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Gibt es einen Fall, in dem die Erregbarkeit mit dem Absenken des RMP zunimmt?

Gibt es einen Fall, in dem die Erregbarkeit mit dem Absenken des RMP zunimmt?


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Mein Professor sagt, dass bei einem negativeren RMP weniger Natriumionenkanäle inaktiviert werden von einem negativeren Membranpotential wird schneller erregt und ein Aktionspotential schneller ausgelöst, da mehr Natriumionenkanäle aktiviert werden.

Ich habe vielleicht etwas von dem, was er sagte, übersehen, und ich hoffe, dass ich es getan habe, weil dies für mich keinen Sinn ergibt. Sollte die Erregbarkeit nicht mit steigendem positiven Ruhemembranpotential zunehmen? Je näher ich am Schwellenpotential bin, desto schwächer ist der Reiz, den ich brauche, um ein Aktionspotential auszulösen, nicht wahr?

Der einzige Artikel, den ich dazu gefunden habe, ist https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/excitability und ist spezifisch für den Herzmuskel, also ist die Erregbarkeit im Herzmuskel vielleicht eine Ausnahme?


Ein typischer spannungsgesteuerter Natriumkanal hat 3 Gating-Zustände: offen, geschlossen und inaktiviert. Die dritte Kategorie ist hier die wichtigste.

Offene Kanäle sind offen: Sie lassen Ionen durch.

Geschlossene Kanäle sind geschlossen: Sie lassen keine Ionen durch, sind es jedoch zum öffnen verfügbar und ihre Öffnungswahrscheinlichkeit steigt, wenn die Membranspannung von negativ nach positiv ansteigt.

Inaktivierte Kanäle lassen keine Ionen durch, können aber auch nicht durch depolarisierte Spannung geöffnet werden. Stattdessen benötigt es eine negative Membranspannung, um in den geschlossenen Zustand zurückzukehren.

Wenn sich ein Natriumkanal öffnet, bleibt er nur kurz so, bevor er in einen inaktivierten Zustand übergeht. Die Wiederherstellung von inaktiviert zurück zu "geschlossen, aber zu öffnen" erfordert die

Wenn Sie eine Zelle allmählich depolarisieren, öffnet dies Natriumkanäle, erhöht aber auch die Anzahl der Kanäle, die in diesem "inaktivierten" Zustand stecken. Das bedeutet, dass weniger Kanäle zur Verfügung stehen, um von geschlossen auf offen umzuschalten.

Wenn eine Zelle hyperpolarisiert ist, stecken weniger Kanäle im inaktivierten Zustand fest, und so kann das Schwellenpotential tatsächlich negativer werden: Es braucht einen kleineren Spannungsschritt, um genügend Kanäle zu öffnen, um ein Aktionspotential auszulösen, weil mehr Kanäle verfügbar sind, um offen. Diese Situation kann man trotz des hyperpolarisierten Potentials als "erregbarer" bezeichnen.

Einige Zellen, einschließlich Herzzellen und andere Arten von Schrittmacherneuronen, depolarisieren tatsächlich spontan von diesem hyperpolarisierten Potential und erreichen die Schwelle ganz von selbst ohne externe Eingabe.


Reziprozität der kardialen Natrium- und Kaliumkanäle bei der Kontrolle von Erregbarkeit und Arrhythmien

Jüngste Daten aus erwachsenen transgenen Mäusen, einzelnen ventrikulären Myozyten (ARVMs) der erwachsenen Ratte, NRVM-Monolayern (NRVM) der Ratte und humanen embryonalen Nierenzellen (HEK 293) haben gezeigt, dass die IN / A-ICHK1 Das Zusammenspiel ist viel komplexer als bisher angenommen. Es umfasst eine modellunabhängige, reziproke Modulation der Expression ihrer jeweiligen Kanalproteine ​​(Nav1.5 und Kir2.1) innerhalb eines makromolekularen Komplexes, der das MAGUK-Typ-Protein SAP97, 5 und möglicherweise weitere Gerüstproteine ​​umfasst. Bei erwachsenen transgenen Mäusen, die Kir2.1 (Kir2.1 OE) überexprimieren, Peak IN / A Die Dichte ist doppelt so groß wie die in Zellen von Kontrollherzen gemessene. Bei heterozygoten Kir2.1-Knockout-Mäusen (Kir2.1 -/+ ), NaV1,5 Protein und IN / A werden deutlich reduziert. In ähnlicher Weise ist in einzelnen ARVMs IK1 signifikant stärker erhöht nach adenoviralem Transfer von Kir2.1 plus NaV1,5 als wenn Kir2.1 allein überexprimiert wurde. In NRVM-Monoschichten Co-Überexpression von NaV1.5 mit Kir2.1 erhöhte CV, verkürzte Aktionspotentialdauer (APD) und erhöhte Rotorfrequenz über die von Kir2.1 OE allein produzierten hinaus. 5 Darüber hinaus deuten neuere Daten in der Literatur darauf hin, dass Bedingungen, die zu NavEine 1,5-Proteinreduktion, wie sie bei mdx 5cv-Mäusen mit Dystrophinmangel auftritt, wird von einer gleichzeitigen Verringerung der Kir2.1-Proteinspiegel begleitet. 6 Wichtig ist, dass die Koexpression von NaV1.5 kann die Internalisierung von Kir2.1 reduzieren, ist eine zentrale mechanistische Beobachtung. 5 Der Zweck dieses Kapitels besteht darin, diese Ergebnisse im Zusammenhang mit der kardialen Erregbarkeit und den Mechanismen reentranter Arrhythmien zu diskutieren. Es wird gezeigt, dass die Wechselwirkungen zwischen Natrium- und Kaliumkanälen von mehr als nur der Membranspannung abhängen. Insgesamt legen die zu diskutierenden Beweise nahe, dass Herzzellen einer modellunabhängigen Koregulation unterliegen, die posttranslationale Mechanismen von Kir2.1 und Na . umfasstV1,5, mit wichtigen funktionellen Konsequenzen für die myokardiale Erregung, Impulsgeschwindigkeit und Arrhythmogenese. Darüber hinaus deuten die Beweise darauf hin, dass ähnliche Wechselwirkungen auch für andere sarkolemmale Ionenkanäle gelten könnten, die selbst einzigartige Auswirkungen auf die Myokardfunktion haben könnten.

Natriumkanäle und Herzerregung

Homozygoter Knockout (KO) Scn5a -/- Mausembryonen sterben während der mittleren Trächtigkeit, höchstwahrscheinlich aufgrund schwerer Defekte in der ventrikulären Morphogenese 8, was Beweise für eine wesentliche Rolle von Na . liefertv1,5 in der Herzentwicklung. 7 Heterozygote KO-Mäuse (Scn5a +/- ) zeigen ein normales Überleben, zeigen jedoch eine langsame atriale, atrioventrikuläre (AV) und intraventrikuläre Überleitung, eine verlängerte ventrikuläre Refraktärität und eine verbesserte ventrikuläre Arrhythmie-Induzierbarkeit. 7,8 Ventrikuläre Myozyten, isoliert aus Erwachsenen Scn5a +/–-Mäuse zeigen eine etwa 50%ige Reduktion der Natriumleitfähigkeit. 8 Eine wichtige Frage, die jedoch nie behandelt wurde, ist, ob, wie in anderen Modellsystemen gezeigt, Veränderungen in Nav1.5-Expression verändert das Niveau der funktionellen Expression anderer Membran-Ionenkanäle, insbesondere von Kir2.1. 5 Basierend auf den jüngsten Ergebnissen 5 wäre eine signifikante Reduzierung von Kir2.1 (und des entsprechenden Ionenstroms IK1) und im RMP von adulten ventrikulären Kardiomyozyten als Folge eines SCN5A Allel fehlt. Sollte dies der Fall sein, würde man voraussagen, dass ichK1, RMP und Erregbarkeit würden durch viral vermittelten Gentransfer von Na . auf normale Niveaus gebrachtv1,5 in adulte Kardiomyozyten, die aus diesen Mäusen isoliert wurden.

