Information

Die Beziehung zwischen einer Nebenwirkung von Schizophrenie-Medikamenten und der Koffeinaufnahme

Die Beziehung zwischen einer Nebenwirkung von Schizophrenie-Medikamenten und der Koffeinaufnahme


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ich höre mir das Buch Surviving Schizophrenia an und in dem Buch wird erwähnt, dass Medikamente wie Clozapin den Blutspiegel erhöhen, wenn der Patient Koffein einnimmt, und aufgrund erhöhter Spiegel Nebenwirkungen haben können. Falls der Patient Koffein einnimmt, kann dann nicht nur eine geringere Menge von Clozapin wirken, da es signifikant genug ist, um dem Patienten zu helfen und auch weniger Nebenwirkungen zu verursachen? Ich habe keinen medizinischen Hintergrund, es tut mir leid, wenn diese Dinge in der medizinischen Gemeinschaft ziemlich offensichtlich sind


Ich habe Google Scholar mit den Suchbegriffen Clozapin, Koffein verwendet.

Ich habe nur kleine Studien gefunden, aber sie stimmen darin überein, dass es wahrscheinlich ist, dass der Clozapin-Spiegel durch die Koffeinaufnahme beeinflusst wird.

Um die Auswirkungen wirklich zu verstehen, wäre es notwendig zu erforschen, in welchem ​​Bereich die Clozapin-Spiegel tatsächlich bei Patienten liegen und was die wirksamen Spiegel sind, sowie die Spiegel, die Nebenwirkungen verursachen.

Nur dann können die Veränderungen durch Koffein als signifikant angesehen werden oder nicht

Beispielarbeit mit 12 Freiwilligen unten (Volltext verfügbar)

Hägg, S., Spigset, O., Mjörndal, T. und Dahlqvist, R. (2000), Wirkung von Koffein auf die Pharmakokinetik von Clozapin bei gesunden Freiwilligen. British Journal of Clinical Pharmacology, 49: 59-63. https://doi.org/10.1046/j.1365-2125.2000.00111.x Verfügbar unter:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1365-2125.2000.00111.x


Grenzen in der Endokrinologie

Die Zugehörigkeiten der Herausgeber und Gutachter sind die neuesten Angaben in ihren Loop-Forschungsprofilen und spiegeln möglicherweise nicht ihre Situation zum Zeitpunkt der Überprüfung wider.


  • Artikel herunterladen
    • PDF Herunterladen
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Ergänzend
      Material
    • EndNote
    • Referenzmanager
    • Einfache TEXT-Datei
    • BibTex


    TEILEN EIN

    EINLEITUNG

    Benzodiazepine (BZDs) sind eines der am häufigsten verschriebenen pharmakologischen Wirkstoffe in den Vereinigten Staaten (mehr als 112 Millionen Verschreibungen im Jahr 2007). 1 BZDs werden für zahlreiche Indikationen verwendet, darunter Angstzustände, Schlaflosigkeit, Muskelentspannung, Linderung von Spastik, die durch eine Pathologie des zentralen Nervensystems verursacht wird, und Epilepsie. BZDs werden wegen ihrer amnesischen und anxiolytischen Eigenschaften auch intraoperativ eingesetzt. Diese Eigenschaften werden jedoch in fast allen anderen klinischen Fällen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

    Die Schwere der BZD-induzierten Nebenwirkungen zwingt die Ärzte, bei der Verschreibung dieser Wirkstoffklasse Vorsicht walten zu lassen und auf Nebenwirkungen zu achten. Toleranz, Abhängigkeit, altersbedingte physiologische Veränderungen und Arzneimittelwechselwirkungen sind wichtige Aspekte. Dieser Review erklärt die Wirkmechanismen von BZDs, vergleicht und kontrastiert gängige BZDs auf dem heutigen Markt und beschreibt spezifische BZD-vermittelte Wirkungen und Nebenwirkungen. 2


    Clozaril

    Clozaril ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Schizophrenie. Clozaril kann allein oder zusammen mit anderen Medikamenten angewendet werden.

    Clozaril gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Antipsychotika der 2. Generation bezeichnet werden.

    Es ist nicht bekannt, ob Clozaril bei Kindern sicher und wirksam ist.

    Welche Nebenwirkungen kann Clozaril haben?

    Clozaril kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

    • die Schwäche,
    • Fieber,
    • geschwollenes Zahnfleisch,
    • schmerzhafte Wunden im Mund,
    • Schmerzen beim Schlucken,
    • Hautwunden,
    • Erkältungs- oder Grippesymptome,
    • Husten,
    • Atembeschwerden,
    • unkontrollierbare Muskelbewegungen von Lippen, Zunge, Augen, Gesicht, Armen oder Beinen,
    • Kopfschmerzen mit Brustschmerzen und starkem Schwindel,
    • pochende Herzschläge,
    • flattern in deiner Brust, ,
    • plötzlicher Husten,
    • schnelles Atmen, ,
    • Engegefühl im Nacken oder Kiefer oder unkontrollierbare Muskelbewegungen (Blackout oder Krämpfe),
    • wenig oder kein Wasserlassen,
    • Schwellungen in den Füßen oder Knöcheln,
    • Müdigkeit,
    • Kurzatmigkeit,
    • Brechreiz,
    • Oberbauchschmerzen,
    • Appetitverlust,
    • ungewöhnliche Blutungen,
    • dunkler Urin,
    • lehmfarbene Stühle,
    • Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht),
    • sehr steife (steife) Muskeln,
    • hohes Fieber,
    • Schwitzen,
    • Verwechslung,
    • schneller oder unregelmäßiger Herzschlag,
    • Zittern,
    • Erhöhter Durst,
    • vermehrtes Wasserlassen,
    • Hunger, ,
    • fruchtiger Atemgeruch,
    • Schläfrigkeit,
    • trockene Haut,
    • verschwommene Sicht,
    • Gewichtsverlust,
    • leichte Blutergüsse oder Blutungen,
    • starkes Kribbeln oder Taubheitsgefühl,
    • Muskelschwäche,
    • Oberbauchschmerzen,
    • Brustschmerzen,
    • neuer oder sich verschlimmernder Husten und
    • Atembeschwerden

    Holen Sie sich sofort ärztliche Hilfe, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

    Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Clozaril gehören:

    • Gewichtszunahme, ,
    • Schwindel,
    • Drehgefühl,
    • Kopfschmerzen,
    • Schläfrigkeit,
    • Brechreiz,
    • Verstopfung,
    • trockener Mund,
    • vermehrter Speichelfluss,
    • verschwommene Sicht,
    • schneller Herzschlag und
    • vermehrtes Schwitzen

    Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder nicht verschwinden.

    Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Clozaril. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

    Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

    SCHWERE NEUTROPENIE ORTHOSTATISCHE HYPOTENSION, BRADYKARDIE UND SYNKOPE-ANFALL MYOKARDITIS UND KARDIOMYOPATHIE ERHÖHTE DIE STERBLICHKEIT BEI ÄLTEREN PATIENTEN MIT DEMENTIA-BEZOGENER PSYCHOSE

    Schwere Neutropenie

    Die Behandlung mit CLOZARIL hat eine schwere Neutropenie verursacht, definiert als eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 500/&muL. Schwere Neutropenie kann zu schweren Infektionen und zum Tod führen. Vor Beginn der Behandlung mit CLOZARIL muss ein ANC-Ausgangswert für die Allgemeinbevölkerung bei mindestens 1500/&muL und bei Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000/&muL betragen. Während der Behandlung müssen die Patienten einer regelmäßigen ANC-Überwachung unterzogen werden. Weisen Sie die Patienten an, sofort Symptome zu melden, die einer schweren Neutropenie oder Infektion entsprechen (z. B. Fieber, Schwäche, Lethargie oder Halsschmerzen) [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Wegen des Risikos einer schweren Neutropenie ist CLOZARIL nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Risikobewertungs-Mitigationsstrategie (REMS) namens Clozapin-REMS-Programm erhältlich. [siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Synkope

    Unter der Behandlung mit CLOZARIL traten orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand auf. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis auftreten, mit Dosen von nur 12,5 mg pro Tag. Beginnen Sie die Behandlung mit 12,5 mg ein- oder zweimal täglich, titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierungen. Verwenden Sie CLOZARIL mit Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Zuständen, die für Hypotonie prädisponieren (z. B. Dehydratation, Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten) [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Anfälle

    Während der Behandlung mit CLOZARIL sind Krampfanfälle aufgetreten. Das Risiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit 12,5 mg, titrieren Sie schrittweise und verwenden Sie eine geteilte Dosierung. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie CLOZARIL an Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Krampfanfälle (ZNS-Pathologie, Medikamente, die die Krampfschwelle senken, Alkoholmissbrauch) verabreichen. Warnen Sie Patienten vor Aktivitäten, bei denen plötzlicher Bewusstseinsverlust eine ernsthafte Gefahr für sich selbst oder andere darstellen könnte [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Myokarditis und Kardiomyopathie

    Unter der Behandlung mit CLOZARIL traten tödliche Myokarditis und Kardiomyopathie auf. CLOZARIL absetzen und bei Verdacht auf diese Reaktionen eine kardiale Untersuchung durchführen lassen. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozaril-bedingter Myokarditis oder Kardiomyopathie nicht erneut mit Clozaril behandelt werden. Ziehen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie in Betracht, wenn Brustschmerzen, Tachykardie, Herzklopfen, Dyspnoe, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie oder EKG-Veränderungen auftreten [siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

    Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. CLOZARIL ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen [siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    BEZEICHNUNG

    CLOZARIL® (Clozapin), ein atypisches Antipsychotikum, ist ein trizyklisches Dibenzodiazepin-Derivat, 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepin. Die Strukturformel lautet

    CLOZARIL ist in blassgelben Tabletten zu 25 mg und 100 mg zur oralen Verabreichung erhältlich.

    Wirkstoff: Clozapin

    Inaktive Inhaltsstoffe sind kolloidales Siliziumdioxid, Laktose, Magnesiumstearat, Povidon, Stärke (Mais) und Talk.

    INDIKATIONEN

    Behandlungsresistente Schizophrenie

    CLOZARIL ist angezeigt zur Behandlung schwerkranker Patienten mit Schizophrenie, die nicht ausreichend auf eine antipsychotische Standardbehandlung ansprechen. Wegen der mit der Anwendung verbundenen Risiken einer schweren Neutropenie und von Krampfanfällen sollte CLOZARIL nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf eine antipsychotische Standardbehandlung angesprochen haben [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Die Wirksamkeit von CLOZARIL bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von CLOZARIL und Chlorpromazin bei Patienten, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten, nachgewiesen [siehe Klinische Studien].

    Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

    CLOZARIL ist indiziert zur Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, bei denen aufgrund der Anamnese und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für ein erneutes suizidales Verhalten eingeschätzt wird. Suizidales Verhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, die ihn/sie selbst in Lebensgefahr bringen.

    Die Wirksamkeit von CLOZARIL bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Suizidverhaltens wurde über einen zweijährigen Behandlungszeitraum in der InterSePT&Trade-Studie nachgewiesen [siehe Klinische Studien].

    FRAGE

    DOSIERUNG UND ANWENDUNG

    Erforderliche Laboruntersuchungen vor Beginn und während der Therapie

    Vor Beginn der Behandlung mit CLOZARIL muss ein Ausgangswert der ANC ermittelt werden. Der Ausgangswert der ANC muss für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500/&muL und für Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000/&muL betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Dosierungsinformationen

    Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann bei guter Verträglichkeit in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, um bis zum Ende von 2 Wochen eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in Teildosen) zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, ist es notwendig, diese niedrige Anfangsdosis, den schrittweisen Titrationsplan und aufgeteilte Dosierungen zu verwenden [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    CLOZARIL kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Pharmakokinetik].

    Erhaltungsbehandlung

    Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf CLOZARIL ansprechen, die Erhaltungstherapie mit ihrer wirksamen Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

    Abbruch der Behandlung

    Die Methode zum Abbruch der Behandlung variiert je nach PatientÂ&Euro&Trades letzte ANC:

    • Siehe Tabelle 2 oder 3 für eine angemessene ANC-Überwachung basierend auf dem Grad der Neutropenie, wenn ein abruptes Absetzen der Behandlung aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie erforderlich ist.
    • Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn eine Beendigung der Behandlung mit CLOZARIL geplant ist und keine Hinweise auf eine mittelschwere bis schwere Neutropenie vorliegen.
    • Bei abruptem Absetzen von Clozapin aus einem nicht mit Neutropenie zusammenhängenden Grund wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, bis ihr ANC &ge1.500/&muL beträgt und für BEN-Patienten, bis ihr ANC &ge1000/&muL oder über ihrem Ausgangswert liegt.
    • Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist für jeden Patienten erforderlich, der innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen von Fieber (Temperatur von 38,5°C oder 101,3°F oder höher) berichtet [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].
    • Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen und Symptomen im Zusammenhang mit einem cholinergen Rebound, wie starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

    Wiederaufnahme der Behandlung

    Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit CLOZARIL bei Patienten, die CLOZARIL abgesetzt haben (d. h. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), beginnen Sie mit 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller als für die Erstbehandlung empfohlen auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden.

    Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP1A2-, CYP3A4-Induktoren

    Dosisanpassungen können erforderlich sein bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von: starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin) mäßigen oder schwachen CYP1A2-Inhibitoren (z. B. oralen Kontrazeptiva oder Koffein) CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Escitalmetram) Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin) CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut und Rifampin) oder CYP3A4-Induktoren (z WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN].

    Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen

    BegleitmedikationenSzenarien
    Einleitung von CLOZARIL während der Einnahme einer BegleitmedikationHinzufügen einer Begleitmedikation während der Einnahme von CLOZARILAbsetzen einer Begleitmedikation während der Behandlung mit CLOZARIL
    Starke CYP1A2-InhibitorenVerwenden Sie ein Drittel der CLOZARIL-Dosis.Erhöhen Sie die CLOZARIL-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen.
    Mäßige oder schwache CYP1A2-InhibitorenÜberwachen Sie auf Nebenwirkungen. Ziehen Sie gegebenenfalls eine Reduzierung der CLOZARIL-Dosis in Betracht.Auf mangelnde Wirksamkeit überwachen. Erwägen Sie gegebenenfalls eine Erhöhung der CLOZARIL-Dosis.
    CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren
    Starke CYP3A4-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn jedoch der Induktor erforderlich ist, kann es erforderlich sein, die CLOZARIL-Dosis zu erhöhen. Auf verminderte Wirksamkeit überwachen.Reduzieren Sie die CLOZARIL-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen.
    Mäßige oder schwache CYP1A2- oder CYP3A4-InduktorenAuf verringerte Wirksamkeit überwachen. Ziehen Sie gegebenenfalls eine Erhöhung der CLOZARIL-Dosis in Betracht.Überwachen Sie auf Nebenwirkungen. Ziehen Sie gegebenenfalls eine Reduzierung der CLOZARIL-Dosis in Betracht.

    Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6 schlechte Metabolisierer

    Bei Patienten mit erheblicher Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern kann es erforderlich sein, die CLOZARIL-Dosis zu reduzieren [siehe Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen].

    WIE GELIEFERT

    Darreichungsformen und Stärken

    CLOZARIL (Clozapin) ist als 25 mg, 50 mg und 100 mg runde, blassgelbe, unbeschichtete Tabletten mit einseitiger Bruchrille erhältlich. Clozaril (Clozapin) 200 mg Tabletten sind kapselförmige, blassgelbe, unbeschichtete Tabletten mit einseitiger Bruchrille.

    CLOZARIL® (Clozapin) Tabletten

    25 mg

    Runde, blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Geprägt mit &ldquoCLOZARIL&rdquo einmal am Umfang einer Seite. Prägung mit erleichterter Punktzahl und &ldquo25&rdquo einmal auf der anderen Seite. 100er Flasche. NDC 69809-0126-05

    50 mg

    Runde, blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Geprägt mit &ldquoCLOZARIL&rdquo einmal am Umfang einer Seite. Prägung &ldquo50&rdquo, eine erleichterte Punktzahl und &ldquomg&rdquo auf der anderen Seite. 100er Flasche. NDC 69809-0130-05

    100 mg

    Runde, blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Geprägt mit &ldquoCLOZARIL&rdquo einmal am Umfang einer Seite. Prägung mit erleichterter Punktzahl und &ldquo100&rdquo einmal auf der anderen Seite. 100er Flasche. NDC 69809-0127-05

    200 mg

    Kapselförmige, blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Auf einer Seite einmal mit &ldquoCLOZARIL&rdquo geprägt. Geprägt mit &ldquo200&rdquo, einer erleichterten Punktzahl und &ldquomg&rdquo auf der anderen Seite. 100er Flasche. NDC 69809-0135-05

    Lagerung und Handhabung

    Die Lagertemperatur sollte 30°C (86°F) nicht überschreiten.

    Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

    Vertrieben von: HLS Therapeutics (USA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Überarbeitet: Feb. 2021

    NEBENWIRKUNGEN

    Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung genauer besprochen:

    • Schwere Neutropenie [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Stürze [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Anfälle [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Myokarditis, Kardiomyopathie und Mitralklappeninsuffizienz [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Gastrointestinale Hypomotilität mit schweren Komplikationen [Siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Eosinophilie [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Verlängerung des QT-Intervalls [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Stoffwechselveränderungen (Hyperglykämie und Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Gewichtszunahme) [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Malignes neuroleptisches Syndrom [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Hepatotoxizität [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Fieber [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Lungenembolie [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Anticholinerge Toxizität [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Störung der kognitiven und motorischen Leistung [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Spätdyskinesie [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]
    • Wiederauftreten von Psychosen und cholinergischem Rebound nach abruptem Absetzen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]

    Erfahrung in klinischen Studien

    Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

    Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (&ge5%) in klinischen Studien mit CLOZARIL waren: ZNS-Reaktionen, einschließlich Sedierung, Schwindel/Schwindel, Kopfschmerzen und Tremor Herz-Kreislauf-Reaktionen, einschließlich Tachykardie, Hypotonie und Synkope Reaktionen des autonomen Nervensystems, einschließlich Hypersalivation, Schwitzen, Mundtrockenheit und Sehstörungen, Magen-Darm-Reaktionen, einschließlich Verstopfung, Übelkeit und Fieber. Tabelle 9 fasst die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (&ge5%) bei mit CLOZARIL behandelten Patienten (im Vergleich zu mit Chlorpromazin behandelten Patienten) in der zulassungsrelevanten, 6-wöchigen kontrollierten Studie bei behandlungsresistenter Schizophrenie zusammen.

    Tabelle 9: Häufige Nebenwirkungen (&ge5%) in der 6-wöchigen, randomisierten, Chlorpromazin-kontrollierten Studie bei therapieresistenter Schizophrenie

    Unerwünschte ReaktionCLOZARIL (N=126) (%)Chlorpromazin (N=142) (%)
    Sedierung2113
    Tachykardie1711
    Verstopfung1612
    Schwindel1416
    Hypotonie1338
    Fieber (Hyperthermie)134
    Hypersalivation131
    Hypertonie125
    Kopfschmerzen1010
    Übelkeit/Erbrechen1012
    Trockener Mund520

    Tabelle 10 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mit CLOZARIL behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 2 % oder mehr in allen CLOZARIL-Studien (mit Ausnahme der 2-Jahres-InterSePT&trade-Studie) berichtet wurden. Diese Raten werden nicht an die Expositionsdauer angepasst.

    Tabelle 10: Nebenwirkungen (&ge2%), die bei mit CLOZARIL behandelten Patienten (N=842) in allen CLOZARIL-Studien (mit Ausnahme der 2-jährigen InterSePT&trade-Studie) berichtet wurden

    Körper System
    Unerwünschte Reaktion*
    CLOZARIL
    N=842
    Prozentsatz der Patienten
    Zentrales Nervensystem
    Schläfrigkeit/Sedierung39
    Schwindel/Schwindel19
    Kopfschmerzen7
    Tremor6
    Synkope6
    Gestörter Schlaf/Alpträume4
    Unruhe4
    Hypokinesie/Akinesie4
    Agitation4
    Krampfanfälle (Krämpfe)3&dolch
    Steifigkeit3
    Akathisie3
    Verwechslung3
    Ermüdung2
    Schlaflosigkeit2
    Herz-Kreislauf
    Tachykardie25&dolch
    Hypotonie9
    Hypertonie4
    Magen-Darm-Trakt
    Verstopfung14
    Brechreiz5
    Bauchbeschwerden/Sodbrennen4
    Übelkeit/Erbrechen3
    Erbrechen3
    Durchfall2
    Urogenital
    Anomalien der Harnwege2
    Vegetatives Nervensystem
    Speichelfluss31
    Schwitzen6
    Trockener Mund6
    Sehstörungen5
    Haut
    Ausschlag2
    Hemisch/lymphatisch
    Leukopenie/erniedrigte Leukozytenzahl/Neutropenie3
    Sonstig
    Fieber5
    Gewichtszunahme4
    &daggerRate basierend auf einer Population von ungefähr 1700, die während der klinischen Bewertung von CLOZARIL vor der Markteinführung exponiert wurden.

    Tabelle 11 fasst die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (>10% der CLOZARIL- oder Olanzapin-Gruppe) in der InterSePT&trade-Studie zusammen. Dies war eine adäquate und gut kontrollierte 2-Jahres-Studie, in der die Wirksamkeit von CLOZARIL im Vergleich zu Olanzapin bei der Verringerung des Risikos von suizidalem Verhalten bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung untersucht wurde. Die Preise werden nicht an die Dauer der Exposition angepasst.

    Tabelle 11: Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit CLOZARIL oder Olanzapin in der InterSePT&trade-Studie behandelt wurden (&ge10% in der CLOZARIL- oder Olanzapin-Gruppe)

    NebenwirkungenCLOZARIL
    N=479 % Berichterstattung
    Olanzapin
    N=477% Berichterstattung
    Speichelhypersekretion486
    Schläfrigkeit4625
    Gewicht erhöht3156
    Schwindel (ohne Schwindel)2712
    Verstopfung2510
    Schlaflosigkeit2033
    Brechreiz1710
    Erbrechen179
    Dyspepsie148

    Dystonie

    Klasseneffekt

    Bei empfindlichen Personen können in den ersten Tagen der Behandlung Dystonie-Symptome, verlängerte abnorme Kontraktionen von Muskelgruppen, auftreten. Zu den dystonischen Symptomen zählen: Krämpfe der Nackenmuskulatur, die manchmal zu Engegefühl im Hals führen, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Hervortreten der Zunge. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie bei hoher Potenz und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation häufiger und mit größerer Schwere auf. Bei Männern und jüngeren Altersgruppen wird ein erhöhtes Risiko einer akuten Dystonie beobachtet.

    Postmarketing-Erfahrung

    Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Clozapin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

    Zentrales Nervensystem

    Delir, EEG-Anomalie, Myoklonus, Parästhesie, mögliche Kataplexie, Status epilepticus, Zwangssymptome, Restless-Legs-Syndrom und cholinerge Rebound-Nebenwirkungen nach Absetzen.

    Herz-Kreislauf-System

    Vorhofflimmern oder Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsades de Pointes, Mitralklappeninsuffizienz in Verbindung mit Clozapin-bedingter Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Myokarditis und periorbitalem Ödem.

    Hormonsystem
    Magen-Darm-System

    Akute Pankreatitis, Dysphagie, Speicheldrüsenschwellung, Kolitis, Megakolon, Darmischämie oder Infarkt.

    Hepatobiliäres System

    Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht, Hepatotoxizität, Lebersteatose, Lebernekrose, Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberschädigung (hepatisch, cholestatisch und gemischt) und Leberversagen.

    Erkrankungen des Immunsystems

    Angioödem, leukozytoklastische Vaskulitis.

    Urogenitalsystem

    Akute interstitielle Nephritis, nächtliche Enuresis, Priapismus, Nierenversagen und retrograde Ejakulation.

    Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

    Überempfindlichkeitsreaktionen: Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme, Hautpigmentierungsstörung und Stevens-Johnson-Syndrom.

    Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

    Myasthenisches Syndrom, Rhabdomyolyse und systemischer Lupus erythematodes.

    Atmungssystem

    Aspiration, Pleuraerguss, Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege, Schlafapnoe.

    Hemisches und lymphatisches System

    Leichte, mittelschwere oder schwere Leukopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Leukozytenzahl erniedrigt, tiefe Venenthrombose, erhöhtes Hämoglobin/Hämatokrit, erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR), Sepsis, Thrombozytose und Thrombozytopenie.

    Sehstörungen
    Sonstig

    Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Polyserositis und Gewichtsverlust.

    DIASHOW

    WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

    Potenzial für andere Medikamente, CLOZARIL . zu beeinflussen

    Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom-P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP3A4 und CYP2D6. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie CLOZARIL gleichzeitig mit Arzneimitteln anwenden, die Induktoren oder Inhibitoren dieser Enzyme sind.

    CYP1A2-Inhibitoren

    Die gleichzeitige Anwendung von CLOZARIL und CYP1A2-Inhibitoren kann die Plasmaspiegel von Clozapin erhöhen, was möglicherweise zu Nebenwirkungen führen kann. Reduzieren Sie die CLOZARIL-Dosis auf ein Drittel der ursprünglichen Dosis, wenn CLOZARIL zusammen mit starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin) angewendet wird. Die CLOZARIL-Dosis sollte auf die ursprüngliche Dosis erhöht werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren abgesetzt wird [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

    Mäßige oder schwache CYP1A2-Inhibitoren umfassen orale Kontrazeptiva und Koffein. Überwachen Sie die Patienten engmaschig, wenn CLOZARIL zusammen mit diesen Inhibitoren angewendet wird. Erwägen Sie gegebenenfalls eine Reduzierung der CLOZARIL-Dosis [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG].

    CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren

    Die gleichzeitige Behandlung mit CLOZARIL und CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin) kann die Clozapin-Spiegel erhöhen [siehe und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE]. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie die Patienten genau, wenn Sie solche Inhibitoren anwenden. Ziehen Sie in Erwägung, die CLOZARIL-Dosis zu reduzieren [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG].

    CYP1A2- und CYP3A4-Induktoren

    Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die CYP1A2 oder CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakonzentration von Clozapin verringern, was zu einer verminderten Wirksamkeit von CLOZARIL führt. Tabakrauch ist ein moderater Induktor von CYP1A2. Zu den starken CYP3A4-Induktoren gehören Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Rifampin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren dieser Enzyme kann eine Erhöhung der CLOZARIL-Dosis erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von CLOZARIL und starken CYP3A4-Induktoren wird jedoch nicht empfohlen [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG].

    Ziehen Sie eine Reduzierung der CLOZARIL-Dosis in Betracht, wenn Sie gleichzeitig verabreichte Enzyminduktoren absetzen, da das Absetzen von Induktoren zu erhöhten Clozapin-Plasmaspiegeln und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen kann [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG].

