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11.8F: Adaptive Immunität und die Immunglobulin-Superfamilie - Biologie

11.8F: Adaptive Immunität und die Immunglobulin-Superfamilie - Biologie


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Lernziele

  • Beschreiben Sie die Rolle von Immunglobulinen bei der adaptiven Immunantwort, insbesondere bei der humoralen Immunität

Die adaptive Immunität wird durch die Exposition gegenüber Infektionserregern stimuliert und nimmt mit jeder aufeinanderfolgenden Exposition gegenüber einer bestimmten Mikrobe an Umfang und Abwehrfähigkeit zu. Die bestimmenden Merkmale der adaptiven Immunität sind die Spezifität für verschiedene Moleküle und die Fähigkeit, sich zu „erinnern“ und stärker auf wiederholte Expositionen derselben Mikrobe zu reagieren.

Die Bestandteile der adaptiven Immunität sind Lymphozyten und ihre Produkte. Es gibt zwei Arten von adaptiven Immunantworten: humorvoll Immunität und zellvermittelte Immunität. Diese werden von verschiedenen Elementen des Immunsystems angetrieben und dienen dazu, verschiedene Arten von Mikroben zu eliminieren. Eine schützende Immunität gegen eine Mikrobe kann durch die Reaktion des Wirts auf die Mikrobe oder durch die Übertragung von für die Mikrobe spezifischen Antikörpern oder Lymphozyten induziert werden. Antikörper oder Immunglobuline binden Antigene in der Erkennungsphase und der Effektorphase der humoralen Immunität.

Die Immunglobulin-Superfamilie

Immunglobuline werden in membrangebundener Form von B-Lymphozyten produziert. Diese Membranmoleküle fungieren als B-Zell-Rezeptoren für Antigene. Die Interaktion von Antigenen mit Membranantikörpern auf naiven B-Zellen initiiert die B-Zell-Aktivierung. Diese aktivierten B-Zellen produzieren eine lösliche Form von Immunglobulin, die Effektormechanismen zur Eliminierung von Antigenen auslöst.

Diese Antikörper sind Teil einer größeren Familie namens iImmunglobulin-Superfamilie. Die Immunglobulin-Superfamilie (IgSF) ist eine große Gruppe von Zelloberflächen- und löslichen Proteinen, die an Erkennungs-, Bindungs- oder Adhäsionsvorgängen von Zellen beteiligt sind. Moleküle werden aufgrund von strukturellen Merkmalen, die mit Immunglobulinen geteilt werden, die auch als Antikörper bekannt sind, als Mitglieder dieser Superfamilie kategorisiert. Sie alle besitzen eine Domäne, die als an . bekannt ist Immunglobulindomäne oder falten. Zu den Mitgliedern des IgSF gehören Zelloberflächenantigenrezeptoren, Korezeptoren und kostimulatorische Moleküle des Immunsystems, Moleküle, die an der Antigenpräsentation gegenüber Lymphozyten beteiligt sind, Zelladhäsionsmoleküle, bestimmte Zytokinrezeptoren und intrazelluläre Muskelproteine. Sie werden häufig mit Funktionen im Immunsystem in Verbindung gebracht.

Wichtige Punkte

  • Das Konzept der adaptiven Immunität schlägt die de novo-Erzeugung eines extrem großen Repertoires von diversifizierten Rezeptoren in jedem Individuum und eine selektive Expansion von Rezeptoren vor, die dem Antigen/Erreger entsprechen.
  • Adaptive Immunrezeptoren von T- und B-Lymphzellen gehören zu den Immunglobulin-Superfamilie und werden durch Neuanordnung von Gensegmenten erzeugt.
  • Immunglobuline sind Glykoproteine ​​der Immunglobulin-Superfamilie, die als Antikörper fungieren.

Schlüsselbegriffe

  • Zytokin: Jedes von verschiedenen kleinen regulatorischen Proteinen, die die Zellen des Immunsystems regulieren.

Überwachung der Darmmikrobiota durch das adaptive Immunsystem

Die Darmmikrobiota ist eine große und vielfältige mikrobielle Gemeinschaft, die den Darm bewohnt und etwa 100 Billionen Bakterien von 500-1000 verschiedenen Arten enthält, die zusammengenommen dem Wirt Vorteile bringen. Die Zusammensetzung der menschlichen Darmmikrobiota wird durch eine Vielzahl von Faktoren bestimmt, darunter genetische und umweltbedingte Faktoren, einschließlich Ernährung und Medikamente. Die Mikrobiota trägt zur Nährstoffaufnahme und Reifung des Immunsystems bei. Als Gegenseitigkeit spielt das Immunsystem des Wirts eine zentrale Rolle bei der Gestaltung der Zusammensetzung und Lokalisation der Darmmikrobiota. Sekretorische Immunglobuline A (sIgAs), Bestandteil des adaptiven Immunsystems, spielen eine wichtige Rolle beim Schutz des Epithels und haben bekanntlich einen wichtigen Einfluss auf die Regulierung der Mikrobiota-Zusammensetzung. Eine aktuelle Studie veröffentlicht in Immunität von Fransen und Kollegen zielte darauf ab, die Wechselbeziehung zwischen sIgA und der Diversität/Zusammensetzung der Mikrobiota mechanistisch zu entschlüsseln. In diesem Kommentar werden diese wichtigen neuen Erkenntnisse erörtert und erläutert, wie zukünftige Therapien letztendlich von solchen Entdeckungen profitieren können.


Hintergrund

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist gekennzeichnet durch eine verstärkte pulmonale und systemische Entzündungsreaktion auf eingeatmete Partikel und Gase, insbesondere solche, die im Tabakrauch vorkommen. COPD-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) zu entwickeln, das unabhängig von der Raucher-Pack-Jahres-Anamnese ist [1, 2]. Die Faktoren, die die Entwicklung von NSCLC bei COPD-Patienten begünstigen, sind jedoch nicht klar. Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS und RNS), die sowohl aus exogenen als auch aus endogenen Quellen stammen, treiben viele der Wege sowohl bei COPD als auch bei Lungenkrebs an [3]. ROS und RNS können direkt mit DNA reagieren und DNA-Schäden verursachen oder DNA-Reparaturprozesse beeinträchtigen [4]. Ein erhöhter oxidativer Stress in der Lunge kann auch die Anfälligkeit von COPD-Patienten für wiederkehrende Atemwegsinfektionen erhöhen und eine chronische Entzündung in der Lunge fördern, die zu weiteren DNA-Schäden und Zellschäden führt, indem die Produktion von Zytokinen und Proteinasen in der Lunge induziert wird [5]. Durch chronische Entzündungen induzierte Lungenverletzungen lösen Reparaturprozesse einschließlich Zellproliferation aus, die zusammen mit ROS- und RNS-induzierten DNA-Schäden die Tumorentstehung fördern können.