In einer kürzlich durchgeführten Studie mit einer transgenen Mauslinie, die den menschlichen SCN5A Gen, 9 Ebenen für das kardiale Natrium-mRNA-Transkript (Scn5a) und Protein (Nav1,5) wurden jeweils um etwa das Zehnfache erhöht. Es wurden jedoch keine Anomalien in der Elektrophysiologie der Ventrikel gefunden. Die QRS-Dauer und das korrigierte QT-Intervall (QTc) in SCN5A überexprimierende Mäuse waren von ihren nichttransgenen Wurfgeschwistern nicht zu unterscheiden. Außerdem wurden bei den transgenen Mäusen keine ventrikulären Arrhythmien festgestellt. 9 Die Natriumstromdichten und APDs von transgenen ventrikulären Kardiomyozyten waren nahezu identisch mit denen von nichttransgenen Zellen. Ebenso auffallend waren die Ähnlichkeiten zwischen transgenen und normalen Herzen in Bezug auf die Natriumstromdichten und APDs, die in Vorhofzellen gefunden wurden. Allerdings zeigten Basis-EKG-Aufzeichnungen per Telemetrie ein verkürztes PR-Intervall und eine verkürzte P-Wellendauer bei den transgenen Mäusen im Vergleich zu ihren Wurfgeschwister-Kontrollen, was die Autoren als Ergebnis einer veränderten AV-Knoten-Überleitung interpretierten. 9 Die Möglichkeit, dass die His-Purkinje-Überleitung verstärkt wurde und somit die PR-Verkürzung verursachte, wurde jedoch nicht in Betracht gezogen. Dennoch war klar, dass die Überexpression von SCN5A die Oberflächendichte von Natriumkanälen in ventrikulären oder atrialen Myozyten nicht signifikant erhöht. 9 Dieser Befund unterscheidet sich von dem, was in kultivierten neugeborenen Rattenmyozyten gefunden wurde. In diesen Zellen bin ichN / A ist von Natur aus relativ klein, aber der Virustransfer (und damit die Überexpression) von Nav1,5 wird von einem signifikanten Anstieg von Na . begleitetv1.5 und ichN / A, Aufregung und Lebenslauf. Wie von Abriel vorgeschlagen 7 könnte eine mögliche Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Studien darin bestehen, dass die Natriumkanäle in einem makromolekularen Komplex binden. Ausgehend von dieser Prämisse und der Annahme, dass es eine begrenzte Anzahl von Andockstellen oder Komplexen gibt, an die der Natriumkanal im erwachsenen Herzen bindet, könnte dieser Komplex (dh einschließlich seiner Lokalisation, Stöchiometrie, verfügbaren Komponenten) eine Obergrenze darstellen wie viele funktionelle Natriumkanäle im adulten Mausmyozyten an die Membran gebracht werden können. 7 Angesichts neuerer Experimente, die zeigen, dass die transgene Überexpression von Kir2.1 I . erhöht, ist eine solche Idee jedoch möglicherweise nicht haltbarN / A Dichte im erwachsenen Mäuseherzen (später diskutiert).

Der nach innen gerichtete gleichrichtende Kaliumstrom (IK1)

Von den drei starken nach innen gerichteten Kaliumkanälen (Kir2.1, 2.2 und 2.3), die im Herzen exprimiert werden, ist Kir2.1 in den Ventrikeln am häufigsten. Kir-Kanäle sind für I . verantwortlichK1, und sie sind an der Depolarisation, Repolarisation und den Ruhephasen des kardialen Aktionspotentials beteiligt. 10,11 Es wird allgemein akzeptiert, dass in der Nähe des Ruhepotentials das ventrikuläre IK1 Leitfähigkeit ist viel größer als bei jedem anderen Strom, mit Ausnahme des Adenosintriphosphat (ATP)-empfindlichen Kaliumstroms (IKATP), die jedoch in der Regel nicht vorhanden ist, da die KATP-Kanäle unter normalen Bedingungen nicht geöffnet sind. Es ist daher wahrscheinlich, dass eine physiologische und/oder pathophysiologische Modulation von IK1 hat einen erheblichen Einfluss auf die Erregbarkeit. Die Kir-Kanäle zeigen eine starke Gleichrichtung zwischen –50 und 0 mV, was bedeutet, dass sie während des AP-Plateaus geschlossen bleiben Potenzial. 12 Die Gleichrichtung wird durch eine spannungsabhängige Blockade durch intrazelluläres Magnesium und/oder eines der Polyamine (Putrescin, Spermin, Spermidin) 12 erreicht, von denen bekannt ist, dass sie mit mindestens drei Aminosäureresten in der Pore des Kanalkomplexes interagieren. 13 Forscher haben verschiedene Strategien verwendet, um Kir2.1 zu modifizieren und zu untersuchen, einschließlich einer Knockout-Maus, 14 Antisense-Oligonukleotid-Targeting, 15 und DNA-Transfektion eines dominant-negativen Konstrukts. 16 Diese Studien haben dazu beigetragen, die Rolle von IK1 bei der Herzerregbarkeit. 17,18 Wie von Zartizky et al. gezeigt, fehlt den ventrikulären Myozyten von Kir2.1-Knockout-Mäusen (Kir2.1 −/− ) IK1 in Ganzzellaufnahmen unter physiologischen Bedingungen, die zeigten, dass Kir2.1 die Hauptdeterminante von I . istK1. 14 In diesem Modell wurden anhaltende nach außen gerichtete K + -Ströme und Ba 2+ -Ströme durch L- und T-Typ-Kanäle durch die Mutation nicht signifikant verändert. Die direkten Folgen der Kir2.1-Störung auf Nav1.5-Funktion wurden nie in den homozygoten Kir2.1 KO-Mäusen untersucht. Kürzlich nutzten die Autoren die Verfügbarkeit des heterozygoten Kir2.1 KO (Kir2.1 −/+ ) Mausmodells, um die funktionellen Konsequenzen der Reduktion von Kir2.1 zu untersuchen, und damit IK1, sowohl auf zellulärer als auch auf organismischer Ebene. Insbesondere wurde die Kir2.1 −/+-Maus verwendet, um die Frage zu beantworten, ob ein reduziertes Kir2.1-Protein mit einer reduzierten Expression von Na . verbunden ist, wie unten ausführlich diskutiert wirdv1.5. 5