    Anticholinergika

    Die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und anderen Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z. B. Benztropin, Cyclobenzaprin, Diphenhydramin) kann das Risiko einer anticholinergen Toxizität und schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypomotilität erhöhen. Vermeiden Sie nach Möglichkeit die gleichzeitige Anwendung von CLOZARIL mit Anticholinergika [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Medikamente, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen

    Seien Sie vorsichtig, wenn Sie gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern oder den Metabolismus von Clozapin hemmen. Zu den Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung verursachen, gehören: spezifische Antipsychotika (z. B. Ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol und Pimozid), spezifische Antibiotika (z. B. Erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) und andere (z. B. Pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus) [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Potenzial von CLOZARIL, andere Medikamente zu beeinflussen

    Die gleichzeitige Anwendung von CLOZARIL mit anderen über CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln kann die Spiegel dieser CYP2D6-Substrate erhöhen. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie CLOZARIL zusammen mit anderen Arzneimitteln anwenden, die durch CYP2D6 metabolisiert werden. Es kann notwendig sein, niedrigere Dosen solcher Medikamente zu verwenden, als normalerweise verordnet. Solche Medikamente umfassen spezifische Antidepressiva, Phenothiazine, Carbamazepin und Antiarrhythmika vom Typ 1C (z. B. Propafenon, Flecainid und Encainid).

    WARNUNGEN

    Im Lieferumfang enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

    VORSICHTSMASSNAHMEN

    Schwere Neutropenie

    Hintergrund

    CLOZARIL kann Neutropenie (eine niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC)) verursachen, definiert als eine Verringerung der Neutrophilenspiegel im Blut unter den normalen Wert vor der Behandlung. Der ANC ist normalerweise als Bestandteil des kompletten Blutbildes (CBC) einschließlich des Differentialblutbildes verfügbar und ist für die arzneimittelinduzierte Neutropenie relevanter als die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC). Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: ANC ist gleich der Gesamtzahl der Leukozyten, multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der Neutrophilen, die aus dem Differential (Neutrophile &ldquosegs&rdquo plus Neutrophil &ldquorbands&rdquo) erhalten wurden. Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei und ihre Messung ist nicht erforderlich [siehe NEBENWIRKUNGEN]. Die Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwer sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren, ersetzt „schwere Neutropenie&rdquo die bisherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere Granulozytopenie oder Agranulozytose.

    Schwere Neutropenie, ANC unter (<) 500/&muL, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die CLOZARIL einnehmen, und ist mit einem erhöhten Risiko für schwere und potenziell tödliche Infektionen verbunden. Das Risiko einer Neutropenie scheint während der ersten 18 Behandlungswochen am größten zu sein und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den CLOZARIL Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.

    Im Folgenden werden zwei separate Managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten, bei denen eine Neutropenie im Ausgangszustand festgestellt wurde.

    Behandlung und Überwachung mit CLOZARIL bei der allgemeinen Patientenpopulation (siehe Tabelle 2)

    Vor Beginn der Behandlung mit CLOZARIL ein Blutbild einschließlich des ANC-Wertes anfordern, um das Vorliegen einer normalen Neutrophilenzahl (gleich oder höher als 1500/&muL) zu gewährleisten und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC gleich oder größer als (&ge) 1500/&muL gelten als im Normbereich (Tabelle 2) und können eine Behandlung einleiten. Während der ersten 6 Monate der Behandlung ist bei allen Patienten eine wöchentliche ANC-Überwachung erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Monaten der Behandlung gleich oder größer als 1500/&muL bleibt, kann die Überwachungshäufigkeit in den nächsten 6 Monaten auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn die ANC in den zweiten 6 Monaten kontinuierlicher Therapie gleich oder größer als 1500/&muL bleibt, kann die Häufigkeit der ANC-Überwachung danach auf einmal alle 4 Wochen reduziert werden.

    Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen mit CLOZARIL basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation

    • Behandlung einleiten
    • Wenn die Behandlung unterbrochen wurde:
    • < 30 Tage, Überwachung wie bisher fortsetzen
    • &ge 30 Tage, Überwachung als ob neuer Patient
    • Wöchentlich von Beginn bis 6 Monate
    • Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten
    • Monatlich nach 12 Monaten
    • Abbruch aus anderen Gründen als Neutropenie
    • Sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG
    • Behandlung fortsetzen
    • Dreimal wöchentlich bis ANC &ge1500/&muL
    • Sobald ANC &ge1500/&muL, zum letzten &ldquoNormalbereich&rdquo ANC-Überwachungsintervall des Patienten zurückkehren**
    • Hämatologische Beratung empfehlen
    • Unterbrechen Sie die Behandlung bei Verdacht auf eine Clozapin-induzierte Neutropenie
    • Behandlung fortsetzen, sobald ANC &ge1000/&muL
    • Täglich bis ANC &ge1000/&muL, dann
    • Dreimal wöchentlich bis ANC &ge1500/&muL
    • Sobald ANC &ge1500/&muL, ANC wöchentlich 4 Wochen lang überprüfen, dann zum letzten &ldquoNormalbereich&rdquo ANC-Überwachungsintervall des Patienten zurückkehren**
    • Hämatologische Beratung empfehlen
    • Unterbrechen Sie die Behandlung bei Verdacht auf eine Clozapin-induzierte Neutropenie
    • Nicht erneut in Frage stellen, es sei denn, der verschreibende Arzt stellt fest, dass die Vorteile die Risiken überwiegen
    • Täglich bis ANC &ge1000/&muL, dann
    • Dreimal wöchentlich bis ANC &ge1500/&muL
    • Bei erneuter Provokation des Patienten die Behandlung als neuer Patient unter &ldquoNormalbereich&rdquo-Überwachung fortsetzen, sobald ANC &ge1500/&muL
    Behandlung und Überwachung mit CLOZARIL bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (siehe Tabelle 3)

    Benigne ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die bei bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC-Werte niedriger sind als die &ldquostandard&rdquo-Laborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (ungefähre Prävalenz von 25-50 %), einigen ethnischen Gruppen des Nahen Ostens und bei anderen nicht-kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunklerer Haut beobachtet. BEN tritt häufiger bei Männern auf. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht an wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko, eine CLOZARIL-induzierte Neutropenie zu entwickeln. Eine zusätzliche Untersuchung kann erforderlich sein, um festzustellen, ob die Neutropenie zu Studienbeginn auf BEN zurückzuführen ist. Ziehen Sie gegebenenfalls eine hämatologische Konsultation vor Beginn oder während der Behandlung mit CLOZARIL in Betracht.

    Patienten mit BEN benötigen aufgrund ihrer niedrigeren Ausgangs-ANC-Werte einen anderen ANC-Algorithmus für die Behandlung mit CLOZARIL. Tabelle 3 enthält Leitlinien für die Behandlung der Behandlung mit CLOZARIL und die Überwachung der ANC bei Patienten mit BEN.

    Tabelle 3: Patienten mit benigner ethnischer Neutropenie (BEN) Behandlungsempfehlungen mit CLOZARIL basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC)

    • Erzielen Sie mindestens zwei ANC-Basiswerte, bevor Sie mit der Behandlung beginnen
    • Wenn die Behandlung unterbrochen wurde
    • < 30 Tage, Überwachung wie bisher fortsetzen
    • &ge 30 Tage, Überwachung als ob neuer Patient
    • Wöchentlich von Beginn bis 6 Monate
    • Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten
    • Monatlich nach 12 Monaten
    • Abbruch der Behandlung aus anderen Gründen als Neutropenie
    • Siehe Abschnitt 2.4
    • Hämatologische Beratung empfehlen
    • Behandlung fortsetzen
    • Dreimal wöchentlich bis ANC &ge 1000/&muL oder &ge Patient&rsquos bekannter Ausgangswert
    • Sobald ANC &ge 1000/&muL oder der bekannte Ausgangswert des Patienten erreicht ist, überprüfen Sie den ANC 4 Wochen lang wöchentlich und kehren Sie dann zum letzten &ldquonormalen BEN-Bereich&rdquo des ANC-Überwachungsintervalls des Patienten zurück.**
    • Hämatologische Beratung empfehlen
    • Unterbrechen Sie die Behandlung bei Verdacht auf eine Clozapin-induzierte Neutropenie
    • Nicht erneut in Frage stellen, es sei denn, der verschreibende Arzt stellt fest, dass die Vorteile die Risiken überwiegen
    • Täglich bis ANC &ge500/&muL, dann
    • Dreimal wöchentlich bis ANC &ge Patient&rsquos Baseline
    • Bei erneuter Provokation des Patienten die Behandlung als neuer Patient unter &ldquoNormalbereich&rdquo-Überwachung fortsetzen, sobald ANC &ge1000/&muL oder der Ausgangswert des Patienten erreicht ist
    Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder mit Neutropenie
    • Fieber: CLOZARIL als Vorsichtsmaßnahme bei jedem Patienten unterbrechen, der Fieber entwickelt, definiert als eine Temperatur von 38,5°C [101,3°F] oder höher, und einen ANC-Wert ermitteln. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
    • ANC unter 1000/&muL: Wenn bei einem Patienten mit einem ANC unter 1000/&muL Fieber auftritt, eine geeignete Abklärung und Behandlung der Infektion einleiten und die Behandlung in den Tabellen 2 oder 3 beachten.
    • Ziehen Sie eine hämatologische Beratung in Betracht.
    • Siehe Malignes Neuroleptisches Syndrom [NMS] und Fieber unter WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN und Hinweise für Patienten, unter INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN.
    Wiederanfechtung nach einem ANC von weniger als 500/&muL (schwere Neutropenie)

    Bei einigen Patienten, bei denen eine schwere CLOZARIL-bedingte Neutropenie auftritt, kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch das Absetzen der Behandlung mit CLOZARIL höher sein als das Risiko einer erneuten Exposition (z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsoptionen als CLOZARIL haben). Eine hämatologische Konsultation kann bei der Entscheidung, einen Patienten erneut herauszufordern, hilfreich sein. Im Allgemeinen sollten Patienten, die eine schwere Neutropenie entwickeln, CLOZARIL oder ein Clozapin-Produkt jedoch nicht erneut aussetzen.

    Wenn ein Patient erneut provoziert wird, sollte der Arzt die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinische und psychiatrische Vorgeschichte des Patienten, eine Besprechung mit dem Patienten und seinem Betreuer über die Vorteile und Risiken der erneuten Exposition mit CLOZARIL sowie den Schweregrad und die Merkmale berücksichtigen der neutropenischen Episode.

    Anwendung von CLOZARIL zusammen mit anderen Arzneimitteln, die mit Neutropenie in Verbindung stehen

    Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder den Schweregrad einer durch CLOZARIL induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine überzeugende wissenschaftliche Begründung, eine Behandlung mit CLOZARIL bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt werden. Wenn CLOZARIL gleichzeitig mit einem Wirkstoff angewendet wird, von dem bekannt ist, dass er Neutropenie verursacht (z. B. einige Chemotherapeutika), erwägen Sie eine engere Überwachung der Patienten als die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Behandlungsrichtlinien. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten, wenden Sie sich an den behandelnden Onkologen.

    Clozapin-REMS-Programm

    CLOZARIL ist aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen eines REMS namens Clozapin-REMS-Programm erhältlich.

    Zu den wichtigsten Anforderungen des Clozapine REMS-Programms gehören:

    • Angehörige der Gesundheitsberufe, die CLOZARIL verschreiben, müssen für das Programm zertifiziert sein, indem sie sich einschreiben und eine Schulung abschließen
    • Patienten, die CLOZARIL erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die ANC-Test- und Überwachungsanforderungen erfüllen
    • Apotheken, die CLOZARIL ausgeben, müssen durch die Anmeldung und den Abschluss der Schulung für das Programm zertifiziert sein und dürfen nur an Patienten ausgeben, die Anspruch auf CLOZARIL . haben

    Weitere Informationen finden Sie unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

    Orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope

    Unter der Behandlung mit Clozapin traten Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand auf. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bereits bei der ersten Dosis bei Dosen von nur 12,5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom steht im Einklang mit einer neural vermittelten Reflexbradykardie (NMRB).

    Die Behandlung muss mit einer Höchstdosis von 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich beginnen.Die tägliche Gesamtdosis kann bei guter Verträglichkeit in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag auf eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in Teildosen) bis zum Ende von 2 Wochen erhöht werden. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige Titration und einen geteilten Dosierungsplan, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG]. Erwägen Sie eine Dosisreduktion, wenn eine Hypotonie auftritt. Bei Wiederaufnahme der Behandlung bei Patienten, die CLOZARIL auch nur kurz abgesetzt haben (d. h. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), beginnen Sie die Behandlung mit 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG].

    Verwenden Sie CLOZARIL mit Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Anamnese mit Myokardinfarkt oder Ischämie, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen und Zuständen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren (z. B. gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Dehydratation und Hypovolämie).

    Stürze

    CLOZARIL kann Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und folglich zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen kann. Für Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikamenten, die diese Wirkungen verstärken könnten, vollständige Abschätzung des Sturzrisikos zu Beginn einer antipsychotischen Behandlung und wiederholt für Patienten, die eine antipsychotische Langzeittherapie erhalten.

    Anfälle

    Es wurde geschätzt, dass Krampfanfälle in Verbindung mit der Anwendung von Clozapin mit einer kumulativen Inzidenz von etwa 5 % nach einem Jahr auftreten, basierend auf dem Auftreten eines oder mehrerer Krampfanfälle bei 61 von 1743 Patienten, die Clozapin während seiner klinischen Prüfung vor der Inlandsvermarktung (d. h , eine Rohrate von 3,5%). Das Anfallsrisiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierungen.