Sowohl angeborene Immunzellen (wie PMNs und alveoläre Makrophagen [AMs]) als auch adaptive Immunzellen (T- und B-Lymphozyten) sind an den chronischen Entzündungsreaktionen beteiligt, die in COPD-Lungen auftreten [6�]. Dieser Prozess heilt nach Beendigung des Rauchens nicht ab, was darauf hindeutet, dass ein oder mehrere selbsterhaltende Mechanismen (ähnlich denen bei Autoimmunerkrankungen [8, 11]) beteiligt sind. Diese Autoimmunantwort beinhaltet wahrscheinlich die Aktivierung von (autoreaktiven) B-Zellen [12], da die Anzahl der B-Zellen in den kleinen Atemwegen bei schwerer und sehr schwerer COPD erhöht ist [13]. Im Gegensatz zur COPD besteht eine negative Korrelation zwischen dem Schweregrad der T-Lymphozyten-Infiltration in der Lunge und dem Fortschreiten der NSCLC-Erkrankung [14�]. Ebenso wie bei COPD-Patienten haben NSCLC-Patienten tertiäre lymphoide Strukturen (TLS), die durch Cluster von reifen dendritischen Zellen und von B-Zellen umgebenen T-Zellen gekennzeichnet sind, und alle Stadien der B-Zell-Differenzierung sind bei den meisten NSCLC-Tumoren nachweisbar [17]. Eine hohe Dichte an follikulären B-Zellen korreliert mit dem Langzeitüberleben, sowohl bei Patienten mit NSCLC im Frühstadium als auch bei mit Chemotherapie behandelten NSCLC im fortgeschrittenen Stadium [17]. Allerdings sind auch beim NSCLC vermehrt IL-10-produzierende immunsuppressive regulatorische B-Zellen, deren Anzahl direkt mit dem Krankheitsverlauf korreliert [18]. Somit bleibt die Rolle von B-Zellen (und ihrer Untergruppen) bei der Regulierung der Entwicklung von NSCLC unklar.

Die Regulierung der B-Zell-Homöostase umfasst zwei Mitglieder der TNF-alpha-Familie: den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) und einen proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL, TNFSF13, TRDL-1, TNF-Rbegeistert Death ligand-1), die zwei Rezeptoren (B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und Transmembranaktivator und Calciummodulator und Cyclophilin-Ligand-Interaktor (TACI) teilen sind wichtige Regulatoren der Immunantwort und werden von myeloischen Leukozyten, Lymphozyten und Epithelzellen produziert [20�] BAFF und APRIL fördern beide das Überleben, die Reifung und Differenzierung der peripheren B-Zellen und spielen eine wichtige Rolle bei der Produktion von Antikörpern von BAFF und APRIL sind bei mehreren Autoimmunerkrankungen erhöht [26, 27].

APRIL ist ein Typ-II-Membranprotein und eine lösliche Form wird von mehreren Zellen produziert [28]. Die APRIL-Expression wird auf Transkript- und Proteinebene in NSCLC-Tumorzellen und Stromafibroblasten hochreguliert [29, 30]. Eine hochgradige Expression von ARRIL in Stromazellen war mit einer gestörten Differenzierung von Stromazellen verbunden, und APRIL-Expressionsspiegel in Tumorzellen sind ein unabhängiger prognostischer Faktor für das 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit NSCLC [30]. Während einige Studien berichten, dass APRIL das Wachstum einiger Tumorzellen fördert [31], berichten andere Studien, dass APRIL die Apoptose anderer Tumorzelltypen fördert [32, 33]. Über die Expression von APRIL in Immunzellen oder Lungenepithelzellen bei NSCLC-Patienten ist jedoch nichts bekannt. Es ist auch nicht klar, ob die Expression von APRIL in der Lunge von COPD-Patienten oder Patienten mit COPD und NSCLC verändert ist. Hier versuchten wir, diese Wissenslücken zu schließen, indem wir die APRIL-Expression in Lungenschnitten von Patienten mit primärer Diagnose von COPD oder NSCLC, Patienten mit COPD und NSCLC, Rauchern ohne Lungenerkrankung und Nie-Rauchern messen. Wir identifizierten auch die Leukozyten-Untergruppen und Lungenepithelzelltypen, die dieses Molekül bei diesen Krankheiten exprimieren.


Kapitel 1 - Einführung in die Mechanismen allergischer Erkrankungen

Allergische Erkrankungen werden durch Allergen-induzierte ungünstige Immunreaktionen verursacht, die verschiedene Symptome in verschiedenen Organen auslösen, die durch die moderne Medizin oft nicht vollständig kontrolliert werden können. Die immunologische Grundlage allergischer Erkrankungen wird in zwei Phasen beobachtet: Sensibilisierung und Entwicklung von Gedächtnis-T- und B-Zell-Antworten sowie IgE-Produktion und Effektorfunktionen, die mit Eosinophilen, angeborenen Lymphoidzellen, dendritischen Zelluntergruppen, Epithelzellen und Gewebeentzündungen zusammenhängen. Verletzung, Epithelbarriere, Gewebeumbildung und Chronizität bei Asthma, atopischer Dermatitis (AD) und allergischer Rhinitis (AR). Unterschiedliche Krankheitsphänotypen und Endotypen können mit unterschiedlichen dominanten molekularen Mechanismen, verwandten Biomarkern und Reaktionen auf eine biologische Therapie sichtbar werden. Mehrere mechanistische Faktoren sind komplex an der Pathogenese allergischer Entzündungen beteiligt, daher ist ein umfassendes Verständnis ihrer Mechanismen erforderlich, um effiziente Wege zur Prävention zu entwickeln und Behandlungsmodalitäten weiterzuentwickeln. In diesem Kapitel diskutieren wir zelluläre und molekulare Mechanismen allergischer Erkrankungen.


Immunität

die Bedingung, immun zu sein, den Schutz gegen Infektionskrankheiten, der entweder durch die Immunantwort, die durch eine Immunisierung oder eine frühere Infektion erzeugt wurde, oder durch andere nichtimmunologische Faktoren verliehen wird. Es umfasst die Fähigkeit, Fremdmaterial von Eigenmaterial zu unterscheiden und Fremdmaterial (Nicht-Eigenmaterial) durch die physiologischen Mechanismen der Immunantwort zu neutralisieren, zu eliminieren oder zu metabolisieren.