Verlust von Funktionsmutationen im KCNJ2 Gen, das für Kir2.1 kodiert, wurden bei Patienten mit Andersen-Tawil-Syndrom (ATS), auch bekannt als LQTS Typ 7, identifiziert, das durch eine verlängerte Repolarisation gekennzeichnet ist. 19 Kir2.1 wird nicht nur im Herzen exprimiert, sondern auch in anderen Organen wie der Skelettmuskulatur exprimiert. Infolgedessen ist ATS mit hypokaliämischen periodischen Lähmungen und Skelettentwicklungsanomalien verbunden, einschließlich Klinodaktylie, tief angesetzten Ohren, Unterkieferhypoplasie, Kleinwuchs und Skoliose. 19 Im Herzen Reduktion von IK1 führt zu einer QT-Verlängerung und prädisponiert für Arrhythmien, jedoch ist die QT-Verlängerung bei Patienten mit ATS weniger ausgeprägt als bei Patienten mit anderen Arten von LQTS. 20 Obwohl ATS-Patienten ventrikuläre Tachyarrhythmien einschließlich Torsade de pointes entwickeln, ist der plötzliche Herztod selten. 20

Bei Patienten mit Kurz-QT-Syndrom Typ 3, einer Gain-of-Function-Mutation (D172N) im KCNJ2 Gen nachgewiesen wurde. 21 Die D172N-Mutation verursacht einen signifikanten Anstieg der äußeren Komponente der I-V-Beziehung von IK1, und es ist mit einer beschleunigten Repolarisation verbunden, die arrhythmogen sein kann. Die direkte Beteiligung von IK1 in Arrhythmie-Mechanismen wurde bei den betroffenen Patienten daher nicht nachgewiesen, das Mausmodell von IK1 Überexpression 22 wurde verwendet, um die Wirkung von I . zu untersuchenK1 Erhöhung des VF auf molekularer Ebene. 23 Eine Erhöhung von IK1 Es wurde gezeigt, dass es die Repolarisation und das QT-Intervall verkürzt und einen proarrhythmischen Effekt sowohl in den Vorhöfen als auch in den Ventrikeln dieses transgenen Mausmodells ausübt. 22,23 Optische Kartierung und numerische Studien an diesen Mäusen zeigten, dass durch Erhöhung des RMP, IK1 Überexpression erhöht die Verfügbarkeit von Natriumkanälen während des anhaltenden Wiedereintritts, was zu der beobachteten Zunahme der Frequenz und Stabilität von Rotoren und Kammerflimmern beitrug. 23 Jüngste Experimente mit dem gleichen Kir2.1-überexprimierenden Mausmodell haben gezeigt, dass Kir2.1 und damit IK1, Hochregulierung führt zu einer signifikanten Erhöhung der Dichte von IN / A. Diese Ergebnisse stützen stark die Hypothese, dass eine Änderung der funktionellen Expression von Nav1.5 könnte das Ergebnis von Protein-Protein-Typ-Wechselwirkungen mit Kir2.1 sein. Solche Wechselwirkungen können durch gemeinsame Partner in einem makromolekularen Proteinkomplex vermittelt werden. 5


Subzelluläre Kontrolle der Membranerregbarkeit im Axon

Die Heterogenität der Kanalfunktion reguliert die neuronale Erregbarkeit in Abhängigkeit von der subzellulären Lokalisation.

Optische Spannungsmessungen zeigen neue Komplexitätsschichten bei der elektrischen Signalausbreitung.

Die Heterogenität des Ionenkanals zwischen Axon und Soma kann die Initiierung von Aktionspotentialen verändern.

Aktionspotentiale sind verschiedene Signale, die für die synaptische Übertragung relevante Informationen kodieren.

Präsynaptische K+-Kanalkombinationen könnten die synaptische Fazilitation dynamisch beeinflussen.

Ionenkanäle sind mikroskopisch kleine Porenproteine ​​in der Membran, die sich als Reaktion auf chemische und elektrische Reize öffnen und schließen. Dieses einfache Konzept liegt der schnellen elektrischen Signalübertragung im Gehirn sowie mehreren wichtigen Aspekten der neuronalen Plastizität zugrunde. Obwohl das Soma weniger als 1% vieler Neuronen nach Membranfläche ausmacht, war es der Hauptort der Messung der Ionenkanalfunktion. Das Axon ist jedoch einer der längsten Prozesse in der Zellbiologie und beherbergt eine Vielzahl kritischer Signalfunktionen im Gehirn. Das Axon initiiert und verbreitet nicht nur Aktionspotentiale (APs) im Gehirn, sondern bildet auch die präsynaptischen Terminals, die diese elektrischen Inputs in chemische Outputs umwandeln. Hier besprechen wir die jüngsten Fortschritte in der physiologischen Rolle von Ionenkanälen innerhalb der vielfältigen Landschaft der Axon- und präsynaptischen Enden.


1. EINLEITUNG

Hypophysenvorderlappen sind erregbare Zellen und exprimieren eine große Anzahl von Ionenkanälen, die an der elektrischen Aktivität und der anschließenden Hormonfreisetzung beteiligt sind. 1 Dazu gehören hohe (L-, N-, P/Q- und R-Typen) und niedrige (T-Typ) spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Cav), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle (Kv) und Calcium-aktivierte Kaliumkanäle (SK, IK, BK). Diese Zellen exprimieren auch spannungsabhängiges Na + (Na .) mit hohem und niedrigem Tetrodotoxin (TTX)-v) Kanäle. 2-5 Zusätzlich zu diesen Leitfähigkeiten zeigten mehrere Studien auch die Existenz eines TTX-resistenten einwärts gerichteten Hintergrundstroms, der von Na + in primären Corticotrophen, Gonadotrophen, Lactotrophen, Melanotrophen und Somatotrophen sowie in immortalisierten Hypophysenzellen getragen wird. 6-15 Tatsächlich wurde vorgeschlagen, dass eine Na + -Hintergrundleitfähigkeit zu einem gemeinsamen Kernsatz von Ionenströmen zwischen den verschiedenen Subtypen endokriner Zellen des Hypophysenvorderlappens gehört. 1 Dieser Strom behält ein relativ depolarisiertes Ruhemembranpotential (RMP) bei, wie die Membranhyperpolarisation zeigt, wenn Na + durch große organische einwertige Kationen wie N-Methyl-D-glucamin (NMDG) oder Tris oder Cholin ersetzt wird. 6-15 Die molekulare Identität dieses im Hintergrund einströmenden Na + -Stroms muss jedoch noch bestimmt werden. Ein erwarteter Kandidat zur Unterstützung dieser Leitfähigkeit ist der Na + -Leckkanal NALCN, ein Ionenkanal mit vier Domänen, der mit Na . verwandt istv und Cav Kanäle. 16 Es wurde gefunden, dass dieser Kanal eine Gd 3+ -sensitive und TTX-resistente Na + -Hintergrundleitfähigkeit in mehreren Typen von Neuronen verschiedener Spezies durchführt und sein Knockout oder Knockdown eine Membranhyperpolarisation induziert. 17-25 Umgekehrt führte eine Gain-of-Function-Mutation von NALCN zu einem stärker depolarisierten RMP und einer Erhöhung der Feuerfrequenz von tiefen Mesencephalicus-Nucleus-Neuronen der Maus. 26 In der vorliegenden Studie haben wir die Hypophyse GH3 Zelllinienmodell, um den Beitrag von NALCN in der zuvor beschriebenen TTX-resistenten Na + -Hintergrundleitfähigkeit in diesem Zelltyp zu untersuchen. 6, 10-12 Unsere Ergebnisse zeigten, dass neben NALCN auch GH3 Zellen exprimieren endogen die anderen bekannten Komponenten des "NALCN-Kanalosoms", die als UNC79, UNC80 und FAM155A (auch als NLF-1 bezeichnet) bezeichnet werden. Diese Komponenten begünstigen das NALCN-Expressionsniveau, die Oberflächenexpression und -funktion. 27 Anschließend wurde eine genetische Manipulation des NALCN-Expressionsniveaus eingerichtet und mit elektrophysiologischen Aufzeichnungen gekoppelt. Dies führte uns zu dem Nachweis, dass NALCN ein funktioneller Na + -Leckkanal in GH . ist3 Zellen und trägt wesentlich zu ihrer RMP- und elektrischen Aktivität sowie zur Prolaktin (PRL)-Sekretion bei. Somit liefert unsere Arbeit die molekulare Grundlage eines Hintergrund-Na + -Stroms, der zuvor in endokrinen Zellen des Hypophysenvorderlappens beschrieben wurde. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass GH3 Zellen stellen ein zuverlässiges Zellmodell dar, um die NALCN-Funktion/-Dysfunktion in der Zellerregbarkeit zu untersuchen.