    Seien Sie vorsichtig bei der Verabreichung von CLOZARIL an Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Krampfanfälle (z. Wegen des erheblichen Risikos von Krampfanfällen, die mit der Anwendung von CLOZARIL verbunden sind, warnen Sie Patienten davor, Aktivitäten auszuüben, bei denen ein plötzlicher Bewusstseinsverlust eine ernsthafte Gefahr für sich selbst oder andere darstellen könnte (z. B. Autofahren, Bedienen komplexer Maschinen, Schwimmen, Klettern).

    Myokarditis, Kardiomyopathie und Mitralklappeninsuffizienz

    Bei der Anwendung von CLOZARIL sind Myokarditis und Kardiomyopathie aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. CLOZARIL absetzen und bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie eine kardiale Untersuchung durchführen lassen. Im Allgemeinen sollten Patienten mit einer Clozapin-assoziierten Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut mit CLOZARIL behandelt werden. Wenn der Nutzen einer Behandlung mit CLOZARIL jedoch die potenziellen Risiken einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Kliniker in Absprache mit einem Kardiologen, nach einer vollständigen Herzuntersuchung und unter engmaschiger Überwachung eine erneute Behandlung mit CLOZARIL in Betracht ziehen.

    Erwägen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die CLOZARIL erhalten und die sich mit Brustschmerzen, Dyspnoe, anhaltender Ruhetachykardie, Herzklopfen, Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Hypotonie, anderen Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographischen Befunden (niedrige Spannungen, ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Rechtsachsenabweichung und schlechte R-Zacken-Progression). Eine Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung mit Clozapin auf. Die Symptome einer Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später auf als eine Clozapin-assoziierte Myokarditis und normalerweise nach 8 Wochen Behandlung. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch jederzeit während der Behandlung mit CLOZARIL auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und leichtes Fieber offenkundigeren Anzeichen einer Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde sind erhöhte Troponin I oder T, erhöhte Kreatininkinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Eine Röntgenaufnahme des Thorax kann eine Vergrößerung der kardialen Silhouette zeigen, und eine kardiale Bildgebung (Echokardiogramm, Radionukleotiduntersuchungen oder Herzkatheteruntersuchung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion geben. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von CLOZARIL eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, wurde über eine Mitralklappeninsuffizienz berichtet. Diese Fälle berichteten in der zweidimensionalen Echokardiographie entweder über eine leichte oder mittelschwere Mitralklappeninsuffizienz. Bei Patienten mit Verdacht auf Kardiomyopathie sollte eine 2D-Echo-Doppler-Untersuchung in Erwägung gezogen werden, um eine Mitralklappeninsuffizienz zu erkennen.

    Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

    Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Sterberisiko bei arzneimittelbehandelten Patienten, das zwischen dem 1,6- bis 1,7-fachen des Sterberisikos bei Placebo-behandelten Patienten lag. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Sterberate bei den arzneimittelbehandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebo-Gruppe. Obwohl die Todesursachen vielfältig waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiöser Art (z. B. Lungenentzündung) zu sein. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit konventionellen Antipsychotika, ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika, die Sterblichkeit in dieser Population erhöhen kann. Inwieweit die Befunde einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. CLOZARIL ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen [siehe VERPACKTE WARNUNG].

    Gastrointestinale Hypomotilität mit schweren Komplikationen

    Schwere gastrointestinale Nebenwirkungen sind bei der Anwendung von CLOZARIL aufgetreten, hauptsächlich aufgrund seiner starken anticholinergen Wirkung und der daraus resultierenden gastrointestinalen Hypomotilität. Nach Markteinführungserfahrungen reichen die berichteten Wirkungen von Verstopfung bis hin zu paralytischem Ileus. Eine erhöhte Häufigkeit von Verstopfung und eine verzögerte Diagnose und Behandlung erhöhten das Risiko schwerer Komplikationen der gastrointestinalen Hypomotilität, die zu Darmverschluss, Kotstau, Megakolon und intestinaler Ischämie oder Infarkt führen [siehe NEBENWIRKUNG]. Diese Reaktionen führten zu Krankenhausaufenthalten, Operationen und zum Tod. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen ist mit anticholinergen Arzneimitteln (und anderen Arzneimitteln, die die Magen-Darm-Peristaltik vermindern) weiter erhöht, daher sollte die gleichzeitige Anwendung nach Möglichkeit vermieden werden [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN].

    Vor Beginn der Behandlung mit CLOZARIL auf Verstopfung untersuchen und bei Bedarf behandeln. Subjektive Verstopfungssymptome spiegeln den Grad der gastrointestinalen Hypomotilität bei mit CLOZARIL behandelten Patienten möglicherweise nicht genau wider. Überprüfen Sie daher die Darmfunktion häufig und achten Sie dabei sorgfältig auf Veränderungen in der Häufigkeit oder Art des Stuhlgangs sowie auf Anzeichen und Symptome von Komplikationen der Hypomotilität (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Bauchschmerzen). Wenn Verstopfung oder gastrointestinale Hypomotilität festgestellt werden, muss diese engmaschig überwacht und bei Bedarf unverzüglich mit geeigneten Abführmitteln behandelt werden, um schwere Komplikationen zu vermeiden. Ziehen Sie bei Hochrisikopatienten prophylaktische Abführmittel in Betracht.

    Eosinophilie

    Unter der Behandlung mit CLOZARIL ist eine Eosinophilie, definiert als eine Eosinophilenzahl im Blut von mehr als 700/&muL, aufgetreten. In klinischen Studien entwickelte etwa 1 % der Patienten eine Eosinophilie. Eine Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise während des ersten Behandlungsmonats auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, Hepatitis, Kolitis und Nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche Organbeteiligung könnte mit einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Symptomsyndrom (DRESS), auch bekannt als arzneimittelinduziertes Hypersensitivitätssyndrom (DIHS), übereinstimmen. Wenn sich während der Behandlung mit CLOZARIL eine Eosinophilie entwickelt, untersuchen Sie unverzüglich Anzeichen und Symptome systemischer Reaktionen, wie Hautausschlag oder andere allergische Symptome, Myokarditis oder andere organspezifische Erkrankungen, die mit Eosinophilie verbunden sind. Bei Verdacht auf eine mit CLOZARIL zusammenhängende systemische Erkrankung ist CLOZARIL sofort abzusetzen.

    Wenn eine Ursache der Eosinophilie identifiziert wird, die nicht mit CLOZARIL in Zusammenhang steht (z. B. Asthma, Allergien, kollagene Gefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasien), behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache und setzen Sie CLOZARIL fort.

    Eine Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch ohne Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention abklingen. Es liegen Berichte über eine erfolgreiche Reexposition nach Absetzen von Clozapin vor, ohne dass die Eosinophilie erneut auftritt. Bei fehlender Organbeteiligung CLOZARIL unter sorgfältiger Überwachung fortsetzen. Wenn die Gesamtzahl der Eosinophilen ohne systemische Erkrankung über mehrere Wochen ansteigt, sollte die Entscheidung, die Behandlung mit CLOZARIL zu unterbrechen und nach einer Abnahme der Eosinophilenzahl erneut zu provozieren, auf der klinischen Gesamtbeurteilung in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen beruhen.

    Verlängerung des QT-Intervalls

    QT-Verlängerung, Torsade de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind während der Behandlung mit CLOZARIL aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von CLOZARIL das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören die folgenden: QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, unkompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Stoffwechsel von Clozapin hemmen, und Elektrolytstörungen.

    Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit CLOZARIL eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Anamnese und Begleitmedikation durch. Ziehen Sie in Erwägung, ein Basis-EKG und ein Serumchemie-Panel zu erstellen. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien. CLOZARIL abbrechen, wenn das QTc-Intervall 500 ms überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes übereinstimmen, oder andere Arrhythmien (z. B. Synkope, Präsynkope, Schwindel oder Herzklopfen), eine Herzuntersuchung durchführen und CLOZARIL absetzen.

    Seien Sie vorsichtig, wenn Sie gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern oder den Metabolismus von CLOZARIL hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (z. B. Ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol, Pimozid), spezifische Antibiotika (z. B. Erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin), Medikamente der Klasse 1A (z. B. Antiarrhythmika, Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (zB Amiodaron, Sotalol) und andere (zB Pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus). Clozapin wird hauptsächlich durch die CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von CLOZARIL erhöhen [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

    Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann aus einer Diuretikatherapie, Durchfall und anderen Ursachen resultieren. Seien Sie vorsichtig bei der Behandlung von Patienten, bei denen das Risiko einer signifikanten Elektrolytstörung, insbesondere einer Hypokaliämie, besteht. Grundlinienmessungen der Serumkalium- und -magnesiumspiegel durchführen und die Elektrolyte regelmäßig überwachen. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien, bevor Sie die Behandlung mit CLOZARIL beginnen.

    Stoffwechselveränderungen

    Atypische Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, wurden mit Stoffwechselveränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament dieser Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

    Hyperglykämie und Diabetes mellitus

    Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, behandelt wurden, wurde eine Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und in Verbindung mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischer Anwendung von Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Störfaktoren ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und hyperglykämiebedingten Nebenwirkungen nicht vollständig geklärt. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte, hyperglykämiebedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt werden, hin. Genaue Risikoabschätzungen für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, liegen nicht vor.

    Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit CLOZARIL begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, Diabetes in der Familienanamnese), die eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung eine Nüchternblutzuckermessung durchführen. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einer Nüchternblutzuckermessung unterziehen. In einigen Fällen ist die Hyperglykämie nach Absetzen des atypischen Antipsychotikums abgeklungen, einige Patienten benötigten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung.

    In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen die mittleren Veränderungen der Nüchternglukosekonzentration in der CLOZARIL- und der Chlorpromazin-Gruppe +11 mg/dl bzw. +4 mg/dl. Ein höherer Anteil der CLOZARIL-Gruppe zeigte gegenüber dem Ausgangswert einen kategorischen Anstieg der Nüchternglukosekonzentration im Vergleich zur Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 4). Die CLOZARIL-Dosen betrugen 100 900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazin-Dosis betrug 1800 mg pro Tag (mittlere Modaldosis: 1029 mg pro Tag). Die mediane Expositionsdauer betrug für CLOZARIL und Chlorpromazin 42 Tage.

    Tabelle 4: Kategoriale Veränderungen des Nüchternglukosespiegels in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

    LaborparameterKategorieänderung (mindestens einmal) gegenüber dem AusgangswertBehandlungsarmnn (%)
    NüchternglukoseNormal (<100 mg/dL) bis Hoch (&ge126 mg/dL)CLOZARIL19853 (27)
    Chlorpromazin13514 (10)
    grenzwertig (100 bis 125 mg/dl) bis hoch (&ge126 mg/dl)CLOZARIL5724 (42)
    Chlorpromazin4312 (28)

    Dyslipidämie

    Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, behandelt wurden, traten unerwünschte Veränderungen der Lipide auf. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipiduntersuchungen bei Patienten, die CLOZARIL anwenden, wird empfohlen.

    In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit CLOZARIL mit einem Anstieg des Serum-Gesamtcholesterins verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL- und HDL-Cholesterin erhoben. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg/dl in der CLOZARIL-Gruppe und 15 mg/dl in der Chlorpromazin-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit CLOZARIL mit einem Anstieg der Nüchtern-Serumtriglyceride verbunden. Der mittlere Anstieg der Nüchtern-Triglyceride betrug 71 mg/dl (54 %) in der CLOZARIL-Gruppe und 39 mg/dl (35 %) in der Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Behandlung mit CLOZARIL mit einem kategorischen Anstieg des Gesamtcholesterins und Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit einem kategorischen Anstieg des Gesamtcholesterins oder Triglycerids im Nüchternzustand nahm mit der Dauer der Exposition zu. Die mediane Dauer der CLOZARIL- und Chlorpromazin-Exposition betrug 45 Tage bzw. 38 Tage. Der Dosisbereich von CLOZARIL betrug 100 mg bis 900 mg täglich, die maximale Chlorpromazin-Dosis betrug 1800 mg täglich.

    Tabelle 5: Mittlere Veränderungen der Gesamtcholesterin- und Triglyceridkonzentration in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

    BehandlungsarmBaseline-Gesamtcholesterinkonzentration (mg/dl)Veränderung gegenüber dem Ausgangswert mg/dl (%)
    CLOZARIL (N=334)184+13 (7)
    Chlorpromazin (N=185)182+15 (8)
    Baseline-Triglyceridkonzentration (mg/dl)Veränderung gegenüber dem Ausgangswert mg/dl (%)
    CLOZARIL (N=6)130+71 (54)
    Chlorpromazin (N=7)110+39 (35)

    Tabelle 6: Kategoriale Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

    LaborparameterKategorieänderung (mindestens einmal) gegenüber dem AusgangswertBehandlungsarmnn (%)
    Gesamtcholesterin (zufällig oder nüchtern)Erhöhung um &ge40 mg/dlCLOZARIL334111 (33)
    Chlorpromazin18546 (25)
    Normal (<200 mg/dL) bis Hoch (&ge240 mg/dL)CLOZARIL22218 (8)
    Chlorpromazin1323 (2)
    grenzwertig (200 - 239 mg/dL) bis hoch (&ge240 mg/dL)CLOZARIL7930 (38)
    Chlorpromazin3414 (41)
    Triglyceride (Fasten)Erhöhung um &ge50 mg/dlCLOZARIL63 (50)
    Chlorpromazin73 (43)
    Normal (<150 mg/dL) bis Hoch (&ge200 mg/dL)CLOZARIL40 (0)
    Chlorpromazin62 (33)
    grenzwertig (&ge150 mg/dl und <200 mg/dl) bis hoch (&ge200 mg/dl)CLOZARIL11 (100)
    Chlorpromazin10 (0)

    Gewichtszunahme

    Bei der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, ist eine Gewichtszunahme aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit CLOZARIL. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme nach Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit CLOZARIL und aktiven Vergleichspräparaten gepoolt wurden. Die mediane Expositionsdauer betrug 609, 728 bzw. 42 Tage in der CLOZARIL-, Olanzapin- bzw. Chlorpromazin-Gruppe.

