrunde zur Differenzierung von jungfräulichen T-Zellen für die zytotoxische Funktion erforderlich ist, während die Zellteilung nicht zwingend erforderlich ist, damit Gedächtniszellen zytotoxisch werden. Die Zellteilung nach der Aktivierung hat möglicherweise viel damit zu tun, dass eine Gruppe von Nachkommenzellen zu Gedächtniszellen werden.

Auf der Grundlage dieser Arbeiten versuchte Chakravarty (1980), ein Modell der Nukleo-Histon-Packung in jungfräulichen und Gedächtnis-T-Zellen zu erstellen. In experimentellen Situationen wurde festgestellt, dass die Anfälligkeit von Chromatin aus jungfräulichen und Gedächtnis-T-Zellen gegenüber der Dnase I unterschiedlich ist (Chakraborty und Jha, 1997).

Die Kriterien unterschiedlicher Zeitdauer für die Aktivierung, Erfordernis eines DNA-Replikationszyklus und Anfälligkeit für Dnase I wurden erfolgreich verwendet, um den Status von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) als jungfräuliche oder Gedächtniszellen zu beurteilen (Das und Chakravarty, 1997).

Polyklonal aktivierte T-Lymphozyten können das Wachstum des Tumorexplantats in der Hornhauttasche und auch die tumorinduzierte Neovaskularisierung an der Stelle einschränken (Chakravarty und Maitra, 1990). Die Zellen sind auch in der Lage, das Wachstum von malignen Tumoren in situ zu hemmen (Chakravarty und Maitra, 1990).

Bei adoptivem Transfer können polyklonal aktivierte syngene Lymphozyten das Wiederauftreten von Tumoren nach chirurgischer Entfernung aus Mäusen hemmen (Chakravarty und Jha, 1997). Die Zellen erwiesen sich in einem 51 Cr-Freisetzungsassay als zytotoxisch für die Tumorzellen. Wir schlugen vor, dass aktivierte T-Zellen als Mikrochirurgen fungieren, um die „letzten“ malignen Zellen nach der chirurgischen Entfernung der Haupttumorlast zu entfernen.

Derzeit arbeiten der Autor und seine Mitarbeiter daran, einige immunstimulierende und immunmodulatorische Faktoren aus Pflanzen zu finden, die bei der Aktivierung von T-Zellen wirksam sein könnten, um gegen bösartige Tumore zu wirken. Der Autor hat vor einigen Jahren die Studie in dieser Richtung mit ethanolischem Kurkuma-Extrakt initiiert und versucht, von einem anderen Institut apparative Unterstützung zu finden.

Im Laufe der Diskussionen interessierten sich andere und fuhren mit der Arbeit fort, und der Autor verließ mit dem Verdienst, eine Veröffentlichung zu veröffentlichen, in der Curcumin aus Kurkuma mit einer doppelten Rolle beschrieben wird, die für Lymphozyten stimulierend und für murinen Fibrosarkomzellen apoptotisch ist (Chakravarty et al. 2003).

Neben Hinweisen zu all diesen Arbeiten im Labor des Autors wurden im Zuge der mündlichen Präsentation in Visva-Bharati auch Arbeiten für den Nobelpreis 2000 illustriert. Ich fühle mich versucht, dies am Ende hinzuzufügen, um eine gewisse Ähnlichkeit mit der T-Zell-Aktivierung zu zeigen.

Arbeitet für den Nobelpreis von 2000 und gewisse Ähnlichkeit mit der T-Zell-Aktivierung:

Arvid CarlsCen Bio-18(263-274)06/Final/30.11.06 286son (Dept. of Pharmacology, Universität Göteburg, Schweden), Paul Greengard (Laboratory of Molecular and Cellular Science, Rockfeller University, New York) und Eric Kandel ( Center for Neurobiology and Behaviour, Columbia University, New York) wurden für ihre Entdeckungen zur “Signaltransduktion im Nervensystem” gemeinsam mit dem Nobelpreis für Physiologie und Medizin 2000 ausgezeichnet. Diese Arbeit weist viele Ähnlichkeiten mit dem T-Zell-Aktivierungsprozess auf.