Abstrakt

Fast Spiking Interneuronen (FSINs) spielen eine wichtige Rolle in der neuronalen Netzwerkdynamik. Obwohl bekannt ist, dass die Plastizität synaptischer Eigenschaften die Netzwerksynchronität beeinflusst, bleibt die Rolle der Plastizität der intrinsischen Erregbarkeit von FSINs auf die Netzwerkdynamik schwer fassbar. Mit computergestützten Ansätzen in einem exzitatorischen FSIN-Modellnetzwerk (EI) basierend auf zuvor etablierten hippocampalen neuronalen Modellen zeigen wir, dass eine veränderte intrinsische FSIN-Erregbarkeit die Kohärenz und Frequenz des Netzwerks, das im verbundenen exzitatorischen Netzwerk monoton feuert, robust beeinflusst. Überraschenderweise war die Wirkung der FSIN-Erregbarkeit eher von den mit Veränderungen der intrinsischen Erregbarkeit verbundenen Mechanismen als von der Richtung der Veränderung abhängig. Verringerung der FSIN-Erregbarkeit durch Verringerung des spezifischen Membranwiderstands (Rm), Erhöhung der HCN-Spitzenleitfähigkeit (gich hbar) erhöhte die Kohärenz des exzitatorischen Netzwerks, während die verzögerte Kaliumleitfähigkeit (gKDbar) verringerte die Kohärenz. Die Störungen wirkten sich jedoch in ähnlicher Weise auf die Frequenz des erregenden Netzes aus. Ferner verursachte in einem isolierten FSIN-Alle-zu-Alle-Netzwerk (II) eine abnehmende FSIN-Erregbarkeit eine signifikante Abnahme der Netz-Steady-State-Frequenz aufgrund einer der Änderungen. Die Kohärenz des II-Netzes blieb jedoch bei der Änderung des FSIN R . unverändertm aber erhöht mit höherem gich hbar und unteres gKDBar. Interessanterweise verringerter FSIN Rin könnte die abnehmende EI-Netzwerkkohärenz mit zunehmendem g . teilweise rettenKDBar. Das Phänomen FSIN Rm, gich hbar und gKDBalken-abhängige EI-Netzwerk-Kohärenzänderungen waren für unterschiedliche Anteile von Kunststoff-FSINs robust. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Plastizität der intrinsischen Erregbarkeit in FSINs die Netzwerkdynamik regulieren kann und somit als wichtige Netzwerkstrategie während verschiedener physiologischer Zustände dient.


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ERGEBNISSE

Temperaturabhängigkeit des Elektrokardiogramms

In vivo Die Herzfrequenz (HR) der Bachforelle war ähnlich oder etwas niedriger als zuvor für diese Art gemessen (Altimiras et al., 2002). Akute Temperaturänderungen hatten einen tiefgreifenden Einfluss auf das Elektrokardiogramm (EKG) von Bachforellen. Aus der Zeitbereichsanalyse, in vivo Die HR zeigte einen krummlinigen Anstieg mit der Temperatur, und das Interbeat (R-R)-Intervall zeigte eine lineare Abnahme (Q10=2,17 −87,0±3,0 ms °C −1 Abb. 1). Wir haben das R–T-Intervall (anstelle des Q–T für Definitionen, siehe ergänzendes Material Abb. S1) als Index für die Dauer des ventrikulären Aktionspotentials (AP) verwendet, da die Wellenform des Fisch-EKGs eine konsistente Identifizierung von Q- verhindert. Wellenlage, die ebenfalls eine lineare Änderung mit der Temperatur zeigte (Q10=2,17 −29,2±0,9 ms °C −1 Abb. 1). Ähnliche Temperaturabhängigkeiten der R–R- und R–T-Intervalle deuten darauf hin, dass die systolische/diastolische Dauer bei akuten Temperaturänderungen ziemlich konstant bleibt.

Bei Annäherung an die obere thermische Toleranzgrenze des Tieres traten Unregelmäßigkeiten im Herzrhythmus auf und die HR begann bei einem BPT von 23,5 ± 0,6°C zu sinken. Arrhythmie trat zunächst als zunehmende Heterogenität der Interbeat-Intervalle und später als Ausbrüche repetitiver Aktivität auf (Ergänzungsmaterial Abb. S1). Das Aufbrechen des normalen Herzrhythmus war in den Parametern der HF-Leistungsspektren (BPT = 21,6 ± 5 °C Abb. 2) offensichtlich. Die Power-Spektralanalyse einer breiteren Auswahl replizierte die Beziehung zwischen HR und Temperatur und zeigte eine konsistente thermische Empfindlichkeit bei den Tieren (NN=−82,7±3,0 ms °C −1 Ergänzungsmaterial Abb. S2). Die HR-Variabilität folgte einem ähnlichen Trend wie die NN gegenüber der Temperatur (−8,68±0,92 ms °C −1 Abb. 2A). Der Variationskoeffizient, ein normalisiertes Maß für die Variabilität von Inter-Beat-Intervallen, zeigte einen vorübergehenden Anstieg, wenn sich die Tiere ihrem BPT näherten (Abb. 2B, eingekreiste Daten), nahm jedoch danach ab (Gesamttemperaturempfindlichkeit von −0,14 ± 0,09 ms °C −1 ). Obwohl die spektrale Gesamtleistung zwischen den einzelnen Fischen variierte, gab es einen klaren Trend einer inversen Beziehung zur Temperatur (Abb. 2C). Das relative sympathovagale Gleichgewicht variierte auch zwischen den Fischen, wobei zwei eine relative thermische Unempfindlichkeit des Niederfrequenz-Hochfrequenz-Verhältnisses zeigten und zwei einen allmählichen Anstieg bis zum BPT zeigten, wonach alle Fische eine klare Aufwärtsverschiebung zeigten (Abb. 2D, eingekreiste Datenpunkte ). Mit weiterem Temperaturanstieg wurde die Spektralanalyse aufgrund von Elektromyograph-Interferenzen von Atemmuskeln schwierig und aufgrund der Heterogenität in den Intervallen zwischen den Schlägen unzuverlässig. Dies war um den BPT herum deutlich sichtbar als Abweichungen in den Poincare-Plots und Periodenhistogrammen (Ergänzungsmaterial Abb. S1).