    Tabelle 7: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

    StoffwechselparameterExpositionsdauerCLOZARIL
    (N=669)
    Olanzapin
    (N=442)
    Chlorpromazin (N=155)
    nBedeutennBedeutennBedeuten
    Gewichtsveränderung gegenüber dem Ausgangswert2 Wochen (Tag 11-17)6+0.93+0.72-0.5
    4 Wochen (Tag 21-35)23+0.78+0.817+0.6
    8 Wochen (Tag 49-63)12+1.913+1.816+0.9
    12 Wochen (Tag 70-98)17+2.85+3.100
    24 Wochen (Tag 154-182)42-0.612+5.700
    48 Wochen (Tag 322-350)3+3.73+13.700

    Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie zusammen, die eine Gewichtszunahme von &ge 7 % des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert zeigten. Die mediane Expositionsdauer betrug 609, 728 bzw. 42 Tage in der CLOZARIL-, Olanzapin- bzw. Chlorpromazin-Gruppe.

    Tabelle 8: Anteil der erwachsenen Probanden in Schizophrenie-Studien mit Gewichtszunahme &ge7% relativ zum Ausgangskörpergewicht

    GewichtsänderungCLOZARILOlanzapinChlorpromazin
    n669442155
    &ge7% (inklusive)236 (35%)203 (46%)13 (8%)

    Malignes neuroleptisches Syndrom

    Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, können einen potenziell tödlichen Symptomkomplex verursachen, der als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelstarre, veränderter mentaler Status und autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Assoziierte Befunde können erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), Myoglobinurie, Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen sein.

    Die diagnostische Abklärung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Es ist wichtig, das Vorliegen anderer schwerwiegender Erkrankungen zu berücksichtigen (z. B. schwere Neutropenie, Infektion, Hitzschlag, primäre ZNS-Pathologie, zentrale anticholinerge Toxizität, extrapyramidale Symptome und Arzneimittelfieber).

    Die Behandlung von NMS sollte (1) das sofortige Absetzen von Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die für die gleichzeitige Therapie nicht unbedingt erforderlich sind, (2) eine intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung und (3) die Behandlung von Begleiterkrankungen umfassen. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungen für NMS.

    Wenn ein Patient nach der Genesung von einem NMS eine antipsychotische Behandlung benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung einer medikamentösen Therapie sorgfältig erwogen werden. NMS kann wiederkehren. Überwachen Sie genau, wenn Sie die Behandlung mit Antipsychotika wieder aufnehmen.

    NMS ist unter CLOZARIL-Monotherapie und gleichzeitig mit ZNS-aktiven Medikamenten, einschließlich Lithium, aufgetreten.

    Hepatotoxizität

    In Studien nach Markteinführung wurde bei mit Clozapin behandelten Patienten über schwere, lebensbedrohliche und in einigen Fällen tödlich verlaufende Hepatotoxizität einschließlich Leberversagen, Lebernekrose und Hepatitis berichtet [siehe NEBENWIRKUNGEN]. Überwachen Sie das Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Hepatotoxizität wie Müdigkeit, Unwohlsein, Anorexie, Übelkeit, Gelbsucht, Bilirubinämie, Koagulopathie und hepatische Enzephalopathie. Führen Sie Serumtests auf Leberschäden durch und ziehen Sie in Erwägung, die Behandlung dauerhaft abzubrechen, wenn eine Hepatitis oder erhöhte Transaminasen in Kombination mit anderen systemischen Symptomen auf Clozapin zurückzuführen sind.

    Fieber

    Während der Clozapin-Therapie traten bei Patienten vorübergehendes Clozapin-bedingtes Fieber auf. Der Inzidenzgipfel liegt innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen. Obwohl dieses Fieber im Allgemeinen gutartig und selbstlimitierend ist, kann es ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen. Das Fieber kann mit einer Zunahme oder Abnahme der Leukozytenzahl verbunden sein. Untersuchen Sie Patienten mit Fieber sorgfältig, um eine schwere Neutropenie oder Infektion auszuschließen. Betrachten Sie die Möglichkeit von NMS [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Lungenembolie

    Bei Patienten, die mit CLOZARIL behandelt wurden, traten Lungenembolien und tiefe Venenthrombosen auf. Erwägen Sie die Möglichkeit einer Lungenembolie bei Patienten, die sich mit tiefer Venenthrombose, akuter Dyspnoe, Brustschmerzen oder anderen respiratorischen Anzeichen und Symptomen vorstellen. Ob Lungenembolie und tiefe Venenthrombose auf Clozapin oder auf ein oder mehrere Merkmale des Patienten zurückzuführen sind, ist nicht klar.

    Anticholinerge Toxizität

    CLOZARIL hat starke anticholinerge Wirkungen. Die Behandlung mit CLOZARIL kann zu ZNS- und peripheren anticholinergen Toxizitäten führen, insbesondere bei höheren Dosierungen oder in Überdosierungssituationen [siehe ÜBERDOSIERUNG]. Mit Vorsicht anwenden bei Patienten mit aktueller Diagnose oder Vorgeschichte von Verstopfung, Harnverhalt, klinisch signifikanter Prostatahypertrophie oder anderen Erkrankungen, bei denen anticholinerge Wirkungen zu signifikanten Nebenwirkungen führen können. Vermeiden Sie nach Möglichkeit die gleichzeitige Anwendung mit anderen anticholinergen Arzneimitteln, da das Risiko einer anticholinergen Toxizität oder schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöht ist [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN].

    Störung der kognitiven und motorischen Leistung

    CLOZARIL kann Sedierung und Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungsfähigkeit verursachen. Warnen Sie Patienten vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, bis sie einigermaßen sicher sind, dass CLOZARIL keine negativen Auswirkungen auf sie hat. Diese Reaktionen können dosisabhängig sein. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn sie auftreten.

    Spätdyskinesie

    Spätdyskinesie (TD) trat bei Patienten auf, die mit Antipsychotika, einschließlich CLOZARIL, behandelt wurden. Das Syndrom besteht aus potenziell irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen. Es wird angenommen, dass das Risiko einer TD und die Wahrscheinlichkeit, dass sie irreversibel wird, mit längerer Behandlungsdauer und höheren kumulativen Gesamtdosen zunehmen. Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungszeiten bei niedrigen Dosen entwickeln. Verschreiben Sie CLOZARIL so, dass das Risiko einer TD am wahrscheinlichsten minimiert wird. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis und die kürzeste Dauer, die erforderlich ist, um die Symptome zu kontrollieren. Beurteilen Sie regelmäßig die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung. Ziehen Sie in Erwägung, die Behandlung abzubrechen, wenn eine TD auftritt. Bei einigen Patienten kann jedoch trotz des Vorliegens des Syndroms eine Behandlung mit CLOZARIL erforderlich sein.

    Es gibt keine bekannte Behandlung für TD. Das Syndrom kann jedoch teilweise oder vollständig zurückgehen, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Die antipsychotische Behandlung selbst kann die Anzeichen und Symptome unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und hat das Potenzial, den zugrunde liegenden Prozess zu maskieren. Die Wirkung der Symptomunterdrückung auf den Langzeitverlauf von TD ist nicht bekannt.

    Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

    In kontrollierten Studien hatten ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko (im Vergleich zu Placebo) für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (z. B. Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacke), einschließlich Todesfälle. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für CLOZARIL oder andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. CLOZARIL sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen mit Vorsicht angewendet werden.

    Wiederauftreten einer Psychose und eines cholinergen Rebounds nach abruptem Absetzen von CLOZARIL

    Wenn ein abruptes Absetzen von CLOZARIL erforderlich ist (z. B. aufgrund einer schweren Neutropenie oder einer anderen Erkrankung) [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN], überwachen Sie sorgfältig das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem cholinergen Rebound, wie starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

    Nichtklinische Toxikologie

    Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

    Karzinogenese

    In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten bei Dosen bis zum 0,3- bzw. 0,4-Fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 900 mg/Tag auf einer Basis von mg/m² Körperoberfläche wurde kein karzinogenes Potenzial nachgewiesen.

    Mutagenese

    Clozapin war nicht genotoxisch, wenn es in den folgenden Genmutations- und Chromosomenaberrationstests getestet wurde: dem bakteriellen Ames-Test, dem In-vitro-Säuger-V79 in Zellen des chinesischen Hamsters, der In-vitro-ungeplanten DNA-Synthese in Rattenhepatozyten oder dem In-vivo-Mikronukleus-Test an Mäusen.

    Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

    Clozapin hatte keinen Einfluss auf die Parameter Fertilität, Schwangerschaft, fetales Gewicht oder postnatale Entwicklung, wenn es männlichen Ratten 70 Tage vor der Paarung und weiblichen Ratten 14 Tage vor der Paarung in Dosen bis zum 0,4-Fachen der MRHD von 900 mg/Tag oral verabreicht wurde auf einer Basis von mg/m² Körperoberfläche.

    Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

    Schwangerschaft

    Risikozusammenfassung

    Es liegen keine ausreichenden oder gut kontrollierten Studien zu Clozapin bei Schwangeren vor.

    Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 0,4- bzw. 0,9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 900 mg/Tag auf einer Basis von mg/m² Körperoberfläche durchgeführt. Die Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Clozapin. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien das Ansprechen beim Menschen nicht immer vorhersagen können, sollte CLOZARIL während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

    Klinische Überlegungen

    Berücksichtigen Sie das Risiko einer Exazerbation einer Psychose, wenn die Behandlung mit Antipsychotika während der Schwangerschaft und nach der Geburt abgebrochen oder geändert wird. Erwägen Sie ein frühzeitiges Screening auf Schwangerschaftsdiabetes bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]. Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugssymptome. Überwachen Sie Neugeborene auf Symptome von Agitiertheit, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Schwierigkeiten beim Füttern. Der Schweregrad der Komplikationen kann von selbstlimitierenden Symptomen bis hin zu einigen Neugeborenen variieren, die eine Unterstützung auf der Intensivstation und einen längeren Krankenhausaufenthalt benötigen.

    Tierdaten

    In embryofetalen Entwicklungsstudien hatte Clozapin keine Auswirkungen auf maternale Parameter, Wurfgrößen oder fetale Parameter, wenn es während der Organogenese in Dosen bis zum 0,4- bzw. 0,9-fachen der MRHD von 900 mg/Tag oral an trächtige Ratten und Kaninchen verabreicht wurde auf einer Basis von mg/m² Körperoberfläche.

    In peri/postnatalen Entwicklungsstudien wurde trächtigen weiblichen Ratten während des letzten Drittels der Trächtigkeit und bis zum 21. Tag nach der Geburt Clozapin verabreicht. Es wurden Beobachtungen an Föten bei der Geburt gemacht, und während der postnatalen Phase durften die Nachkommen die Geschlechtsreife erreichen und sich paaren. Clozapin verursachte eine Abnahme des mütterlichen Körpergewichts, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Wurfgröße oder das Körpergewicht der F1- oder F2-Generationen bei Dosen bis zum 0,4-Fachen der MRHD von 900 mg/Tag auf einer mg/m² Körperoberfläche.

    Stillende Mutter

    CLOZARIL ist in der Muttermilch enthalten. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von CLOZARIL bei gestillten Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

    Pädiatrische Anwendung

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.

    Geriatrische Anwendung

    Es gab nicht genügend geriatrische Patienten in klinischen Studien, in denen CLOZARIL angewendet wurde, um festzustellen, ob sich Personen über 65 Jahre in ihrem Ansprechen auf CLOZARIL von jüngeren Personen unterscheiden.

    Bei der Behandlung mit CLOZARIL können orthostatische Hypotonie und Tachykardie auftreten [siehe VERPACKTE WARNUNG und WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN]. Ältere Patienten, insbesondere solche mit eingeschränkter kardiovaskulärer Funktion, können anfälliger für diese Wirkungen sein.

    Ältere Patienten können besonders anfällig für die anticholinergen Wirkungen von CLOZARIL sein, wie z. B. Harnverhalt und Verstopfung [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Wählen Sie die CLOZARIL-Dosen bei älteren Patienten sorgfältig aus und berücksichtigen Sie die häufigere Abnahme der Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie andere Begleiterkrankungen und andere medikamentöse Therapien. Klinische Erfahrungen legen nahe, dass die Prävalenz von Spätdyskinesien bei älteren Menschen, insbesondere bei älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

    Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

    Bei Patienten mit erheblicher Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Clozapin-Konzentrationen können bei diesen Patienten erhöht sein, da Clozapin fast vollständig metabolisiert und dann ausgeschieden wird [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

    CYP2D6 Schlechte Metabolisierer

    Bei Patienten mit CYP2D6-armen Metabolisierern kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Clozapin-Konzentrationen können bei diesen Patienten erhöht sein, da Clozapin fast vollständig metabolisiert und dann ausgeschieden wird [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE].