Dopamin, das vom Ende eines Axons freigesetzt wird, bindet an seinen Rezeptor auf der nächsten Zelle an der neuralen Synapse und bewirkt die Freisetzung von cAMP, das wiederum als zweiter Botenstoff zur Aktivierung der Proteinkinase A fungiert. Dieses Enzym phosphoryliert dann andere Enzyme, um aktiv zu sein, sehr stark in auf die gleiche Weise wie im Fall der T-Zell-Aktivierung diskutiert. Phosphorylierte Endproteine ​​bilden schließlich Ionenkanäle in der Membran als Gateways für den Transport von Ionen an der Synapse.

Unterschiedliche Proteintypen können nach der Phosphorylierung leicht unterschiedliche Ionenkanäle bilden, die unterschiedliche Anregungen verursachen können. Die durch Dopamin, Nonadrenalin und Serotonin vermittelte Übertragung ist als langsame synaptische Übertragung bekannt, und sie kontrollieren wiederum auch die schnelle Übertragung an der synaptischen Verbindung.

Interessanterweise erzeugen Kurzzeitreize ein Kurzzeitgedächtnis für Minuten bis einige Stunden. Stimuli für langfristiges Langzeitgedächtnis. Die Signaltransduktion für das Langzeitgedächtnis beinhaltet die Botschaft, den Zellkern zu erreichen und die Synthese neuer Proteinmoleküle.


CD4-T-Zellen

CD4-T-Zellen erkennen andererseits Antigene, die von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden, die auf Antigen-präsentierenden Zellen wie B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen vorhanden sind. CD4-T-Zellen unterstützen im Allgemeinen B-Zellen im Keimzentrum und ermöglichen den Klassenwechsel und die Produktion von hochaffinen Antikörpern (55). Sie helfen auch bei der Aktivierung von CD8-T-Zellen, indem sie DCs lizenzieren (56�) oder CD8-T-Zellen direkt über CD40 signalisieren (59). Sie sezernieren auch Zytokine wie Interferon-Gamma (IFNγ), CXC-Motiv-Ligand 9 (CXCL9), CXCL10 (60), Interleukin-2 (IL-2) (61�) und IL-21 (64), die Schlüsselfaktoren sind Immunreaktionen formen. Die vielfältigen Funktionen von CD4-T-Zellen werden von unterschiedlichen Untergruppen von Zellen gehandhabt. Das Zytokin-Milieu in der Mikroumgebung während der CD4-T-Zell-Aktivierung diktiert die spezifischen Zytokin-Signalnetzwerke und den Transkriptionsfaktor, der für die Differenzierung naiver CD4-T-Zellen in T-Zell-Untergruppen aktiviert wird. Die an der CD4-T-Zell-Differenzierung beteiligten Zytokine werden von DCs und anderen angeborenen Immunzellen produziert und treiben die Zellen an, sich entweder in T-Helfer 1 (Th1), T-Helfer 2 (Th2), T-Helfer 17 (Th17) oder Follikel zu differenzieren T-Helferzelle (Tfh), induzierte T-regulatorische (iTreg) oder die regulatorischen Typ-1-Zellen (Tr1).