Zeitbereichsanalyse der in vivo EKG bei Bachforellen. Einzelne Herzzykluselemente werden gegen definierte Temperaturaufzeichnungen aufgetragen (n=4, Regression der kleinsten Quadrate, ±95 % Konfidenzintervall). (A) Die Herzfrequenz änderte sich krummlinig mit der Temperatur. Die thermische Empfindlichkeit von (B) des R-R-Intervalls und (C) des R-T-Intervalls änderte sich linear mit der Temperatur, beide mit einem ähnlichen Q10 Wert von 2,17.

Zeitbereichsanalyse der in vivo EKG bei Bachforellen. Einzelne Herzzykluselemente werden gegen definierte Temperaturaufzeichnungen aufgetragen (n=4, Regression der kleinsten Quadrate, ±95 % Konfidenzintervall). (A) Die Herzfrequenz änderte sich krummlinig mit der Temperatur. Die thermische Empfindlichkeit von (B) des R-R-Intervalls und (C) des R-T-Intervalls änderte sich linear mit der Temperatur, beide mit einem ähnlichen Q10 Wert von 2,17.

Leistungsspektralanalyse des in vivo EKG. In der Leistungsspektralanalyse ist es üblich, Periodendauern in Bezug auf normale Werte zu definieren, daher wird R–R typischerweise als NN bezeichnet. (A) Die Standardabweichung von Inter-Beat-Intervallen (SDNN) variiert vorhersagbar auf ähnliche Weise wie NN, d. h. mit einer Verkürzung des Inter-Beat-Intervalls nimmt auch die Variabilität des Inter-Beat-Intervalls ab. (B) Der Variationskoeffizient (CVNN), d. h. die normalisierte Variabilität des Inter-Beat-Intervalls, zeigt einen viel allmählicheren Abfall mit steigender Temperatur mit Ausnahme der Periode vor wesentlichen Änderungen der Spektraldaten. Der eingekreiste Datencluster stellt die erhöhte Varianz dar, was auf eine Störung der Herzrhythmusregulation hinweist. (C) Die Gesamtleistung ist bei den einzelnen Fischen ziemlich heterogen, was sich in Unterschieden im Verhältnis Niederfrequenz/Hochfrequenz (LF/HF) widerspiegelt, aber (D) zeigte durchweg eine Aufwärtsverschiebung zwischen 21 und 23 ° C (eingekreist). Die Variabilität zwischen den Tieren ist dargestellt, wobei zwei Tiere ein größeres LF/HF-Verhältnis (oberer Kreis) und zwei Tiere zeigen, dass eine fortschreitende Änderung der autonomen Regulation der HF beibehalten wird (unterer Kreis). Die durchgezogenen Linien zeigen eine lineare Regression zu den Daten und die gestrichelten Linien zeigen 95 % Konfidenzgrenzen.

Leistungsspektralanalyse des in vivo EKG. In der Leistungsspektralanalyse ist es üblich, Periodendauern in Bezug auf normale Werte zu definieren, daher wird R–R typischerweise als NN bezeichnet. (A) Die Standardabweichung von Inter-Beat-Intervallen (SDNN) variiert vorhersagbar auf ähnliche Weise wie NN, d. h. mit einer Verkürzung des Inter-Beat-Intervalls nimmt auch die Variabilität des Inter-Beat-Intervalls ab. (B) Der Variationskoeffizient (CVNN), d. h. die normalisierte Variabilität des Inter-Beat-Intervalls, zeigt einen viel allmählicheren Abfall mit steigender Temperatur mit Ausnahme der Periode vor wesentlichen Änderungen der Spektraldaten. Der eingekreiste Datencluster stellt die erhöhte Varianz dar, was auf eine Störung der Herzrhythmusregulation hinweist. (C) Die Gesamtleistung ist bei den einzelnen Fischen ziemlich heterogen, was sich in Unterschieden im Verhältnis Niederfrequenz/Hochfrequenz (LF/HF) widerspiegelt, aber (D) zeigte durchweg eine Aufwärtsverschiebung zwischen 21 und 23 ° C (eingekreist). Die Variabilität zwischen den Tieren wird veranschaulicht, wobei zwei Tiere ein größeres LF/HF-Verhältnis (oberer Kreis) aufweisen und zwei Tiere eine Aufrechterhaltung einer fortschreitenden Veränderung der autonomen Regulation der HF (unterer Kreis) zeigen. Die durchgezogenen Linien zeigen eine lineare Regression zu den Daten und die gestrichelten Linien zeigen 95 % Konfidenzgrenzen.

Eine offensichtliche Veränderung im EKG war ein abrupter Anstieg der QRS-Komplexdauer bei hohen Temperaturen. Zunächst nahm die QRS-Dauer mit steigender Temperatur bis zum BPT von 21,9 ± 2,2 °C leicht ab, danach nahm sie stark zu (Abb. 3). Die Dauer des QRS-Komplexes ist ein Maß für die Geschwindigkeit der Impulsübertragung über den Ventrikel und daher zeigt eine Verbreiterung des QRS-Komplexes eine Senkung der AP-Ausbreitungsrate über das Herz an.

Vorhofkontraktilität in vitro

Spontan schlagende Sinuspräparate wurden verwendet, um die Temperaturtoleranz der Herzkontraktilität zu bestimmen (Fig. 4). Die intrinsische Herzfrequenz stieg linear von 25±5 Schlägen min-1 bei 3°C auf maximal 124±6 Schläge min-1 bei 25°C (insgesamt Q10= 2,15), fiel dann bei höheren Temperaturen ab und hörte oft ganz auf, wenn die Temperatur nicht sofort gesenkt wurde. Der BPT für die intrinsische HR betrug 25,8 ± 0,6°C (Tabelle 1). Die Vorhofkontraktionskraft nahm mit steigender Temperatur bis zu einem ähnlichen BPT (25,6±0,7°C) linear ab und nahm dann bei höheren Temperaturen zu, d. h. die temperaturbedingte Abnahme der Kontraktionskraft war teilweise auf die negative Kraft-Frequenz-Beziehung zurückzuführen. Die atriale Pumpkapazität (Produkt aus Kontraktionsrate und Kontraktionskraft) verdoppelte sich zwischen 3 und 25,7 °C und nahm oberhalb des BPT (25,4 ± 0,4 °C) ab. Die Kontraktionskinetik beschleunigte sich krummlinig als Funktion der steigenden Temperatur bis zum BPT, mit geringer Änderung oder leichter Abnahme bei höheren Temperaturen.

Somit verbessert sich bei einem akuten Temperaturanstieg die Kontraktilität des Sinusgewebes bis zum BPT von

25°C und nimmt bei höheren Temperaturen ab.