    Hospizpatienten

    Bei Hospizpatienten (d. h. unheilbar kranke Patienten mit einer geschätzten Lebenserwartung von sechs Monaten oder weniger) kann der verschreibende Arzt die Häufigkeit der ANC-Überwachung nach einem Gespräch mit dem Patienten und seiner Pflegeperson auf einmal alle sechs Monate reduzieren. Individuelle Behandlungsentscheidungen sollten die Bedeutung der Überwachung von ANC im Zusammenhang mit der Notwendigkeit, psychiatrische Symptome und die unheilbare Krankheit des Patienten zu kontrollieren, abwägen.

    ÜBERDOSIS

    Überdosierungserfahrung

    Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer Clozapin-Überdosierung sind: Sedierung, Delirium, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder -versagen und Hypersalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei Clozapin wurde über tödliche Überdosierungen berichtet, im Allgemeinen bei Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte von Patienten, die sich von Überdosierungen von deutlich über 4 g erholten.

    Behandlung von Überdosierungen

    Es gibt kein verfügbares spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung von CLOZARIL. Stellen Sie einen Atemweg her und halten Sie ihn aufrecht, um eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung sicherzustellen. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Ziehen Sie die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Medikamente in Betracht.

    Wenden Sie sich an ein zertifiziertes Giftkontrollzentrum, um die aktuellsten Informationen zum Umgang mit Überdosierungen zu erhalten (1-800­222-1222).

    KONTRAINDIKATIONEN

    CLOZARIL ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Clozapin (z. B. Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder einen anderen Bestandteil von CLOZARIL [siehe NEBENWIRKUNGEN].

    KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

    Wirkmechanismus

    Der Wirkmechanismus von Clozapin ist unbekannt. Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass die therapeutische Wirksamkeit von Clozapin bei Schizophrenie durch den Antagonismus des Dopamin-Typ-2- (D2) und des Serotonin-Typ-2A- (5­HT2A)-Rezeptors vermittelt wird. CLOZARIL wirkt auch als Antagonist an adrenergen, cholinergen, histaminergen und anderen dopaminergen und serotonergen Rezeptoren.

    Pharmakodynamik

    Clozapin zeigte Bindungsaffinität zu den folgenden Rezeptoren: Histamin H1 (Ki 1,1 nM), adrenerge &alpha1A (Ki 1,6 nM), Serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), Serotonin 5-HT2A (Ki 5,4 nM), Muskarin M1 (Ki 6,2 nM), Serotonin 5-HT7 (Ki 6,3 nM), Serotonin 5-HT2C (Ki 9,4 nM), Dopamin D4 (Ki 24 nM), adrenerge &alpha2A (Ki 90 nM), Serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM), Serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM), Dopamin D2 (Ki 160 nM), Dopamin D1 (Ki 270 nM), Dopamin D5 (Ki 454 nM) und Dopamin D3 (Ki 555 nM).

    Clozapin verursacht eine geringe oder keine Erhöhung des Prolaktinspiegels.

    Klinische Elektroenzephalogramm (EEG)-Studien zeigten, dass Clozapin die Delta- und Theta-Aktivität erhöht und die dominanten Alpha-Frequenzen verlangsamt. Es erfolgt eine erweiterte Synchronisation. Scharfe Wellenaktivität und Spike- und Wellenkomplexe können sich ebenfalls entwickeln. Patienten berichten von einer Intensivierung der Traumaktivität während der Clozapin-Therapie. Es wurde festgestellt, dass der REM-Schlaf auf 85% der gesamten Schlafzeit erhöht ist. Bei diesen Patienten begann der REM-Schlaf fast unmittelbar nach dem Einschlafen.

    Pharmakokinetik

    Absorption

    Beim Menschen sind CLOZARIL-Tabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer CLOZARIL-Lösung gleichermaßen bioverfügbar. Nach oraler Gabe von CLOZARIL 100 mg zweimal täglich betrug die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration im Steady-State 319 ng/ml (Bereich: 102 bis 771 ng/ml) und trat durchschnittlich 2,5 Stunden (Bereich: 1 bis 6 Stunden) nach Dosierung. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady State betrug 122 ng/ml (Bereich: 41 bis 343 ng/ml), nach einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich. Nahrungsmittel scheinen die systemische Bioverfügbarkeit von CLOZARIL nicht zu beeinflussen. Daher kann CLOZARIL mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

    Verteilung

    Clozapin ist zu etwa 97 % an Serumproteine ​​gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen stark proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig untersucht, kann aber wichtig sein [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN].

    Stoffwechsel und Ausscheidung

    Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und im Urin und im Stuhl werden nur Spuren des unveränderten Arzneimittels nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom-P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Etwa 50 % der verabreichten Dosis werden mit dem Urin und 30 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Stuhl. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethyl-Metabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-Oxid-Derivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4 bis 12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4 bis 66 Stunden) nach Erreichen des Steady State mit 100 mg zweimal täglich.

    Ein Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu der nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant zunahm, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik schließen lässt. Im Steady State wurden jedoch nach Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg zweimal täglich etwa dosisproportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), maximale und minimale Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

    Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

    Fluvoxamin

    Eine pharmakokinetische Studie wurde an 16 schizophrenen Patienten durchgeführt, die Clozapin unter Steady-State-Bedingungen erhielten. Nach 14-tägiger gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin waren die mittleren Talspiegel von Clozapin und seinen Metaboliten N-Desmethylclozapin und Clozapin-N-oxid im Vergleich zu den Steady-State-Ausgangskonzentrationen etwa um das Dreifache erhöht.

    Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin

    In einer Studie mit schizophrenen Patienten (n=14), die Clozapin unter Steady-State-Bedingungen erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Paroxetin nur zu geringfügigen Veränderungen der Clozapin- und seiner Metabolitenspiegel. Andere veröffentlichte Berichte beschreiben jedoch mäßige Erhöhungen (weniger als das Zweifache) der Clozapin- und Metabolitenkonzentrationen, wenn Clozapin zusammen mit Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin eingenommen wurde.

    Spezifische Bevölkerungsstudien

    Nieren- oder Leberfunktionsstörung

    Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clozapin zu untersuchen. Bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung sind bei Anwendung der üblichen Dosierungen höhere Clozapin-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich.

    CYP2D6 Schlechte Metabolisierer

    Eine Untergruppe (3% &euro „10 %) der Bevölkerung hat eine reduzierte Aktivität von CYP2D6 (CYP2D6-arme Metabolisierer). Diese Personen können bei Anwendung der üblichen Dosierungen höhere als erwartete Plasmakonzentrationen von Clozapin entwickeln.

    Klinische Studien

    Behandlungsresistente Schizophrenie

    Die Wirksamkeit von CLOZARIL bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten (Chlorpromazin) Studie bei Patienten mit einer DSM-III-Diagnose von Schizophrenie, die auf mindestens 3 verschiedene Antipsychotika (von mindestens 2 verschiedene chemische Klassen) während der letzten 5 Jahre. Die Antipsychotika-Studien müssen als ausreichend beurteilt worden sein, die Antipsychotika-Dosen müssen mindestens 1 000 mg Chlorpromazin pro Tag über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen ohne signifikante Linderung der Symptome entsprechen. Es darf in den letzten 5 Jahren keine einwandfreie Funktion gegeben sein.Die Patienten müssen einen Ausgangswert von mindestens 45 auf der vom Prüfarzt bewerteten Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) haben. Beim BPRS mit 18 Punkten bedeutet 1 das Fehlen von Symptomen und 7 zeigt schwere Symptome an 4 zu mindestens zwei der folgenden vier individuellen BPRS-Items: konzeptionelle Desorganisation, Misstrauen, halluzinatorisches Verhalten und ungewöhnliche Gedankeninhalte. Die Patienten müssen einen Score auf der Clinical Global Impressionsâ&euro&ldquoSeverity Scale von mindestens 4 (mittelschwer krank) aufweisen.

    In der prospektiven Einführungsphase der Studie erhielten alle Patienten (N=305) zunächst eine einfachblinde Behandlung mit Haloperidol (die mittlere Dosis betrug 61 mg pro Tag) über 6 Wochen. Mehr als 80 % der Patienten beendeten die 6-wöchige Studie. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Haloperidol (n = 268) wurden randomisiert einer doppelblinden Behandlung mit CLOZARIL (n = 126) oder Chlorpromazin (n = 142) zugeteilt. Die maximale Tagesdosis von CLOZARIL betrug 900 mg, die mittlere Tagesdosis betrug >600 mg. Die maximale Chlorpromazin-Tagesdosis betrug 1800 mg, die mittlere Tagesdosis betrug >1200 mg.

    Der primäre Endpunkt war das Ansprechen auf die Behandlung, vordefiniert als eine Abnahme des BPRS-Scores von mindestens 20 % und entweder (1) ein CGI-S-Score von <3 (leicht krank) oder (2) ein BPRS-Score von <35 am Ende des 6 Wochen Behandlung. Ungefähr 88 % der Patienten aus der CLOZARIL- und Chlorpromazin-Gruppe beendeten die 6-wöchige Studie. Nach 6 Wochen sprachen 30 % der CLOZARIL-Gruppe auf die Behandlung und 4 % der Chlorpromazin-Gruppe auf die Behandlung an. Der Unterschied war statistisch signifikant (p <0,001). Die mittlere Änderung des BPRS-Gesamtscores betrug -16 bzw. -5 in der CLOZARIL- und Chlorpromazin-Gruppe, die mittlere Änderung der 4 Schlüssel-BPRS-Item-Scores betrug -5 bzw. -2 in der CLOZARIL- bzw. Chlorpromazin-Gruppe und die mittlere Änderung in Der CGI-S-Score betrug -1,2 bzw. -0,4 in der CLOZARIL- bzw. Chlorpromazin-Gruppe. Diese Veränderungen waren in der CLOZARIL-Gruppe statistisch signifikant größer als in der Chlorpromazin-Gruppe (p< 0,001 in jeder Analyse).

    Wiederkehrendes suizidales Verhalten bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

    Die Wirksamkeit von CLOZARIL bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden suizidalen Verhaltens wurde in der International Suicide Prevention Trial (InterSePT&trade, eine Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation) bewertet. Dies war ein prospektiver, randomisierter, offener, aktiv kontrollierter, multizentrischer, internationaler Parallelgruppenvergleich von CLOZARIL gegenüber Olanzapin (*Zyprexa®, ein eingetragenes Warenzeichen von Eli Lilly and Company) bei 956 Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (DSM -IV), bei denen ein Risiko für wiederholtes suizidales Verhalten eingeschätzt wurde. Nur etwa ein Viertel dieser Patienten (27 %) galt als resistent gegen eine Standardbehandlung mit Antipsychotika. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Sie hatten innerhalb der drei Jahre vor ihrer Baseline-Bewertung einen Selbstmordversuch unternommen.
    • Sie waren in den drei Jahren vor ihrer Ausgangsuntersuchung ins Krankenhaus eingeliefert worden, um einen Suizidversuch zu verhindern.
    • Sie zeigten mäßige bis schwere Suizidgedanken mit einer depressiven Komponente innerhalb einer Woche vor ihrer Ausgangsbewertung.
    • Sie zeigten mäßige bis schwere Suizidgedanken, begleitet von Befehlshalluzinationen, um sich innerhalb einer Woche vor ihrer Ausgangsbewertung zu verletzen.

    Dosierungsschemata für jede Behandlungsgruppe wurden von einzelnen Untersuchern bestimmt und wurden vom Patienten individualisiert. Die Dosierung war flexibel, mit einem Dosisbereich von 200 Euro 900 mg/Tag für CLOZARIL und 5 Euro 20 mg/Tag für Olanzapin. Bei den 956 Patienten, die in dieser Studie CLOZARIL oder Olanzapin erhielten, kam es zu einer umfangreichen Anwendung gleichzeitiger Psychopharmaka: 84 % mit Antipsychotika, 65 % mit Anxiolytika, 53 % mit Antidepressiva und 28 % mit Stimmungsstabilisatoren. Bei den Patienten der Olanzapin-Gruppe kam es zu einem signifikant höheren Gebrauch von begleitenden Psychopharmaka.

    Die primäre Wirksamkeitsmessung war die Zeit bis zu (1) einem signifikanten Suizidversuch, einschließlich eines vollendeten Suizids, (2) einer Krankenhauseinweisung aufgrund eines unmittelbar bevorstehenden Suizidrisikos, einschließlich einer erhöhten Überwachung auf Suizidalität bei bereits hospitalisierten Patienten oder (3) einer nachweislichen Verschlechterung des Schweregrads der Suizidalität durch „sehr starke Verschlechterung&rdquo oder “sehr starke Verschlechterung&rdquo gegenüber dem Ausgangswert im Clinical Global Impression of Severity of Suicidality, bewertet mit der Skala Blinded Psychiater & Acirc (CGI-SS-BP). Ob ein gemeldetes Ereignis das obige Kriterium 1 oder 2 erfüllte oder nicht, wurde vom Suicide Monitoring Board (SMB), einer für Patientendaten verblindeten Expertengruppe, vorgenommen.

    Insgesamt wurden 980 Patienten in die Studie randomisiert und 956 erhielten die Studienmedikation. Bei 62 % der Patienten wurde Schizophrenie diagnostiziert, bei den restlichen (38 %) wurde eine schizoaffektive Störung diagnostiziert. Nur etwa ein Viertel der gesamten Patientenpopulation (27 %) wurde zu Studienbeginn als „behandlungsresistent“ identifiziert. An der Studie nahmen mehr Männer als Frauen teil (61 % aller Patienten waren männlich). Das durchschnittliche Alter der Patienten, die an der Studie teilnahmen, betrug 37 Jahre (Spanne 18&egr;Euro„69). Die meisten Patienten waren Kaukasier (71%), 15% waren Schwarze, 1% waren Asiaten und 13% wurden als "andere" Rassen eingestuft.