Die Mechanismen der Immunität befassen sich im Wesentlichen mit der Fähigkeit des Körpers, Stoffe, die er als fremd und gesundheitsschädlich interpretiert, zu erkennen und zu entsorgen. Wenn eine solche Substanz in den Körper gelangt, werden komplexe chemische und mechanische Aktivitäten in Gang gesetzt, um die Zellen und Gewebe des Körpers zu verteidigen und zu schützen. Die Fremdsubstanz, normalerweise ein Protein, wird als Antigen bezeichnet, dh eine, die die Produktion eines Antagonisten erzeugt. Die häufigste Reaktion auf das Antigen ist die Produktion von Antikörpern. Die Antigen-Antikörper-Reaktion ist ein wesentlicher Bestandteil der gesamten Immunantwort. Ein zweiter Aktivitätstyp, die zelluläre Reaktion, ist ebenfalls eine wesentliche Komponente.

Die verschiedenen und komplexen Mechanismen der Immunität sind grundlegend für die Fähigkeit des Körpers, sich vor bestimmten Infektionserregern und Parasiten zu schützen, Zellen und Gewebe von anderen Personen anzunehmen oder abzustoßen, wie bei Bluttransfusionen und Organtransplantationen, und vor Krebs zu schützen, wenn Das Immunsystem erkennt bösartige Zellen als körperfremd und zerstört sie.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen zur Fähigkeit des Körpers durchgeführt, zwischen Zellen, Organismen und anderen Substanzen, die dem Körper nicht fremd sind, und solchen, die nicht selbst sind und daher eliminiert werden müssen, zu unterscheiden. Eine wichtige Triebkraft hinter diesen Forschungsbemühungen war der Bedarf an mehr Informationen über Wachstum und Vermehrung bösartiger Zellen, die Unfähigkeit bestimmter Personen, normale Immunantworten zu entwickeln (wie bei Immunschwäche-Erkrankungen) und die Mechanismen des Versagens des Körpers, seine Eigengewebe (wie bei Autoimmunerkrankungen).

Immunologische Reaktionen. Immunologische Reaktionen beim Menschen können in zwei große Kategorien eingeteilt werden: humorale Immunität, die in den Körperflüssigkeiten (Humoren) stattfindet und sich mit Antikörper- und Komplementaktivitäten befasst und zellvermittelt oder zelluläre Immunität, die eine Vielzahl von Aktivitäten beinhaltet, die darauf abzielen, Zellen zu zerstören oder zumindest zu enthalten, die vom Körper als fremd und schädlich erkannt werden. Beide Arten von Reaktionen werden durch Lymphozyten ausgelöst, die als Stammzellen aus dem Knochenmark stammen und später in reife Zellen mit spezifischen Eigenschaften und Funktionen umgewandelt werden.

Die zwei Arten von Lymphozyten, die für die Etablierung der Immunität wichtig sind, sind T-Lymphozyten (T-Zellen) und B-Lymphozyten (B-Zellen). (Siehe unter Lymphozyten.) Die T-Lymphozyten differenzieren im Thymus und werden daher als thymusabhängig bezeichnet. Es gibt mehrere Typen, die an der zellvermittelten Immunität, der verzögerten Überempfindlichkeit, der Produktion von Lymphokinen und der Regulierung der Immunantwort anderer T- und B-Zellen beteiligt sind.

Die B-Lymphozyten werden so genannt, weil sie erstmals während Forschungsstudien identifiziert wurden, die die immunologische Aktivität der Bursa von Fabricius, einem lymphoiden Organ beim Huhn, untersuchten. (Der Mensch hat kein analoges Organ.) Sie reifen zu Plasmazellen heran, die hauptsächlich für die Bildung von Antikörpern verantwortlich sind, und sorgen so für eine humorale Immunität.

Humorale Immunität. Wenn eine Substanz in den Körper gelangt und als fremd interpretiert wird, werden Antikörper aus Plasmazellen freigesetzt und gelangen in die Körperflüssigkeiten, wo sie mit den spezifischen Antigenen, für die sie gebildet wurden, reagieren können. Diese Freisetzung von Antikörpern wird durch antigenspezifische Gruppen (Klone) von B-Lymphozyten stimuliert. Jeder B-Lymphozyten hat IgM-Immunglobulin-Rezeptoren, die eine wichtige Rolle beim Einfangen seines spezifischen Antigens und beim Starten der Produktion der Immunglobuline (die Antikörper sind) spielen, die in der Lage sind, diesen speziellen Antigentyp zu neutralisieren und zu zerstören.

Die meisten der durch die Anwesenheit ihres spezifischen Antigens aktivierten B-Lymphozyten werden zu Plasmazellen, die dann Antikörper synthetisieren und exportieren. Die aktivierten B-Lymphozyten, die nicht zu Plasmazellen werden, verbleiben weiterhin als "Gedächtniszellen" im Lymphgewebe, wo sie für zukünftige Begegnungen mit Antigenen, die in den Körper gelangen können, bereit sind. Es sind diese Gedächtniszellen, die nach der ersten Exposition gegenüber den Antigenen für eine anhaltende Immunität sorgen.

Es gibt zwei Arten von humoralen Immunantworten: primäre und sekundäre. Die primäre Reaktion beginnt unmittelbar nach dem ersten Kontakt mit einem Antigen, der resultierende Antikörper erscheint 48 bis 72 Stunden später. Die während dieser primären Reaktion produzierten Antikörper gehören überwiegend der IgM-Klasse der Immunglobuline an.

Eine sekundäre Reaktion tritt innerhalb von 24 bis 48 Stunden auf. Diese Reaktion produziert große Mengen an Immunglobulinen, die überwiegend der IgG-Klasse angehören. Die sekundäre Reaktion hält viel länger an als die primäre Reaktion und ist das Ergebnis des wiederholten Kontakts mit den Antigenen. Dieses Phänomen ist das Grundprinzip der konsekutiven Impfungen.

Die Fähigkeit des Antikörpers, an Antigen zu binden oder daran zu haften, macht ihn in der Lage, das Antigen auf verschiedene Weise zu zerstören, beispielsweise durch Agglutination und Opsonisierung. Antikörper „fixiert&rdquo oder aktiviert auch das Komplement , das die zweite Komponente des humoralen Immunsystems ist. Komplement ist der Name einer komplexen Reihe enzymatischer Proteine, die im normalen Serum vorhanden, aber inaktiv sind. Bei der Komplementfixierung werden Antigen, Antikörper und Komplement aneinander gebunden. Die Zellmembran des Antigens (normalerweise eine Bakterienzelle) reißt dann, was zu einer Auflösung der Antigenzelle und einem Austreten ihrer Substanz in die Körperflüssigkeiten führt. Dieser destruktive Prozess wird Lyse genannt.

Zelluläre Immunität. Diese Art der Immunantwort hängt von T-Lymphozyten ab, die hauptsächlich mit einer verzögerten Art der Immunantwort befasst sind. Beispiele hierfür sind die Abstoßung transplantierter Organe, die Abwehr sich langsam entwickelnder bakterieller Erkrankungen, die aus intrazellulären Infektionen resultieren, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, bestimmte Autoimmunerkrankungen, einige allergische Reaktionen sowie das Erkennen und Abstoßen von sich verändernden körpereigenen Zellen, z und Krebszellen, die tumorspezifische Antigene auf ihrer Oberfläche aufweisen. Diese Antworten heißen zellvermittelte Immunantworten.