Membranpotentiale

Die Temperatursensitivitäten des Ruhemembranpotentials (RMP) und des AP wurden von enzymatisch isolierten ventrikulären Myozyten gemessen. RMP stieg bei Erwärmung linear von –60,6 ± 1,5 mV bei 4 °C auf –89,1 ± 3,4 mV bei

33 °C (Abb. 5), was dann im Wesentlichen dem theoretischen Gleichgewichtspotential von K + -Ionen (−86,9 mV) entspricht. Die BPT von RMP betrug 29,6 ± 1,2 °C. Die Amplitude von AP nahm zunächst mit steigender Temperatur zwischen 4 und 20 °C zu und flachte dann zwischen 20 °C und dem BPT von 26,4 ± 1,3 °C ab. Die Dauer des ventrikulären AP (APD50) nahm mit der Temperatur krummlinig von 776 ± 124 ms bei 4 °C auf 36 ± 6 ms bei 36 °C ab. Die Verkürzung von AP war bei niedrigen Temperaturen viel stärker (Q10=3,20 zwischen 4 und 19°C) im Vergleich zu hohen Temperaturen (Q10=2,16 zwischen 19 und 36°C).

BPTs für AP-Amplitude, RMP und APD50 der ventrikulären Myozyten waren etwas höher (26,4–29,6 °C) als die BPTs für die atrialen Kontraktionsparameter, was darauf hindeutet, dass keiner der drei Membranpotentialparameter direkt für eine Fehlfunktion der Sinuskontraktilität verantwortlich ist. Eine klare Ausnahme war die Aufwärtshubgeschwindigkeit der ventrikulären AP, die eine viel niedrigere BPT (21,7 ± 1,2 °C) im Vergleich zu jedem anderen Parameter der ventrikulären AP oder der sinuatrialen Kontraktilität zeigte (Abb. 5F). Die Kurve des thermischen Ansprechens der AP-Aufwärtshubgeschwindigkeit hatte die Form eines umgekehrten V mit einer Spitze bei der BPT und Minimalwerten bei 4 und 35 °C.

Wirkung eines akuten Temperaturanstiegs auf die Dauer des QRS-Komplexes im Bachforellen-EKG. (A) Mittelwerte (±s.e.m.) von vier Fischen. (B,C) Repräsentative Aufnahmen des QRS-Komplexes bei 10 bzw. 24°C.

Wirkung eines akuten Temperaturanstiegs auf die Dauer des QRS-Komplexes im Bachforellen-EKG. (A) Mittelwerte (±s.e.m.) von vier Fischen. (B,C) Repräsentative Aufnahmen des QRS-Komplexes bei 10 bzw. 24°C.

Kaliumströme

Auswärts gerichtete K + -Ströme sind repolarisierend, d. h. sie fördern die Verkürzung der APD. Ähnlich wie bei anderen Knochenfischen sind die wichtigsten kardialen K + -Ströme der Herzmyozyten der Bachforelle der einwärts gerichtete Gleichrichterstrom (ichK1) und die schnelle Komponente des verzögerten Gleichrichterstroms (ichKr) (Vornanen et al., 2002) (Abb. 6). Temperaturabhängigkeit von ichKr wurde an atrialen Myozyten gemessen, wobei dieser Strom im Vergleich zu ventrikulären Myozyten größer ist. Bzw, ichK1 wurde von ventrikulären Myozyten gemessen, bei denen die ichK1 ist viel größer als in atrialen Myozyten.

Die Schwanzstromdichte von ichKr 6,3-fach zwischen 4 °C und einem BPT von 27,3 ± 0,6 °C erhöht (Q10= 2,22), während die nach außen ichK1 zwischen 4 und 32 °C 2,22-fach erhöht (Q10= 1,33 Abb. 6). Thermische Toleranz von ichK1 war besser als das von ichKr, ohne klares BPT bei Temperaturen unter 32 °C. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die Hitzetoleranzen beider ichKr und ichK1 sind viel höher als die oberen thermischen Toleranzen der sinoatrialen Kontraktionsparameter oder des EKG in vivo.

Calciumstrom

Dichte und Strom-Spannungs-Beziehung des Nifedipin-sensitiven L-Typs ichCa ist ähnlich wie bei Regenbogenforellen (Oncorhynchus mykiss) (Abb. 7) (Vornanen, 1998 Shiels et al., 2000). Die Dichte von ichCa erhöht mit einem Overall Q10 von 1,7 zwischen 10°C und einem BPT von 30,1±0,5°C, darüber ichCa stark abgefallen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass ichCa of the brown trout heart is fairly resistant to high temperatures.

Sodium current

ichNa of the brown trout was similar to that of the rainbow trout with regard to voltage dependence and current density (Fig. 7) (Haverinen and Vornanen, 2004). ichNa increased with an average Q10 of 2.3 between 4°C and a BPT of 20.9±0.5°C, above which the current strongly decreased. The V-shaped temperature dependence curve of ichNa is a mirror image to the inverted V-shaped curve of AP upstroke velocity (Fig. 5F). ichNa density at 35°C is only slightly higher than at 5°C. The BPT of ichNa was significantly lower than the BPTs of ichKr, ichK1 und ichCa (P<0.05), and was the most sensitive molecular function to high temperatures among the measured electrical or contractile parameters of the brown trout heart.


Inhalt

Neuroplasticity is the ability of a particular part or region of a neuron to change in strength over time. There are two largely recognized categories of plasticity: synaptic and nonsynaptic. Synaptic plasticity deals directly with the strength of the connection between two neurons, including amount of neurotransmitter released from the presynaptic neuron, and the response generated in the postsynaptic neuron. Nonsynaptic plasticity involves modification of neuronal excitability in the axon, dendrites, and soma of an individual neuron, remote from the synapse.

Synaptic plasticity Edit

Synaptic plasticity is the ability of a synapse between two neurons to change in strength over time. Synaptic plasticity is caused by changes in use of the synaptic pathway, namely, the frequency of synaptic potentials and the receptors used to relay chemical signals. Synaptic plasticity plays a large role in learning and memory in the brain. Synaptic plasticity can occur through intrinsic mechanisms, in which changes in synapse strength occur because of its own activity, or through extrinsic mechanisms, in which the changes in synapse strength occur via other neural pathways. Short-term inhibitory synaptic plasticity often occurs because of limited neurotransmitter supply at the synapse, and long-term inhibition can occur through decreased receptor expression in the postsynaptic cell. Short-term complementary synaptic plasticity often occurs because of residual or increased ion flow in either the presynaptic or postsynaptic terminal, while long-term synaptic plasticity can occur through the increased production of AMPA and NMDA glutamate receptors, among others, in the postsynaptic cell. [1]

Nonsynaptic plasticity Edit

In comparison, nonsynaptic plasticity is a less well known and somewhat new and ongoing field of research in neuroscience. It is manifested through changes in the characteristics of nonsynaptic structures such as the soma (biology), the axon, or the dendrites. Nonsynaptic plasticity can have short-term or long-term effects. One way these changes occur is through modification of voltage-gated channels in the dendrites and axon, which changes the interpretation of excitatory or inhibitory potentials propagated to the cell. For example, axonal nonsynaptic plasticity can be observed when an action potential fails to reach the presynaptic terminal due to low conduction or buildup of ions. [2]

Synergistic effects Edit

General excitatory effects Edit

Nonsynaptic and synaptic plasticity have been shown to work concurrently in a variety of ways to produce stimulating effects in the neuron. This includes spike generation, a product of nonsynaptic regulation of potassium and other presynaptic ion channels, which increase the response of the excitatory postsynaptic potential through neurotransmitter release and augmentation of the action potential. [3] Nonsynaptic dendritic plasticity also adds to the effects of synaptic plasticity through widening of the action potential. As will be discussed further, brain-derived neurotrophic factor (BNDF) is produced by neurons to coordinate nonsynaptic and synaptic plasticity. [4] Nonsynaptic changes in the somal body, axon, or dendrites of the neuron are inextricably linked to synaptic strength.