    Patienten, die mit CLOZARIL behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Olanzapin eine statistisch signifikant längere Verzögerung in der Zeit bis zum erneuten Suizidverhalten. Dieses Ergebnis sollte nur als Beweis für die Wirksamkeit von CLOZARIL bei der Verzögerung der Zeit bis zum Wiederauftreten von Suizidalität interpretiert werden und nicht als Beweis für die überlegene Wirksamkeit von CLOZARIL gegenüber Olanzapin.

    Die Wahrscheinlichkeit, (1) einen signifikanten Suizidversuch, einschließlich eines vollendeten Suizids, zu erleben, oder (2) eine Krankenhauseinweisung aufgrund eines unmittelbar bevorstehenden Suizidrisikos, einschließlich einer erhöhten Überwachung auf Suizidalität bei bereits hospitalisierten Patienten, war bei CLOZARIL-Patienten niedriger als bei Olanzapin-Patienten bei Woche 104: CLOZARIL 24 % versus Olanzapin 32 % 95 % KI der Differenz: 2 %, 14 % (Abbildung 1).

    Abbildung 1: Kumulative Wahrscheinlichkeit eines signifikanten Suizidversuchs oder einer Hospitalisierung zur Suizidprävention bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung mit hohem Suizidrisiko


    Auswirkungen von Drogenmissbrauch und -sucht

    Drogen sind Chemikalien, die den Körper und das Gehirn beeinflussen. Verschiedene Medikamente können unterschiedliche Wirkungen haben. Einige Wirkungen von Medikamenten umfassen gesundheitliche Folgen, die langanhaltend und dauerhaft sind. Sie können sogar fortgesetzt werden, nachdem eine Person die Einnahme der Substanz beendet hat.

    Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie eine Person Medikamente einnehmen kann, einschließlich Injektion, Inhalation und Einnahme. Die Wirkung des Arzneimittels auf den Körper kann davon abhängen, wie das Arzneimittel verabreicht wird. So hat beispielsweise die Injektion von Medikamenten direkt in die Blutbahn eine sofortige Wirkung, während die Einnahme eine verzögerte Wirkung hat. Aber alle missbrauchten Medikamente wirken sich auf das Gehirn aus. Sie bewirken, dass große Mengen an Dopamin, einem Neurotransmitter, der dabei hilft, unsere Emotionen, Motivation und Freudengefühle zu regulieren, das Gehirn überfluten und ein „High“ erzeugen. Schließlich können Drogen die Funktionsweise des Gehirns verändern und die Fähigkeit einer Person, Entscheidungen zu treffen, beeinträchtigen, was zu intensivem Verlangen und zwanghaftem Drogenkonsum führt. Im Laufe der Zeit kann sich dieses Verhalten in eine Substanzabhängigkeit oder Drogensucht verwandeln.

    Heute leiden mehr als 7 Millionen Menschen an einer illegalen Drogenstörung, und jeder vierte Todesfall ist auf den Konsum illegaler Drogen zurückzuführen. Tatsächlich werden mehr Todesfälle, Krankheiten und Behinderungen mit Drogenmissbrauch in Verbindung gebracht als mit jedem anderen vermeidbaren Gesundheitszustand. Menschen, die unter Drogen- und Alkoholsucht leiden, haben auch ein höheres Risiko für unbeabsichtigte Verletzungen, Unfälle und Vorfälle von häuslicher Gewalt.


    Diskussion

    Diese Metaanalyse von insgesamt n = 23 Studien mit mehr als 7000 Probanden mit psychiatrischen Erkrankungen stellen die bisher umfassendste Analyse zum Zusammenhang von Clozapin-Spiegeln/-Verhältnissen und Rauchen dar. Wir fanden heraus, dass der Clozapin-Blutspiegel bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um etwa ein Drittel reduziert ist. Unsere Analyse ist die erste, die veröffentlichte Daten zum Einfluss des Rauchens auf den Clozapin-Spiegel umfassend kombiniert und quantifiziert. Bei Patienten unter Clozapin, die rauchen und anschließend mit dem Rauchen aufhören, sollten die Dosierungen um 30 % verringert und eine Blutspiegelanalyse von Clozapin durchgeführt werden. Es ist wichtig zu beachten, dass die Abnahme der CYP1A2-Aktivität in den ersten drei bis vier Tagen nach der Raucherentwöhnung ein allmählicher Prozess sein kann (44). Umgekehrt können die Blutspiegel von Clozapin um 30 % sinken, wenn Patienten mit dem Rauchen beginnen, was eine Erhöhung der Dosis und eine Überwachung der Blutspiegel erforderlich macht. In diesem Zusammenhang müssen bei Patienten, die mit dem Rauchen beginnen, klinische Anzeichen einer Clozapin-Unterdosierung wie Angst, Ruhelosigkeit und Schlafstörungen überwacht werden.

    In unseren Analysen waren die Blutspiegel von Clozapin bei Rauchern signifikant niedriger. Es können jedoch Störfaktoren unberücksichtigt bleiben. Die gleichzeitige Einnahme von Koffein könnte aufgrund der CYP1A2-Hemmung zu erhöhten Clozapin-Blutspiegeln führen, wie bereits in der Literatur beobachtet (17). Rauchen und Koffeinkonsum können bei Menschen mit Schizophrenie gleichzeitig auftreten (45). Daher könnten Unterschiede in den Blutspiegeln zwischen Rauchern und Nichtrauchern unterschätzt worden sein, da keine der eingeschlossenen Studien den Koffeinkonsum kontrollierte. Sensitivitätsanalysen für Koffein konnten wir nicht durchführen, da diese Daten nicht gemeldet wurden. Wir konnten nur Informationen zu anderen gemeldeten relevanten CYP-450-wechselwirkenden Begleitmedikationen aufnehmen.

    C/D-Verhältnisse waren in unseren Analysen bei Rauchern signifikant niedriger und unsere Ergebnisse blieben signifikant, wenn die Analysen auf qualitativ hochwertige Studien oder Studien asiatischer Herkunft beschränkt wurden. Dies ermöglicht eine Anpassung an bestimmte Faktoren, die mit der CYP-Aktivität verbunden sind, wie zum Beispiel das asiatische genetische Erbe. Der Einfluss anderer Faktoren, die mit einem Einfluss auf das C/D-Verhältnis verbunden sind (z. B. Geschlecht, schlechter Metabolisierer, Fettleibigkeit und Entzündungen), konnte jedoch in unseren Analysen nicht kontrolliert werden. Darüber hinaus konnten wir Meta-Regressionen durchführen, um den Einfluss von Dosis, Alter und Geschlecht auf den Clozapin-Blutspiegel zwischen Rauchern und Nichtrauchern zu untersuchen. Unsere Ergebnisse bezüglich des Einflusses des Geschlechts auf den Clozapin-Blutspiegel beim Rauchen sind mit Vorsicht zu genießen, da nur drei Studien Blutspiegel (33, 35, 39 ) berichteten, eine berichtete über C/D-Verhältnisse ( 36 ) zwischen Rauchern und Nichtrauchern für männliche und weibliche Populationen getrennt und eine Studie umfasste nur ein Geschlecht ( 41 ). In einer der Studien, die Daten nach Geschlecht und Raucherstatus aufschlüsselte, waren nur 14 % der Männer Nichtraucher ( 35 ), was die Ergebnisse möglicherweise verzerrt hat. Zwischensubjektanalysen können verzerrt sein, da die eingeschlossenen Studien mit Ausnahme von Lu et al. (30), waren keine Studien mit fester Dosis, und die Dosen bei Rauchern könnten von den behandelnden Ärzten erhöht worden sein. Daher könnte der durch das Rauchen induzierte wahre Unterschied größer sein als geschätzt, wie die innerhalb der Probanden durchgeführten Analysen auf der Grundlage begrenzter Probandenzahlen nahelegen. Eine Studie von Rostami et al. berichteten Stichproben von Rauchern und Nichtrauchern, und daher könnten verschiedene Stichproben von denselben Patienten stammen, was das Risiko von Verzerrungen erhöht.

    Unsere Analysen waren sehr heterogen, daher sind unsere Ergebnisse mit Vorsicht zu genießen. Wir konnten Sensitivitätsanalysen und Meta-Regressionen zu Dosis, Geschlecht, Ethnizität und Alter durchführen. Es gab keine ausreichenden Daten, um eine Meta-Regression für Komedikationen, Rauchmenge, Genetik für schnelle Metabolisierer, Koffeinkonsum oder Körpergewicht zu ermöglichen, da keine der eingeschlossenen Studien diese Confounder für Raucher und Nichtraucher homogen berichtet, was Metaanalysen ermöglicht. Nichtsdestotrotz wurde die Komedikation als ein Punkt in unserer Bewertung der Berichtsstärke berücksichtigt, und daher schlossen qualitativ hochwertige Studien eine klinisch relevante CYP1A2-wechselwirkende Komedikation aus. Darüber hinaus handelte es sich bei sieben unserer eingeschlossenen Studien um retrospektive Analysen, die möglicherweise anfälliger für Bias sind als prospektive Ansätze, zumal möglicherweise keine Daten zur Medikationsadhärenz vorliegen und die Ermittlung des Rauchverhaltens weniger sicher ist. Wir haben versucht, dies durch unsere Sensitivitätsanalyse der Studienqualität anzugehen.

    Unsere ist die größte Metaanalyse zu Clozapin-Blutspiegeln und C/D-Verhältnissen aus insgesamt vier Studien (46). Im Gegensatz zu den Arbeiten von Tsuda et al. haben wir Studien an Patienten asiatischer Herkunft eingeschlossen, das Bias-Risiko bewertet und wenn möglich Sensitivitätsanalysen und Meta-Regressionsanalysen durchgeführt. Basierend auf ihrer Metaanalyse zum C/D-Verhältnis haben Tsuda et al. geschätzt, dass bei einer täglichen Verabreichung von 200 und 400 mg Clozapin an Raucher, basierend auf einem SMD-C/D-Verhältnis von 1,1 (46), etwa 100 bzw. 200 mg pro Tag an Nichtraucher verabreicht werden sollten. In unseren Analysen war die SMD des C/D-Verhältnisses zwischen Rauchern und Nichtrauchern (0,7 ng/ml pro mg/Tag) niedriger als bei der von Tsuda et al. Dies lässt auf eine geschätzte Dosisreduktion von 30 % schließen, nachdem ein Patient mit dem Rauchen aufgehört hat.


    Arzneimittelnebenwirkungen nach Arzneimittelfamilie

    DIE SCHWERTESTEN REAKTIONEN GEHÖREN ZU:
    PHENYTOIN 'DILANTIN': Selbstmordverhalten
    CARBAMAZEPIN: Selbstmordverhalten
    PREGABALIN (LYRICA) - fast alle
    der Topliste + Nervenschädigung "Neuropathie".

    Alle Generika enden auf CIN-AMIKACIN, GENTAMICIN,
    TOBRAMYCIN

    HYDROCORTISON (CORTEF)
    METHYLPREDNISOLON (MEDROL)
    Prednisolon (viele Generika)
    PREDNISONE (ENDE IN CORTEN ODER SONE)
    ENDE IN: SOLONE ODER SONE

    GI-STÖRUNG, DEPRESSION UND STIMMUNGSSTÖRUNGEN
    FLÜSSIGKEITSRETENTION, UNREGELMÄSSIGE ZEITRÄUME, VAGINAL
    ENTLADUNG, HEISSE BLITZE

    DOXAZOSIN MESYLAT- PRIAPRISM "EXTENDED
    EREKTION" (SELTEN)
    PRAZOSIN HCL
    TERAZOSIN HCL

    VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZID - MÄNNLICH
    SEXUELLE DYSFUNKTION, verschwommenes Sehen

    VALSARTAN-VASKULITIS "Schädigung der Blutgefäße"

    NITROGLYCERIN
    ISOSORBID-MONONITRATE
    ISOSORBID-DINITRAT

    LIDOCAIN HCL- PREG CAT B- DOPPELTE VISION
    ZUCKEN/ KONVULSION, BZW. ARREST

    PROCAINAMID-PREG CAT C- NEUTROPENIE

    QUINIDIN-PREG CAT C-HERZBLOCK

    AMIODARON HCL-PREG CAT D- NEURO PROBLEME,
    HORNEAL-MIKROABLAGERUNGEN, HERZSTILLSTAND

    CLONIDINE PATCH - SCHWERER REBOUND HYPERTONIE, SCHLÄUMLICH, SCHWINDIG, KOPFSCHMERZEN, VERSTOPFUNG

    HYDRALAZIN HCL-TACHYCARDIA,
    LUPUS WIE SYNDROM, TREMOR,
    ANGST, Ödem, RASH

    MINOXIDIL- PREG CAT C Ödem,
    HAARWACHSTUM, RASH

    HÄUFIGE NEBENWIRKUNGEN: HYPOTENSION/ KALEMIA
    HYPERGLYZÄMIE, RASHY, MUSKELKRÄMPFE ODER
    SCHMERZEN (H-TK&G Hautausschlag Muskelschmerzen)

    FUROSEMIDE-Übelkeit, POLYURIE, MUSKELKRÄMPFE,
    Hautausschlag/ Juckreiz

    1. CLOPIDOGREL (KLO-PID-O-GReL) lebensbedrohlich
    bluten.
    2. DIPYRIDAMOL (Dye-Peer-id-a-Mole) – Schwindel, Synkope,
    nach Hypotonie
    3. TICLOPIDIN (tye-cloe-pi-deen) Thrombozytopenie,
    Verringern Sie WBC, PURPURA, wenn <3 Millimeter in
    Durchmesser = Petechien. Purpura-Flecken größer als 1
    Zentimeter werden Ekchymosen genannt., DYSPNEA

    CHIME für med name mneumonic

    CHILITIS (Lippenentzündung)
    Bindehautentzündung, Katarakt
    TROCKENE HAUT/MUND/HAUT
    AGGRESSION, DEPRESSION, Suizidgedanken selten
    HAARVERDÜNNUNG
    ABNORM MENSES

    2. TRIAMCINOLON ACETONID – Hypopigmentierung

    PREG CAT C. NICHT IN NIEREN ODER PANKREAS VERWENDEN
    THEMEN. Alles kühl stellen. SubQ-Dosis.