Der T-Lymphozyten wird durch seinen ersten Kontakt mit einem spezifischen Antigen sensibilisiert. Die anschließende Exposition gegenüber dem Antigen stimuliert eine Vielzahl chemischer und mechanischer Aktivitäten, die alle darauf ausgelegt sind, das angreifende Antigen entweder zu zerstören oder zu inaktivieren. Einige der sensibilisierten T-Lymphozyten verbinden sich mit dem Antigen, um es zu deaktivieren, während andere den eindringenden Organismus durch direkte Invasion oder Freisetzung chemischer Faktoren zerstören. Diese chemischen Faktoren verstärken durch ihren Einfluss auf Makrophagen und unsensibilisierte Lymphozyten die Wirksamkeit der Immunantwort.

Zu den aktiveren chemischen Faktoren gehören Lymphokine , die potente und biologisch aktive Proteine ​​sind, deren Namen oft beschreibend für ihre Funktionen sind: diejenigen, die die Makrophagen direkt beeinflussen, sind der chemotaktische Faktor der Makrophagen , der Makrophagen an den Migrations-Hemmfaktor an der Invasionsstelle anzieht, der Makrophagen bleiben an der Invasionsstelle und Makrophagen-aktivierender Faktor, der die Stoffwechselaktivitäten dieser großen Zellen stimuliert und dadurch ihre Fähigkeit verbessert, die fremden Eindringlinge aufzunehmen.

Ein weiterer Faktor, ein Protein namens Interferon, wird von den Körperzellen, insbesondere T-Lymphozyten, nach einer Virusinfektion oder als Reaktion auf eine Vielzahl von Induktoren, wie beispielsweise bestimmte nichtvirale Infektionserreger und synthetische Polymere, produziert.

Ein Teil der Population von T-Lymphozyten wird durch den Lymphozyten-transformierenden Faktor (blastogener Faktor) in Killerzellen umgewandelt. Diese aktivierten Lymphozyten produzieren ein Lymphotoxin oder Zytotoxin, das die Zellmembranen der Antigene schädigt und deren Ruptur verursacht.

Um eine ausreichende Versorgung mit T-Lymphozyten zu gewährleisten, sind zwei Faktoren am Werk: Der Lymphozyten-transformierende Faktor stimuliert Lymphozyten, die bereits zu sensibilisierten T-Lymphozyten umgewandelt wurden, so dass sie ihre Zahl durch wiederholte Zellteilung und Klonbildung in Abwesenheit von Antigene übernimmt der Transferfaktor die Sensibilisierung der nicht antigenexponierten Lymphozyten.

Es ist offensichtlich, dass die Immunantwort am Ort der Invasion eine intensive Aktivität hervorruft. Es wird nicht nur das Pathogen zerstört, sondern es kommt unweigerlich zum Tod oder zur Schädigung einiger normaler Gewebe.

Wechselwirkungen zwischen den beiden Systemen. Es gibt mehrere Bereiche, in denen das zelluläre und humorale System interagieren und dadurch die Effizienz der gesamten Immunantwort verbessern. Beispielsweise wirkt ein Nebenprodukt der enzymatischen Aktivität des Komplementsystems als chemotaktischer Faktor, der T-Lymphozyten und Makrophagen an die Invasionsstelle anlockt. Obwohl T-Lymphozyten für die Antikörperproduktion nicht erforderlich sind, gibt es in einem anderen Beispiel eine optimale Antikörperproduktion nach der Wechselwirkung zwischen T- und B-Lymphozyten.

Eine Erörterung von Anomalien des Immunsystems finden Sie unter Immunantwort.

Natürliche Immunität ist eine genetische Eigenschaft eines Individuums und liegt an der besonderen Spezies und Rasse, zu der man gehört, dem Geschlecht und der individuellen Fähigkeit, Immunkörper zu bilden. Alle Menschen sind immun gegen bestimmte Krankheiten, von denen Tiere der niederen Spezies betroffen sind. Männchen sind gegen einige Krankheiten resistenter als Weibchen und umgekehrt. Personen einer Rasse sind anfälliger für einige Krankheiten als Personen einer anderen Rasse, die über Generationen hinweg den Infektionserregern ausgesetzt waren. Die individuelle Fähigkeit, Immunkörper zu bilden und damit Krankheitserreger abzuwehren, wird durch den körperlichen Gesundheitszustand, den Ernährungszustand und die emotionale Reaktion auf Stress beeinflusst.

Damit ein Individuum Immunität erlangen kann, muss der Körper dazu angeregt werden, eigene Immunreaktionskomponenten zu produzieren (aktive Immunität) oder diese Substanzen müssen von anderen Personen oder Tieren produziert und dann an den Menschen weitergegeben werden (passive Immunität). Aktive Immunität kann auf zwei Arten festgestellt werden: durch die Krankheit oder durch die Aufnahme modifizierter Krankheitserreger und Toxine. Wenn ein Individuum einer Krankheit ausgesetzt ist und die pathogenen Organismen in den Körper gelangen, wird die Produktion von Antikörpern eingeleitet. Nach der Genesung von der Krankheit verbleiben Gedächtniszellen im Körper und stehen als Abwehr gegen zukünftige Invasionen bereit. Durch den Einsatz von Impfstoffen, Bakterinen und modifizierten Toxinen (Toxoiden) ist es möglich, die Produktion spezifischer Antikörper zu stimulieren, ohne dass die Krankheit angreift. Dies sind künstliche Mittel, mit denen eine Person eine aktive Immunität erlangen kann.

Manchmal ist es wünschenswert, "fertige" Immunkörper bereitzustellen, wie in Fällen, in denen der Patient bereits dem Antigen ausgesetzt war, die Symptome der Krankheit hat und Verstärkungen benötigt, um ihre schädlichen Auswirkungen zu mildern. Beispiele für Bedingungen, für die einer Person solche gegeben werden können passive Immunität gehören Tetanus, Diphtherie und ein giftiger Schlangenbiss. Der Patient erhält Immunserum, das Gammaglobulin, Antikörper (einschließlich Antitoxin) enthält, die von dem Tier produziert werden, von dem das Serum entnommen wurde.

Es ist nicht immer notwendig, dass der Patient tatsächlich an der Krankheit leidet und ihre Symptome zeigt, bevor eine passive Immunität bereitgestellt wird. In einigen Fällen, in denen eine Exposition gegenüber einem infektiösen Agens vermutet wird, können Immunkörper verabreicht werden, um einen ausgewachsenen Angriff abzuwehren oder zumindest seine Schwere zu verringern.