Integration in memory and learning Edit

Although much more is known about the role of synaptic plasticity in memory and learning, both synaptic and nonsynaptic plasticity are essential to memory and learning in the brain. There is much evidence that the two mechanisms both work to achieve the observed effects synergistically. A key example of this is memory formation in the synapse, in which modification of presynaptic release mechanisms and postsynaptic receptors affects either long-term potentiation or depression. Continuous somal depolarization, on the other hand, has been proposed as a method for learned behavior and memory by nonsynaptic plasticity. Nonsynaptic plasticity also augments the effectiveness of synaptic memory formation by regulation of voltage-gated ion channels. Nonsynaptic plasticity is the mechanism responsible for modifications of these channels in the axon, leading to a change in strength of the neuronal action potential, invariably affecting the strength of synaptic mechanisms, and thus the depth and length of memory encoding. [5] [6]

Regulation of synaptic plasticity Edit

Nonsynaptic plasticity also has the ability to regulate the effects of synaptic plasticity through negative feedback mechanisms. Change in the number and properties of ion channels in the axon or dendrites has the ability to diminish the effects of a hyperstimulated synapse. [5] [6] In the case of extreme overexcitation of these ion channels, backwards flow of ions into the cell will occur, leading to excitotoxicity and cell death by apoptosis or necrosis. [7]

Intrinsic mechanisms Edit

Nonsynaptic neuronal areas such as the axon also have inherent qualities that affect the synapse. These essential mechanisms include the delay in depolarization that action potential undergoes while traveling down the axon. This intrinsic quality slows the propagation of action potentials and is due to the movement of depolarizing current down the cytoplasm and the intermittent placement of sodium channels on the Nodes of Ranvier. These mechanisms always exist, but may change depending on the conditions of the cell soma, axon, and dendrites at the time. Therefore, latency, or delay in propagation of action potentials or excitatory postsynaptic potentialss, can be variable. Every excitatory postsynaptic potential that is propagated to a postsynaptic cell is first transmitted through the action potential down the axon in the presynaptic cell, and thus nonsynaptic plasticity inherently affects synaptic plasticity. [1]

Intrinsic excitability of a neuron Edit

The excitability of a neuron at any point depends on the internal and external conditions of the cell at the time of stimulation. Since a neuron typically receives multiple incoming signals at a time, the propagation of an action potential depends on the integration of all the incoming excitatory and inhibitory postsynaptic potentials arriving at the axon hillock. If the summation of all excitatory and inhibitory signals depolarize the cell membrane to the threshold voltage, an action potential is fired. Changing the intrinsic excitability of a neuron will change that neuron's function.

Spike generation Edit

Nonsynaptic plasticity has an excitatory effect on the generation of spikes. The increase in spike generation has been correlated with a decrease in the spike threshold, [3] a response from nonsynaptic plasticity. This response can result from the modulation of certain presynaptic K + (potassium ion) currents (IEIN, ICHK,Ca, and IKs), which work to increase the excitability of the sensory neurons, broaden the action potential, and enhance neurotransmitter release. These modulations of K + conductances serve as common mechanisms for regulating excitability and synaptic strength. [5]

Regulation of synaptic plasticity Edit

Nonsynaptic plasticity has been linked with synaptic plasticity, via both synergistic and regulatory mechanisms. The degree of synaptic modification determines the polarity of nonsynaptic changes, affecting the change in cellular excitability. Moderate levels of synaptic plasticity produce nonsynaptic changes that will synergistically act with the synaptic mechanisms to strengthen a response. Conversely, more robust levels of synaptic plasticity will produce nonsynaptic responses that will act as a negative feedback mechanism. The negative feedback mechanisms work to protect against saturation or suppression of the circuit activity as a whole. [5]

Axonal modulation Edit

Axonal modulation is a type of plasticity in which the number, activity, or location of ion channels in the axon changes. This causes the neuron to behave differently when stimulated. The modulation of ion channels is a response to a change in the stimulation frequencies of a neuron.

Propagation plasticity Edit

Because it is the summation of the action potentials that eventually results in the threshold polarization being crossed, the temporal relationship of different input signals is very important in determining if and when a post-synaptic neuron will fire. Over time, the time it takes an action potential to propagate down the length of a particular axon can change. In one experiment multielectrode arrays were used to measure the time it took for action potentials to travel from one electrode to another, called latency. The neurons were then stimulated and the value of the latency was recorded over time. The latency values changed over time, suggesting that axonal plasticity influenced the propagation of action potentials. [8]

Shunting Edit

Shunting is a process in which axonal ion channels open during the passive flow (not requiring an ion pump) of a subthreshold depolarization down the axon. Usually occurring at axonal branch points, [9] the timing of these channels opening as the subthreshold signal arrives in the area causes a hyperpolarization to be introduced to the passively flowing depolarization. Therefore, the cell is able to control which branches of the axon the subthreshold depolarization current flows through, resulting in some branches of the axon being more hyperpolarized than others. These differing membrane potentials cause certain areas of the neuron to be more excitable than others, based on the specific location and occurrence of shunting.

High frequency stimulation Edit

Short-term effects: High frequency stimulation of a neuron for a short period of time increases the excitability of the neuron by lowering the amount of voltage required to fire an action potential. [3] High frequency stimulation leads to an increase in the intracellular concentration of sodium and calcium ions due to the repeated opening of voltage-gated sodium and calcium channels in the axon and terminal. As the frequency of stimuli increases, there is less time between each stimulus for the cell to repolarize and return to normal resting potential. Therefore, the resting potential becomes more depolarized, meaning a smaller depolarizing current is needed to fire an action potential.

However, this modulation is usually very short lived. If the stimulation ceases, the neuron will revert to its original resting potential as the ion channels and pumps have ample time to recover from the last stimulus.

Long-term effects: High frequency stimulation of a neuron over a long period of time causes two resulting neuronal changes. Initially, the neuron responds as it would during short-term stimulation, with an increase in excitability. Continuing the high frequency stimulation after this point, results in a drastic, non-reversible change in excitability. When sodium concentrations reach a high enough level in the axon, sodium/calcium pumps reverse their direction of flow, causing calcium to be imported into the cell as sodium is exported out. The increased calcium concentration (and subsequent depolarization of the membrane) inactivates sodium channels and targets them for endocytosis and lysosomal hydrolysis. [10] This results in a major decrease in axonal sodium channels, which are necessary for action potential propagation. If the stimulation continues, eventually the neuron will stop transmitting action potentials and will die. Neuronal death due to overstimulation is called excitotoxicity.

Low frequency stimulation Edit

Short-term effects: All living neurons have a basal rate of action potential propagation and synaptic release. Thus, low frequency stimulation of a neuron in the short term is similar to the activity of a neuron at rest in the brain. No major changes happen to the intrinsic excitability of the neuron.