    ALLE PREG CAT B ODER C (HÄUFIGER)

    1.INSULIN ASPART (Novolog) - NIEDRIG K+
    2.INSULIN GLARGINE (Lantus) Preg Cat C
    3.INSULIN-ISOPHAN-SUSPENSION (NPH)
    (Humilin N, Novolin N)
    4.INSULIN LISPRO (Homalog)
    5.INSULIN, REGELMÄSSIG (Humulin R)-NIEDRIG K+

    (Manche sagen, die lebenslange Pflege von Familienmitgliedern erntet
    belohnen)

    NORTRIPTYLINE: ERHÖHTER APPETIT, SEX
    DYSFUNKTION. Selbstmordrisiko 10-14 TAGE POST
    BEHANDLUNGSSTART
    BEIDE PREG CAT C, NUR SCHWERE DEPRESSION

    TRAZADON EXKLUSIV: HYPONATREMI,
    HYPOTENSION WÄHREND VENLAFAXIN und
    BUPROPION HCL VERURSACHT HYPERTONIE.

    DULOXETIN: Anorexie, Bauchschmerzen, Magen-Darm-Störungen, Harnwege
    Retention, vermehrtes Schwitzen, Nachtschweiß, Schwindel, Kopf
    Schmerzen, Sodbrennen, sexuelle Dysfunktion, Muskelschmerzen,
    unkontrollierbares Zittern

    DIVALPROEX NATRIUM (Depakote)Pankreatitis, Leberentzündung
    Toxizität, Teratogenität, verlängerte Blutung, mentaler Status
    Änderungen.

    LITHIUM (Lithobid): reversible Leukozytose, feine Hand
    Tremor.

    2. COLCHICIN (Colcrys): kein Hautausschlag, Agranulozytose,
    pharynlargyngeale Schmerzen, Bauchkrämpfe sind ein Zeichen von Toxizität
    Grapefruit vermeiden, leeren Magen gut

    3. PROBENECID (Probalan): wundes Zahnfleisch, hämolytisch
    Anämie, voller Magen erforderlich

    3. CARBIDOPA/LEVODOPA (Sinemet): CARDIAC
    ARRYTHMIEN, DUNKLER URIN, ZUCKEN,
    GEISTIGE VERÄNDERUNGEN, Ketone falsch +.

    4. DONEPEZIL (Aricept): GEISTIGE VERÄNDERUNGEN, ANFRAGE
    Herzarrythmien, dunkler Urin, Zucken

    5. ELEKTRIPTANHYDROBROMID (Relpax): MI, GI
    AUFRAGE, ANFRAGE, HYPERTONIE, DIAPHORESE,
    Vorübergehende Myokardischämie, Venttach/Fibrillation,
    Koronararterien-Vasospasmus, Asthenie

    6. METHYLPHENIDAT (Concerta, Ritalin): Hyperaktiv
    Ruhelosigkeit, gesprächig, Hyperhidrose, Husten, Bauchschmerzen

    7. SELGILINE (Eldepryl): Herzrhythmusstörungen, Schmerzen,
    Schnupfen, Rückenschmerzen, Schlaflosigkeit


    Kokain-Forschungsbericht Wie verändert Kokain das Gehirn?

    Der Konsum von Kokain induziert wie andere Missbrauchsdrogen langfristige Veränderungen im Gehirn. Tierstudien zeigen, dass die Kokain-Exposition zu signifikanten Neuroadaptionen in Neuronen führen kann, die den erregenden Neurotransmitter Glutamat freisetzen. 9,10 Tiere, die chronisch Kokain ausgesetzt waren, zeigen tiefgreifende Veränderungen in der Glutamat-Neurotransmission – einschließlich der Menge der freigesetzten Glutamat-Neurotransmission und des Gehalts an Rezeptorproteinen – im Belohnungsweg, insbesondere im Nucleus accumbens. Das Glutamat-System kann ein günstiges Ziel für die Entwicklung von Medikamenten gegen Sucht sein, mit dem Ziel, die durch Kokain induzierten Neuroadaptionen, die zum Drang zum Konsum des Medikaments beitragen, rückgängig zu machen. 9

    Obwohl Suchtforscher sich auf Anpassungen im Belohnungssystem des Gehirns konzentriert haben, beeinflussen Medikamente auch die Gehirnwege, die auf Stress reagieren. Stress kann zu einem Kokainrückfall beitragen, und Kokainkonsumstörungen treten häufig zusammen mit stressbedingten Störungen auf. 11 Die Stressschaltkreise des Gehirns unterscheiden sich vom Belohnungspfad, aber die Forschung zeigt, dass es wichtige Überschneidungen gibt. Der ventrale tegmentale Bereich scheint als kritische Integrationsstelle im Gehirn zu fungieren, die Informationen über Stress- und Drogensignale an andere Bereiche des Gehirns weiterleitet, einschließlich solcher, die die Kokainsuche antreiben. 11 Tiere, die wiederholt Kokain erhalten haben, neigen eher dazu, die Droge als Reaktion auf Stress zu suchen, und je mehr von der Droge sie eingenommen haben, desto stärker beeinflusst Stress dieses Verhalten. 11 Die Forschung legt nahe, dass Kokain Stresshormone erhöht, was zu Neuroadaptionen führt, die die Empfindlichkeit gegenüber der Droge und damit verbundenen Hinweisen weiter erhöhen. 11

    Chronische Kokainexposition betrifft auch viele andere Bereiche des Gehirns.Tierversuche zeigen beispielsweise, dass Kokain die Funktion des orbitofrontalen Kortex (OFC) beeinträchtigt, was der schlechten Entscheidungsfindung, der Unfähigkeit, sich an die negativen Folgen des Drogenkonsums anzupassen, und der mangelnden Selbsteinsicht von Kokainabhängigen zu erklären scheint . 12 Eine Studie mit optogenetischer Technologie, die Licht verwendet, um spezifische, genetisch veränderte Neuronen zu aktivieren, ergab, dass die Stimulation des OFC das adaptive Lernen bei Tieren wiederherstellt. Dieses faszinierende Ergebnis legt nahe, dass die Stärkung der OFC-Aktivität ein guter therapeutischer Ansatz sein könnte, um die Einsicht und das Bewusstsein für die Folgen des Drogenkonsums bei kokainabhängigen Menschen zu verbessern. 13


    Was ist eine Nebenwirkung?

    Eine Nebenwirkung ist eine Wirkung eines Medikaments, einer Chemikalie oder eines anderen Arzneimittels, die zusätzlich zu ihrer beabsichtigten Wirkung auftritt. Diese Wirkung kann schädlich oder nützlich sein, aber eine Nebenwirkung wird im Allgemeinen als eine nachteilige oder schädliche Wirkung angesehen. Metformin zum Beispiel, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet wird, kann Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, verstärktes Hungergefühl usw. verursachen. Einige Medikamente haben jedoch auch therapeutische Wirkungen. Zum Beispiel hat Carbamazepin, das eine zugelassene Behandlung für manische Depression ist, Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen wie Schizophrenie und Neuromyotonie nützlich sind. Ein Arzneimittel kann auch gleichzeitig schädliche und nützliche Nebenwirkungen haben. Nebenwirkungen können für jede Person variieren, abhängig von Faktoren wie Alter, Gewicht, Geschlecht und allgemeinem Gesundheitszustand der Person.

    Im Allgemeinen werden diese Nebenwirkungen von der Person, die das Arzneimittel verschreibt, d. h. dem Arzt, vorhergesehen, obwohl sie dem Patienten möglicherweise nicht bewusst ist. Die meisten Medikamente oder Medikamente, die wir einnehmen, haben Nebenwirkungen und im Allgemeinen sind diese Nebenwirkungen auf der Verpackung des Arzneimittels aufgeführt, obwohl viele Menschen darauf nicht besonders achten. Daher kann gesagt werden, dass Nebenwirkungen bekannte und zu erwartende Nebenwirkungen eines Arzneimittels oder einer Chemikalie sind, obwohl sie der Allgemeinheit, der Medizin und den entsprechenden Pharmaunternehmen nicht bekannt sind.

    Ein weiteres wesentliches Merkmal von Nebenwirkungen ist, dass Nebenwirkungen sind milder Natur und lösen sich im Vergleich zu Nebenwirkungen von selbst auf.


    Vorsichtsmaßnahmen

    Informieren Sie vor der Einnahme von Risperidon Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie allergisch darauf oder gegen Paliperidon sind oder andere Allergien haben. Dieses Produkt kann inaktive Inhaltsstoffe enthalten, die allergische Reaktionen oder andere Probleme verursachen können. Sprechen Sie mit Ihrem Apotheker für weitere Details.

    Risperidon kann eine Erkrankung verursachen, die den Herzrhythmus beeinflusst (QT-Verlängerung). Eine QT-Verlängerung kann selten einen schweren (selten tödlichen) schnellen/unregelmäßigen Herzschlag und andere Symptome (wie schwerer Schwindel, Ohnmacht) verursachen, die sofort ärztliche Hilfe erfordern.

    Das Risiko einer QT-Verlängerung kann erhöht sein, wenn Sie unter bestimmten Erkrankungen leiden oder andere Medikamente einnehmen, die eine QT-Verlängerung verursachen können. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker vor der Anwendung von Risperidon über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen und wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben: bestimmte Herzprobleme (Herzinsuffizienz, langsamer Herzschlag, QT-Verlängerung im EKG), bestimmte Herzprobleme in der Familienanamnese (QT Verlängerung im EKG, plötzlicher Herztod).

    Niedrige Kalium- oder Magnesiumspiegel im Blut können auch das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen. Dieses Risiko kann sich erhöhen, wenn Sie bestimmte Medikamente (wie Diuretika/"Wassertabletten") einnehmen oder wenn Sie an Erkrankungen wie starkem Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen leiden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die sichere Anwendung von Risperidon.

    Dieses Medikament kann Sie schwindelig oder schläfrig machen. Alkohol oder Marihuana (Cannabis) können dich schwindelig oder schläfrig machen. Fahren Sie nicht, bedienen Sie keine Maschinen oder tun Sie nichts, was Aufmerksamkeit erfordert, bis Sie dies sicher tun können. Vermeiden Sie alkoholische Getränke. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Marihuana (Cannabis) einnehmen.

    Informieren Sie vor einer Operation (einschließlich Katarakt-/Glaukom-Augenoperationen) Ihren Arzt oder Zahnarzt, wenn Sie dieses Medikament einnehmen oder jemals eingenommen haben, und über alle anderen Produkte, die Sie verwenden (einschließlich verschreibungspflichtiger Medikamente, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente und pflanzlicher Produkte).

    Dieses Medikament kann dazu führen, dass Sie weniger schwitzen, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, einen Hitzschlag zu bekommen. Vermeiden Sie Dinge, die zu einer Überhitzung führen können, wie z. B. harte Arbeit oder Sport bei heißem Wetter oder die Verwendung von Whirlpools. Bei heißem Wetter viel trinken und leicht kleiden. Suchen Sie bei Überhitzung schnell nach einem Ort zum Abkühlen und Ausruhen. Holen Sie sich sofort ärztliche Hilfe, wenn Sie Fieber haben, das nicht verschwindet, Geistes-/Stimmungsänderungen, Kopfschmerzen oder Schwindel.

    Ältere Erwachsene können empfindlicher auf die Nebenwirkungen dieses Arzneimittels reagieren, insbesondere auf Schläfrigkeit, Schwindel, Benommenheit und QT-Verlängerung (siehe oben). Schläfrigkeit, Schwindel und Benommenheit können das Sturzrisiko erhöhen.

    Während der Schwangerschaft sollte dieses Medikament nur verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Babys von Müttern, die dieses Arzneimittel in den letzten 3 Monaten der Schwangerschaft angewendet haben, können in seltenen Fällen Symptome wie Muskelsteifheit oder -zittern, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Füttern/Atem oder ständiges Weinen entwickeln. Wenn Sie eines dieser Symptome bei Ihrem Neugeborenen, insbesondere im ersten Monat, bemerken, informieren Sie sofort den Arzt.

    Da unbehandelte psychische Probleme/Stimmungsprobleme (wie Schizophrenie, bipolare Störung, Depression) eine ernsthafte Erkrankung sein können, brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen verordnet. Wenn Sie eine Schwangerschaft planen, schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, besprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt die Vorteile und Risiken der Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft.

    Dieses Medikament geht in die Muttermilch über und kann bei einem Säugling unerwünschte Wirkungen haben. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Ihr Baby Symptome wie Muskelsteifheit oder -zittern, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Schwierigkeiten beim Füttern entwickelt. Konsultieren Sie vor dem Stillen Ihren Arzt.