Eine andere Möglichkeit, Immunität passiv zu erwerben, ist die Überquerung der Plazentaschranke vom Fötus zur Mutter. Der so erworbene mütterliche Antikörper dient dem Neugeborenen als Schutz, bis es selbst aktiv Immunität aufbauen kann. Auf diese Weise kann zwar eine humorale Immunität erworben werden, eine zelluläre Immunität jedoch nicht.


Ergebnisse

Zellfrequenzen und T-Zell-Polarisation nach Behandlung mit L. plantarum Stämme

In peripheren Blutproben beobachteten wir keine Unterschiede in der Häufigkeit von Gesamt-CD3-Zellen, CD3-Zellen + CD4 + (naïve oder Gedächtnis) oder CD3 + CD4 + aktiviertes Gedächtnis Zellen nach der Behandlung mit einem der L. plantarum Stämme. Der Prozentsatz der CD4 + Foxp3 + Zellen war jedoch nach Placebo- und CIP48-Behandlung signifikant verringert, jedoch nicht nach TIFN101-Behandlung (Abbildung 1). Obwohl wir bei der Behandlung mit Indomethacin keine Wirkung auf CD3 + CD8 + (naïve und Gedächtnis)-Zellen beobachteten, zeigten aktivierte Gedächtniszellen nach der CIP48-Behandlung eine statistisch signifikante Abnahme (P < 0,05) (Abbildung 2).

Abbildung 1. Auswirkungen von drei Lactobacillus plantarum Belastungen der Häufigkeit von CD4 + T-Zellpopulationen im systemischen Kreislauf. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch die Verwendung von zweiseitigen Student’s . bestimmt T-Tests. EIN P-Wert π.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. EIN P-Wert π.1 wurde als statistischer Trend betrachtet.

Figur 2. Auswirkungen von drei Lactobacillus plantarum Belastungen der Häufigkeit von CD8 + T-Zellpopulationen im systemischen Kreislauf. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch die Verwendung von zweiseitigen Student’s . bestimmt T-Tests. EIN P-Wert π.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. EIN P-Wert π.1 wurde als statistischer Trend betrachtet.

Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf die Prozentsätze von NK-Zellen oder NKT-Zellen. Es gab auch keine Veränderung der Prozentsätze der NK-Zell-Subtypen (d. h. CD56 high und CD56 dim ) und die Expression von CD161 (KLRB1), das die Zytotoxizität vermittelt (33, 34), wurde ebenfalls nicht durch die L. plantarum Behandlungen (Ergebnisse nicht gezeigt).

Die T-Zell-Polarisation wurde nach drei Arten von T-Zell-Stimulation untersucht: (i) unspezifische polyklonale Stimulation mit PMA/Ca 2+ oder Superantigen Staphylococcus aureus-Enterotoxin B (SEB), um zu untersuchen, ob die Gesamtreaktionsfähigkeit beeinflusst wurde durch L. plantarum Behandlung, (ii) Stimulation mit einem zuvor verabreichten Impfstoff-Antigen (TT), um die Stimulation spezifischer Gedächtnisreaktionen zu untersuchen, und (iii) Stimulation mit Zellextrakten des spezifischen L. plantarum Stämme, um zu untersuchen, ob spezifische Immunantworten gegen die L. plantarum wurden angeregt.

Nach unspezifischer Stimulation mit PMA/Ca-Ionophor oder SEB quantifizierten wir den Prozentsatz von IFNγ, IL-4, IL-17 oder IL-21 positiven Th-Zellen und Gedächtnis-Th-Zellen. Behandlung mit Placebo oder dem verabreichten L. plantarum Stämme hatten keinen Einfluss auf die Zytokinproduktion der Gesamtpopulation von Th-Zellen oder von Th-Gedächtniszellen nach unspezifischer Stimulation mit PMA/Ca-Ionophor. Obwohl nach SEB-Stimulation keine Unterschiede in der Zytokinproduktion der gesamten Th-Zellpopulation nach den drei L. plantarum Behandlungen (Ergebnisse nicht gezeigt) beobachteten wir Unterschiede in der Zytokinproduktion der Th-Gedächtniszellen nach L. plantarum Behandlung. Nach der Stimulation mit SEB beobachteten wir einen verringerten Prozentsatz an IL-17-produzierenden aktivierten Gedächtnis-Th-Zellen nach der Behandlung mit CIP48 und einen erhöhten Prozentsatz an IL-17-produzierenden aktivierten Gedächtnis-Th-Zellen nach der Behandlung mit TIFN101 (Abbildung 3). Darüber hinaus war der Prozentsatz der IFNγ-produzierenden aktivierten Gedächtnis-Th-Zellen nach der Behandlung mit TIFN101 ebenfalls erhöht (Abbildung 3).

Figur 3. Auswirkungen von drei Lactobacillus plantarum Stämme auf der Häufigkeit von IL-21, IL-17, IL-4 und IFN-γ-produzierenden Staphylococcus aureus Enterotoxin B Superantigen (SEB)-stimulierte Gedächtnis-CD45RO + Th-Zellen. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch die Verwendung von zweiseitigen Student’s . bestimmt T-Tests. EIN P-Wert π.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. EIN P-Wert π.1 wurde als statistischer Trend betrachtet.

Behandlung mit L. plantarum Stämme modulierten auch die Zytokinproduktion nach einer spezifischeren Stimulation durch TT (Fig. 4). Nach der Behandlung mit TIFN101 waren der Prozentsatz an IL-17 und der Prozentsatz an IFN-γ-produzierenden Gedächtnis-Th-Zellen signifikant erhöht, während bei den anderen keine Wirkung auf die Zytokinproduktion durch Gedächtnis-Th-Zellen nach TT-Stimulation beobachtet wurde L. plantarum Stämme.

Figur 4. Auswirkungen von drei Lactobacillus plantarum Stämme auf der Frequenz von IL-21, IL-17, IL-4 und IFN-γ-produzierenden Tetanustoxoid-stimulierten Gedächtnis-CD45RO + Th-Zellen. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch die Verwendung von zweiseitigen Student’s . bestimmt T-Tests. EIN P-Wert π.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. EIN P-Wert π.1 wurde als statistischer Trend betrachtet.

Schließlich stimulierten wir menschliche Blutproben mit Zellextrakten der L. plantarum Belastung, die die Freiwilligen in der Studie konsumiert hatten (Abbildung 5). Wir beobachteten, dass Probanden, die mit WCFS behandelt wurden, nach Stimulation mit WCFS-Zellextrakten einen Trend zu einer erhöhten IL-17-Antwort zeigten. Andere Zytokine wurden nach dieser Behandlung nicht beeinflusst. Es gab keine Unterschiede in der Zytokinproduktion bei Patienten, die mit CIP48 behandelt wurden, wenn ihre Blutproben mit CIP48-Zellextrakt stimuliert wurden. Wenn Probanden mit TIFN101 behandelt wurden, zeigten ihre aktivierten Gedächtniszellen nach Stimulation mit TIFN101-Zellextrakt eine erhöhte IL-17- und IFN-γ-Produktion.