Tfh-Zellen standen in letzter Zeit im Mittelpunkt des Interesses in der Malaria-Immunologie. Tfh-Zellen exprimieren den C-X-C-Motivrezeptor 5 (CXCR5) auf ihrer Oberfläche und sind für die Entwicklung der humoralen Immunität von entscheidender Bedeutung (55). Die Differenzierung von CD4-T-Zellen zu Tfh ist ein mehrstufiger Prozess, der zunächst damit beginnt, dass DC mit naiven CD4-T-Zellen in der T-Zell-Zone interagieren (Abbildung 3). Diese Interaktion führt zur Bildung von Prä-Tfh-Zellen, die CXCR5 exprimieren, die zur T-B-Zellgrenze des SLO wandern (65). An der TB-Zellgrenze und der interfollikulären Zone interagiert Prä-Tfh mit antigenspezifischen B-Zellen, um die B-Zell-abhängige Phase der Tfh-Differenzierung einzuleiten, die durch eine Hochregulation des Transkriptionsfaktors B-Zell-Lymphom 6 (Bcl-6) (66) gekennzeichnet ist und begeht die Tfh-Linie. Nach Ereignissen an der TB-Zellgrenze wandert das Tfh in den Follikel und interagiert mit B-Zellen unter Bildung von Keimzentren, wo B-Zellen eine Affinitätsreifung und einen Klassenwechsel der schweren Kette durchlaufen, was zur Produktion von hochaffinen Antikörpern mit verbesserten Effektorfunktionen führt (67 ). Die Tfh-Differenzierung umfasst eine Reihe von Zytokinen wie IL-6, IL-21 (68), IL-12 (69), IL-27 (70) und TGF-β (71). Diese Zytokine initiieren Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription 1 (STAT1), STAT3 (72) und STAT4 (73). Die STATs regulieren den Transkriptionsfaktor B-Zell-Lymphom 6 (Bcl-6) hoch, den Haupttranskriptionsfaktor bei der Tfh-Differenzierung. Abgesehen von Zytokinen gehören zu den anderen Signalen, die während der Differenzierung von Tfh-Zellen benötigt werden, der induzierbare Kostimulator (ICOS)-induzierbarer kostimulatorischer Ligand (ICOSL) (74, 75) und der CD40-CD40L-Signalweg.

CD4-Tfh-Zellen sind essentiell für die Förderung der Antikörperantwort, die bei der Auflösung einer Malariainfektion hilft (76, 77). Bei Malaria-infizierten Menschen und Mäusen nehmen Tfh-Zellen einen Th1-ähnlichen Phänotyp an, der Tbet+ PD-1+, CXCR5+, CXCR3+ exprimiert und IFNγ sezerniert (77, 78). Dieser Tfh-Phänotyp bietet den B-Zellen keine angemessene Hilfe, was zu suboptimalen Antikörperreaktionen führt. Dysfunktionale DCs, die durch Malaria induziert werden, können eine Rolle bei der Initiierung dieses Th1-ähnlichen Phänotyps spielen, der die humorale Reaktion verzerrt (Abbildungen 2D, E).

Figur 2. Die Aktivierung oder Deaktivierung von T-Zellen erfordert drei Signale von DCs. (EIN) Die T-Zell-Aktivierung erfordert Signal 1 in Form von TCR, das mit dem Antigen-MHC-Komplex interagiert, was der Schlüssel zur Herabsetzung der Signalübertragung durch ITAMs ist. Die Interaktion von co-stimulatorischen Molekülen (Interaktion von CD40-CD40L und CD80/86-CD28) ist Teil von Signal 2, da sie zusammen mit dem TCR-Antigen-MHC-Komplex arbeiten, um die TCR-Signalgebung zu verstärken und die T-Zell-Proliferation zu initiieren. Signal 3 kommt von DCs in Form von Zytokinen, und in CD4-T-Zellen ist es entscheidend dafür, in welche Untergruppe es sich differenzieren wird. (B) Co-hemmende Moleküle sind ebenfalls Teil des zweiten Signals, aber im Gegensatz zu co-stimulierenden Molekülen hemmen sie die TCR-Signalübertragung und dämpfen so die Immunantwort. Die Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L1 hemmt die T-Zell-Aktivierung, während CTLA4 um die Bindung mit CD28 an CD80/86 konkurriert und eine erfolgreiche Bindung von CTLA4 an CD80/86 das CD28-CD80/86-Aktivierungssignal zunichte macht. Es wurde gezeigt, dass Malaria die Expression von PD-1, LAG3 und CTLA-4 auf CD4-T-Zellen induziert, und dies hemmt das Aktivierungssignal von DCs (Abbildung wurde mit BioRender erstellt).