Abbildung 5. Auswirkungen von drei Lactobacillus plantarum Stämme auf der Frequenz von IL-21, IL-17, IL-4 und IFN-γ-produzierenden Gedächtnis-CD45RO + Th-Zellen, stimuliert mit bakteriellen Zellextrakten, abgestimmt auf den konsumierten Stamm. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden durch die Verwendung von zweiseitigen Student’s . bestimmt T-Tests. EIN P-Wert π.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. EIN P-Wert π.1 wurde als statistischer Trend betrachtet.

Transkriptionsreaktion in der Zwölffingerdarmschleimhaut bei Exposition gegenüber L. plantarum Stämme

In der gestressten Darmschleimhaut der Probanden, die jeden Bakterienstamm konsumierten, wurden unterschiedliche Genexpressionsprofile gefunden. 315 Gene wurden unterschiedlich reguliert mit L. plantarum WCFS, 390 mit CIP48 und 779 mit TIFN101, im Vergleich zur Placebo-Intervention (Abbildung 6A). Von diesen Genen teilten sich die verschiedenen Bakterienstämme nur eine relativ geringe Anzahl von hochregulierten und herunterregulierten Genen (jeweils Fig. 6B, C). Gemeinsame Gene waren hauptsächlich an allgemeinen Zellfunktionen und dem Stoffwechsel beteiligt.

Abbildung 6. Flussdiagramm der Microarray-Analyse (EIN) und die Anzahl einzigartiger Gene, die in menschlichen Darmbiopsien nach dem Verzehr von drei verschiedenen Lactobacillus plantarum Stämme [L. plantarum WCFS1 (WCFS), L. plantarum CIP104448 (CIP48), L. plantarum TIFN101 (TIFN101)]. Intensität 㸠 auf mindestens fünf Arrays, Interquartilsabstand Ϡ.2, mindestens sieben Sonden pro Gen. Venn-Diagramme der Anzahl hochregulierter (B) und herunterreguliert (C) Gene in den Darmbiopsien nach Verzehr von L. plantarum und Indomethacin.

Die 10 Gene, die am stärksten hoch- oder herunterreguliert wurden, sind in Tabelle 1 𠄳 aufgeführt. Von den am stärksten induzierten Genen nach TIFN101-Konsum stehen 80 % im Zusammenhang mit Immunität: Immunglobulin-Lambda-Variable 6�, putatives V-Set und Immunglobulin-Domäne-enthaltendes Protein 6-ähnlich, Immunglobulin-Lambda-Variable 7�, Interferon-Regulationsfaktor 4, GDNF Familie, CD27, CD79a und Plasminogenaktivator. WCFS und TIFN101 teilten sich die Herunterregulation von sechs kleinen nukleolären RNAs, d.

Tabelle 1. Lactobacillus plantarum WCFS1 (WCSF): 10 am stärksten hochregulierte und herunterregulierte Gene.

Tabelle 2. Lactobacillus plantarum CIP104448 (CIP48): 10 am stärksten hochregulierte und herunterregulierte Gene.

Tisch 3. Lactobacillus plantarum TIFN101 (TIFN101): 10 am stärksten hochregulierte und herunterregulierte Gene.

Um spezifische Transkriptionsfaktoren zu identifizieren und von den Stämmen regulierte Wege zu identifizieren, wurde IPA durchgeführt (Abbildung 7). TIFN101 induzierte im NSAID-gestressten Darm mehr Veränderungen als CIP48 und WCSF1. Der bedeutendste Satz von Zielgenen in der TIFN101-Gruppe waren immunantwortbezogene Gene. TIFN101 regulierte MHC-IIα, während CIP48 und WCFS MHC-IIβ herunterregulierten (Abbildung 8). Ein weiterer Weg, der zu den verstärkten Reaktionen bei TIFN101 beitragen könnte, ist die Hochregulierung von Genen, die an der Leukozyten-Extravasation beteiligt sind (Abbildung 9). TIFN101 verstärkte die RAPL-Expression, eine GTPase, die an der Regulierung der Integrin-Affinität beteiligt ist. Gleichzeitig wurde eine Hochregulation von essentiellen Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1 und Cadherin 5 beobachtet, was die Hochregulation von Immunzell-Migrationswegen durch TIFN101 veranschaulicht. Bei CIP48 und WCFS wurde auch eine gewisse Regulierung der Leukozytenextravasation beobachtet. Sie war jedoch deutlich weniger ausgeprägt als bei der TIFN101-Intervention.

Abbildung 7. Zelluläre Wege werden nach der Einnahme von beiden deutlich stärker moduliert Lactobacillus plantarum TIFN101 (dunkelblau, linke Spalte) als nach Verbrauch von L. plantarum CIP104448 (hellblau, mittlere Spalte) oder L. plantarum WCFS1 (cyan, rechte Spalte). Die statistische Signifikanz der Signalwegmodulation wurde berechnet über ein rechtsseitiger Fisher’s Exact Test in der Einfallsreichtumspfadanalyse und dargestellt als −log (P-value) −log-Werte, die den abgebildeten Schwellenwert überschritten, waren signifikant (P < 0,05).

Abbildung 8. Regulation von Genen, die an der Antigenpräsentation im Darm mit nichtsteroidalen Antirheumatika beteiligt sind, nach Einnahme von entweder Lactobacillus plantarum TIFN101 (EIN), L. plantarum CIP104448 (B), oder L. plantarum WCFS1 (C). Red indicates upregulation while green depicts downregulation of the specific gene. TIFN101 upregulated MHC-IIα while CIP48 and WCFS1 downregulated MHC-IIβ.

Abbildung 9. Regulation of genes involved in leukocyte extravasation pathways in non-steroidal anti-inflammatory drug-stressed intestine after consumption of either Lactobacillus plantarum TIFN101 (EIN), L. plantarum CIP104448 (B), oder L. plantarum WCFS1 (C). Red indicates upregulation while green depicts downregulation of the specific gene.

Differential Gene Content Profiles between the Three L. plantarum Stämme

Lactobacillus plantarum strains CIP48 and TIFN101 were sequenced, annotated, and compared with the genome (chromosome and plasmids) of L. plantarum WCFS1 (35, 36). A total of 3,010 OGs were assigned to the chromosome, based on the ordering of contigs to the template WCFS genome. The three genomes shared 2,455 of the 3,010 chromosomal OGs (㶁.5%), which is defined as the core genome for this study. Figure 10 presents the shared and genes and contigs of the L. plantarum Stämme. When the contigs and OGs/genes are included that do not match to the WCFS chromosome, higher numbers of unique genes were found for the CIP48 and TIFN101 genomes. Many of these extra unique genes are on plasmids (Table S2 in Supplementary Material). All unique genes for L. plantarum TIFN101 and L. plantarum CIP104448 compared to WCFS1 are listed in Tables S3 and S4 in Supplementary Material, and all absent genes in the two strains are listed in Tables S5 and S6 in Supplementary Material, respectively, as these are potential candidate genes for the biological effects of the two strains. L. plantarum CIP48 lacks the complete plantaricin biosynthesis gene cluster, a large set of genes adjacent to this cluster (i.e., OGs 334�), and the entire gene cluster for EPS biosynthesis. L. plantarum TIFN101 is missing some genes associated with plantaricin biosynthesis as well as genes for exopolysaccharide biosynthesis, many sugar utilization cassettes, and two large LPXTG-anchored mucus-binding proteins (Tables S7A,B in Supplementary Material).

Abbildung 10. Venn diagram of shared and unique genes in all contigs of Lactobacillus plantarum strains [L. plantarum WCFS1 (WCFS), L. plantarum CIP104448 (CIP48), L. plantarum TIFN101]. The smaller numbers in italics represent ortholog groups that do not match to the chromosome of strain WCFS. These numbers do not include the putative prophage genes in each genome.


Hauptmerkmale

  • Comprehensive coverage: at 4 volumes and over 1,700 entries this is the largest Genetics reference work currently available
  • Complete, up-to-date information
  • Initial online access to the online version, which includes fully searchable text and numerous hyperlinks to related sites
  • Cross-references to related articles within the Encyclopedia
  • 2800 pages two-color printing throughout text and figures color plate sections also included

Ergebnisse

A total of 18 skin biopsies were performed, including six lesional, six non-lesional, and six healthy controls (Supplemental Table 1). The average AD participant age was 51.8 (SD: 15.0) years, and 83.3% of participants were female. All participants identified as AA. Half of the AD participants self-reported severe itch, while the other half reported moderate itch as per the VRS. All controls reported no itch.

H&E stained tissue samples for lesional and non-lesional AD skin are shown in Fig. 1 patterns of psoriasiform and spongiotic dermatitis are observed in lesional AD skin. The epidermis of AD lesional skin averaged 101.67 (SD: 37.16) micrometers in thickness, significantly greater than the control skin epidermis, which averaged 46.67 (SD: 7.45) micrometers (p = 0.03) (Supplemental Figure 1A). Lesional skin received an average general inflammation grade of 1.67 (SD: 0.47), significantly greater than the average grade of 0.83 (SD: 0.37) of non-lesional skin (p = 0.04) and 0.17 (SD: 0.37) of control skin (p = 0.001). The average non-lesional skin grade was also significantly greater than the control skin grade (p = 0.03) (Supplemental Figure 1B).

H&E of AD lesional and non-lesional skin. Magnification at × 4 and × 10 demonstrating psoriasiform and spongiotic dermatitis in lesional skin.

Sequencing of mRNA revealed variable expression of several genes among AD lesional, AD non-lesional, and healthy control skin samples. A visualization of the mRNA expression profile of the DEGs between AD lesional and healthy control skin is shown in Fig. 2A. There were 279 DEGs between lesional and non-lesional skin (L/NL), 349 between lesional and control skin (L/C), and 103 between non-lesional and control skin (NL/C). Of the DEGs identified, there were 83 in common between L/NL and L/C, 83 between L/NL and NL/C, and 7 between L/C and NL/C (Fig. 2B). Between lesional and non-lesional skin, the Th1, Th2, Th17, Th22 pathway-related genes that were differentially expressed included S100A7, S100A8, S100A9, SERPINB4, CCL17, CCL18, CXCL10, and IL4R (Fig. 2C). Between lesional and control skin, the Th1, Th2, Th17, Th22 pathway-related that were differentially expressed included S100A7, S100A8, S100A9, SERPINB4, CCL26, IL4R, IRF1, and CCL18 (Fig. 2D). In contrast, between non-lesional and control skin, there were no Th1, Th2, Th17, Th22 pathway-related genes that were differentially expressed.

(EIN) Heatmap of gene expression by RNA-seq for differentially expressed genes (DEGs) between AD lesional vs. matched healthy control samples, where red is higher expression and blue is lower expression DEGs defined as genes with a log base two fold change value less than -1 or greater than 1 and FDR adjusted p-value less than 0.05. (B) Venn diagram of DEGs for AD lesional samples, AD non-lesional samples, and matched healthy control samples. (C) AD lesional vs. non-lesional volcano plot. (D) AD lesional vs. control volcano plot. NS: not significant, FC: fold change, Log2FC: significant by Log2FC greater than 1 or less than − 1, p-Wert: significant by adjusted p-value < 0.05 p-value and Log2FC: significant by both adjusted p-value < 0.05 and Log2FC greater than 1 or less than − 1 heatmap was created with R version 4.0.2 (R Statistical Software) using the pheatmap package (https://cran.r-project.org/web/packages/pheatmap/index.html).

GSVA for major immune pathways showed several patterns of immune polarization (Fig. 3). There was significant Th2, Th17, IL-17 upregulation in lesional skin compared to non-lesional (p = 0.006, p = 0.002, p = 0.04, respectively) and healthy skin (p = 0.003, p = 0.009, p = 0.03, respectively). Furthermore, Th1 and Th22 upregulation was observed in lesional versus healthy controls (p = 0.03 and p = 0.04, respectively) (Fig. 3). Differences in IL-1, IL-6, IL-12, and IL-13 related pathways did not reach statistical significance (Fig. 3). The GeneMANIA network provides a visualization of the shared protein domains and physical interactions of genes in the Th1, Th2, Th17, and Th22 pathways (Figs. 4, 5).

Gene set variation analyses (GSVA) for major immune pathways. *p < 0.05 and **p < 0.01 (n = 6 for each condition). Th1, Th2, Th17, Th22, and IL-17 signatures were upregulated in lesional skin.

Heatmap of Th1-, Th2-, Th17-, Th22- related genes by mRNA-seq in AD lesional (L), AD non-lesional (NL), and matched healthy control (H) skin samples. Upregulation and downregulation denoted by red and blue, respectively. Heatmaps were created with R version 4.0.2 (R Statistical Software) using the pheatmap package (https://cran.r-project.org/web/packages/pheatmap/index.html).

GeneMANIA functional association gene network for Th1-, Th2-, Th17-, Th22- related genes. For connecting lines, purple denotes physical interactions and red denotes shared protein domains.