B-Zell-Abstammung

B-Zellen stammen aus dem Knochenmark (oder Schleimbeutelzellen bei Vögeln) und stammen aus hämatopoetischen Stammzellen, die sich in multipotente Vorläuferzellen und dann in gewöhnliche lymphoide Vorläuferzellen differenzieren. Der anschließende Entwicklungsprozess von B-Zellen ist komplex mit vielen verschiedenen Stadien, die von den erhaltenen Stimuli abhängig sind und durch die die B-Zelle ihre Antigenspezifität erhält. In diesen Entwicklungsstadien werden verschiedene Oberflächenantigene exprimiert, die den Nachweis spezifischer B-Zellen während ihres Reifungsprozesses ermöglichen. Abbildung 1 unten zeigt die B-Zell-Abstammung von Mensch und Maus zusammen mit Schlüsselmarkern für die verschiedenen Entwicklungsstadien. Weitere Informationen zur B-Zell-Entwicklung finden Sie in unserem B-Zell-Mini-Review.


Abbildung 1: B-Zell-Abstammung von Mensch (a) und Maus (b). Klicken Sie oben auf das für die B-Zell-Linie relevante Bild, um human- und mausspezifische Poster und Leitfäden zu erhalten.


Aktivierung von B-Zellen

Eine B-Zelle wird aktiviert, wenn ihr Rezeptor ein Antigen erkennt und daran bindet. In den meisten Fällen hängt die B-Zell-Aktivierung jedoch von einem zweiten oben genannten Faktor ab – der Stimulation durch eine aktivierte T-Helferzelle. Sobald eine Helfer-T-Zelle durch ein Antigen aktiviert wurde, wird sie in der Lage, eine B-Zelle zu aktivieren, die bereits auf das gleiche Antigen gestoßen ist. Die Aktivierung erfolgt durch eine Zelle-zu-Zell-Interaktion, die zwischen einem Protein namens CD40-Ligand, das auf der Oberfläche der aktivierten T-Helferzellen erscheint, und dem CD40-Protein auf der B-Zelloberfläche auftritt. Die T-Helferzelle sondert auch Zytokine ab, die mit der B-Zelle interagieren und für zusätzliche Stimulation sorgen können. Antigene, die auf diese Weise eine Reaktion induzieren, was die typische Methode der B-Zell-Aktivierung ist, werden als T-abhängige Antigene bezeichnet.

Die meisten Antigene sind T-abhängig. Einige sind jedoch in der Lage, B-Zellen ohne die Hilfe von T-Zellen zu stimulieren. Die T-unabhängigen Antigene sind normalerweise große Polymere mit sich wiederholenden, identischen antigenen Determinanten. Solche Polymere bilden oft die äußere Hülle und die langen, schwanzartigen Geißeln von Bakterien. Immunologists think that the enormous concentration of identical T-independent antigens creates a strong enough stimulus without requiring additional stimulation from helper T cells.

Interaction with antigens causes B cells to multiply into clones of immunoglobulin-secreting cells. Then the B cells are stimulated by various cytokines to develop into the antibody-producing cells called plasma cells. Each plasma cell can secrete several thousand molecules of immunoglobulin every minute and continue to do so for several days. A large amount of that particular antibody is released into the circulation. The initial burst of antibody production gradually decreases as the stimulus is removed (e.g., by recovery from infection), but some antibody continues to be present for several months afterward.

The process just described takes place among the circulating B lymphocytes. The B cells that are called memory cells, however, encounter antigen in the germinal centres—compartments in the lymphoid tissues where few T cells are present—and are activated in a different way. Memory cells, especially those with the most effective receptors, multiply extensively, but they do not secrete antibody. Instead, they remain in the tissues and the circulation for many months or even years. If, with the help of T cells, memory B cells encounter the activating antigen again, these B cells rapidly respond by dividing to form both activated cells that manufacture and release their specific antibody and another group of memory cells. The first group of memory cells behaves as though it “remembers” the initial contact with the antigen. So, for example, if the antigen is microbial and an individual is reinfected by the microbe, the memory cells trigger a rapid rise in the level of protective antibodies and thus prevent the associated illness from taking hold.