Gene ontology (GO terms) analysis of DEGs revealed enrichment of a diverse set of GO terms. The most enriched terms for upregulated DEGs of lesional versus non-lesional skin included adaptive immune response based on somatic recombination of immune receptors built from immunoglobulin superfamily domains (FDR 1.16 × 10 –16 ), B cell-mediated immunity (FDR 3.02 × 10 –15 ), and lymphocyte-mediated immunity (FDR 3.39 × 10 –15 ). The most enriched terms for upregulated DEGs for lesional as compared to control skin included keratinization (FDR 3.07 × 10 –7 ), keratinocyte differentiation (FDR 4.52 × 10 –7 ), and cornification (FDR 5.51 × 10 –7 ). The most enriched terms for downregulated DEGs of lesional versus control skin included a multicellular organismal process (FDR 3.97 × 10 –4 ), anatomical structure development (FDR 4.74 × 10 –3 ), and developmental process (FDR 9.03 × 10 –3 ). The most enriched terms for downregulated DEGs of non-lesional versus control skin included B cell-mediated immunity (FDR 1.18 × 10 –17 ), immunoglobulin mediated immune response (FDR 1.20 × 10 –17 ), and humoral immune response mediated by circulating immunoglobulin (FDR 1.36 × 10 –17 ) (Supplemental Tables 2–5).

In the population-level of analysis, a subset of AA and white AD patients had laboratory values for ESR (AA, n = 832 white, n = 2048), CRP (AA, n = 592 white, n = 1398), ferritin (AA, n = 737 white, n = 1312), and eosinophils (AA, n = 4573 white, n = 9984). The mean age of AD and control patients was 29.9 years (SD: 21.1) and 66% were female.

As shown in Fig. 6, compared to age-, sex-, and race-matched controls, AA AD patients had higher values of CRP (FC 1.30, p = 0.04), ferritin (FC 1.65, p = 0.002), and blood eosinophils (FC 1.62, p < 0.001). Compared to white control patients, white AD patients had higher CRP (FC 1.32, p = 0.003) and blood eosinophils (FC 1.44, p < 0.001). Compared to white AD patients, AA AD patients had higher values of ESR (FC 1.64, p < 0.001), CRP (FC 1.32, p = 0.04), ferritin (FC 1.60, p = 0.002), and blood eosinophils (FC 1.07, p < 0.001).

Population-level analysis from TriNetX: mean values for systemic inflammatory markers in AA and white AD and control patients. Error bars represent standard error of the mean. FC fold change.


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Diskussion

To date, little is known of the recipient immune mechanisms responsible for IgG antiplatelet antibody production. Previous results of experiments have suggested that transfused platelets first interact with and stimulate innate immune responses such as NO production, which eventually culminates in the production of IgG antidonor antibodies by the adaptive immune system. 5-7 On this basis, we further studied the nature of these innate responses and how they may be linked with adaptive immunity. Our results suggest that within 24 hours of the initial transfusion, donor platelets stimulate recipient asialo GM1-positive NK cells to secrete IFN-γ. This cytokine response correlated with in vitro splenic NO-mediated cytotoxicity and was negatively regulated by recipient CD8 + T cells that suppressed the IFN-γ production. This suggests that NK cells of the recipient's innate immune system can be targeted for manipulation of antiplatelet immunity.

Previous results indicated that the recipient's MHC class I antigen processing pathways play an important role in suppressing Th1-associated allogeneic platelet immunity. 7 We tested this by depleting recipient mice of CD8 + T cells and then transfusing the mice with allogeneic platelets. There was a significant enhancement of Th1-associated IgG2a isotypes and suppressed Th2-associated IgG1 isotypes that correlated with an early and enhanced IFN-γ response in CD4 lymphocytes (Figure 2). These results suggest that recipient CD8 + T cells actively suppress Th1-associated IgG antiplatelet immunity by reducing IFN-γ production and are analogous to previous studies using whole blood transfusions. 15-18 For example, Douillard et al 17 have shown that CD8 + T cells play a role in the induction of allograft tolerance by donor-specific whole blood transfusion and this may be mediated by reducing Th1 cytokines, particularly IFN-γ. 18 Taken together, these results suggest that even in different transfusion settings (eg, platelets versus whole blood), recipient CD8 + T cells are responsible for suppressing adaptive immune responses such as IgG antiplatelet immunity.

The mechanisms of how CD8 + T cells suppress IgG antiplatelet immunity are unknown. With respect to the recognition patterns of T cells, recipient CD8 + T cells could potentially be stimulated either indirectly via presentation of allogeneic platelet peptides on recipient MHC class I molecules or directly by recognizing intact MHC molecules on the donor platelet's surface. However, Gouttefangeas et al 19 have shown that platelets cannot stimulate cytotoxic T lymphocyte allocytotoxicity by the direct pathway in vitro and our previous results suggest that recipient MHC class I processing pathways are important in regulating antiplatelet immunity. 7 These results suggest that the CD8 + T-cell-mediated immunosuppression may be stimulated via the indirect pathway of T-cell recognition. We are currently studying this.

The early and enhanced IFN-γ response in CD4 lymphocytes in CD8-depleted recipients led us to examine the role that NK cells might play in IgG antiplatelet immunity. We found that an asialo GM1-positive NK cell population was responsible for the early IFN-γ production and this response was essential for the generation of NO-dependent cytotoxicity and the production of IgG antiplatelet antibodies (Figures 2, 5, and 6). These data suggest that antiplatelet adaptive immune responses are ultimately stimulated and regulated by signals from NK cells of the innate immune system. NK cells represent a key component of the innate immune response and have been shown to mediate graft rejection in mice following bone marrow 20,21 or skin transplantation. 22 Furthermore, NK cell-derived IFN-γ has been shown to be responsible for other immune mechanisms, such as the regulation of IgG isotype production during in vivo 23 and in vitro 24 immune responses. The effects of IFN-γ on IgG isotype selection may have an advantage in clearing allogeneic platelets because IgG2a antibodies can additionally fix complement. 25 It is not, however, clear how recipient NK cells interact with transfused allogeneic platelets in order to stimulate IFN-γ production, although Nieswandt et al 26 have demonstrated that platelets can inhibit NK-mediated cytolysis independently of platelet MHC class I molecules. Taken together, the present results suggest that methods to reduce NK cell-derived IFN-γ production may be effective in significantly suppressing platelet immunity.

In summary, IgG antidonor platelet immunity in BALB/c mice is dependent on an early recipient NK cell-derived IFN-γ response that is negatively regulated by CD8 + T cells. Our data reveal a novel mechanism by which early recipient innate NK cell responses significantly influence subsequent adaptive immune response directed against transfused donor platelet antigens. They suggest that recipient innate immune mechanisms represent a potential therapeutic target for reducing platelet immunogenicity.

Prepublished online as Blut First Edition Paper, December 4, 2003 DOI 10.1182/blood-2003-10-3552.

Supported by grants from the Canadian Blood Services R&D Fund and the Canadian Institutes of Health Research. E. Sayeh was the recipient of a Post Doctoral Fellowship from the Canadian Blood Services.