Long-term effects: Low frequency stimulation of a neuron for a long period of time decreases the excitability of the neuron by activating calcium-dependent phosphatases that tag AMPA receptors for internalization. [11] Low frequency stimulation leads to low levels of calcium in the cell. When calcium concentrations are low, active calcium-dependent phosphatases dominate over calcium-dependent kinases. As more phosphatases are activated, they tag more AMPA receptors for internalization through endocytosis. Since AMPA receptors are one of the main excitatory receptors on neurons, removing them from the cell membrane effectively depresses the cell (if the cell cannot react to excitatory signals, it cannot generate an action potential of its own). In this way low frequency stimulation can actually reverse the effects of long-term potentiation, [12] however these concepts are generally considered types of synaptic plasticity.

Homeostatic and Hebbian plasticity Edit

Central nervous system (CNS) neurons integrate signals from many neurons. In the short term, it is important to have changes in activity of the neuron because this is how information is conveyed in the nervous system (Hebbian plasticity). However, for long-term sustainability, drift towards excitability or inexcitability will disturb the circuit's ability to convey information (homeostatic plasticity). Long-term potentiation (LTP) induces a higher firing rate in post synaptic neurons. It has been hypothesized that the intrinsic properties of a neuron should be arranged to make the most of the dynamic range, acting as a homeostatic mechanism. [13] However, it was shown that intrinsic excitability follows a lognormal distribution which requires active, Hebbian learning to be kept up. [14] In vitro studies have found that when the spontaneous activity of neuronal cultures is inhibited, the neurons become hyper excitable and that when an increase in activity is induced for long periods, the firing rates of the culture drop. [15] [16] In contrast, there is a wealth of evidence that the opposite form of regulation, Hebbian learning or LTP-IE/LTD-IE, also occurs [17] and theoretical arguments show that Hebbian plasticity must be the dominant form of plasticity for intrinsic excitability as well. [14] Since homeostatic plasticity also occurs between individual synapses, [18] an earlier view suggesting that homeostatic plasticity and intrinsic plasticity are linked was shown to be inconsistent with evidence.

Mechanismus Bearbeiten

One mechanism for preserving the dynamic range of a neuron is synaptic scaling, a homeostatic form of plasticity that restores neuronal activity to its normal 'baseline' levels by changing the postsynaptic response of synapses of a neuron as a function of activity. Homeostatic modulation of the intrinsic excitability of a neuron is another way to maintain stability. The regulation of ionic conductances can be achieved in a number of ways, mostly through the release of neuromodulators like dopamine, serotonin etc. [19] Another way is through the controlled release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). BDNF has also been found to influence synaptic scaling, suggesting that this neurotrophic factor may be responsible for the coordination of synaptic and nonsynaptic mechanisms in homeostatic plasticity. [4]

Dendritic excitability Edit

The dendrites are the regions responsible for the integration of the inputs from other neurons. One way that neurons manipulate the integration properties of the dendrites is by changing the number and properties of voltage gated ion channels. Inducing Long-term potentiation (LTP) in a particular synapse, results in an increase in excitability of the dendritic branches specific to that synapse. [20] Dendritic excitability is important for the propagation and integration of synaptic signals. Dendritic excitability is thought to contribute to E-S potentiation, or an increase in the probability that a given input will result in the firing of an action potential. [21]

It is known that changes in dendritic excitability affect action potential back propagation. Action potentials begin near the axon hillock and propagate down the length of the axon, but they also propagate backward through the soma into the dendritic arbor. Active back propagation is dependent on ion channels and changing the densities or properties of these channels can influence the degree to which the signal is attenuated. [21] Plasticity of back-propagation in the dendrites occurs in less than one minute and lasts longer than 25 minutes. [22] Back propagation is a method of signaling to the synapses that an action potential was fired. This is important for spike-timing-dependent plasticity.

Intrinsic plasticity Edit

Intrinsic plasticity is a form of activity-dependent plasticity distinct from synaptic plasticity, which involves changes at the synapse between two neurons rather than changes in the electrical properties within a single neuron. [23] [24] There are some closely related phenomena that can affect a neuron's excitability – such as neuromodulation, structural plasticity, short-term plasticity due to channel kinetics, and neural development. [25] [26] There is no consensus on the quantity that intrinsic plasticity regulates, e.g. the firing rate of a neuron, its gain or its internal calcium concentration. Functionally, intrinsic plasticity might allow neurons to learn the intensity of stimuli and represent those intensity statistics in their excitabilities. [27] [28] Intrinsic plasticity contributes to encoding memory and complements other forms of activity-dependent plasticity including synaptic plasticity. [29]

Long-term associative memory Edit

Experimentelle Beweise Bearbeiten

The experiment of Kemenes et al. [2] demonstrated that in an extrinsic modulatory neuron, nonsynaptic plasticity influences the expression of long-term associative memory. The relationship between nonsynaptic plasticity and memory was assessed using cerebral giant cells (CGCs). Depolarization from conditioned stimuli increased the neuronal network response. This depolarization lasted as long as the long-term memory. Persistent depolarization and behavioral memory expression occurred more than 24 hours after training, indicating long-term effects. In this experiment, the electrophysiological expression of the long-term memory trace was a conditioned stimulus induced feeding response. CGCs were significantly more depolarized in the trained organisms than the control group, indicating association with learning and excitability changes. When CGCs were depolarized, they showed an increased response to the conditional stimuli and a stronger fictive feeding response. This demonstrated that the depolarization is enough to produce a significant feeding response to the conditioned stimuli. Additionally, no significant difference was observed in the feeding rates between conditioned organisms and ones that were artificially depolarized, reaffirming that depolarization is sufficient to generate the behavior associated with long-term memory. [2]

Memory storage Edit

Nonsynaptic activity in the cell is usually expressed as changes in neuronal excitability. This occurs through modulation of membrane components, such as resting and voltage-gated channels and ion pumps. Nonsynaptic processes are thought to be involved in memory storage. One possible mechanism of this action involves marking a neuron that has been recently active with changes in excitability. This would help to link temporally separated stimuli. Another potential mechanism comes from a computational model that indicates that nonsynaptic plasticity may prime circuits for modification in learning because excitability changes may regulate the threshold for synaptic plasticity. [5]

The storage capacity of synaptic-based memory storage systems is very large, making it an attractive mechanism to study. There are approximately 10 4 synapses per neuron and 10 11 neurons in the human brain. [23] Nonsynaptic plasticity is often overlooked simply because its storage capacity is not as high. Regulating the density of ion channels in the axon and soma of a neuron would change the throughput and affect all of the synapses. Therefore, its storage capacity would be significantly less than that of synaptic plasticity.

While its storage capacity is too low to make it the sole mechanism for storage, nonsynaptic plasticity could contribute to synaptic storage methods. It has been shown that the modulation of ion channels can occur in regions as small as specific dendrites. [20] This specificity makes the storage capacity of nonsynaptic plasticity larger than if it were taken to be whole neuron modulation. Procedural memories are a good fit for this type of storage system because they do not require the high specificity that declarative memories do. Generalization of motor tasks and conditioned stimuli could be an efficient way to store this information. [23]

Learning Edit

Changes in excitability from learning that act as part of the memory trace do so as primers to initiate further changes in the neurons or by a short-term storage mechanism for short-term memory. Nonsynaptic plasticity can emerge during learning as a result of cellular processes, although the timing, persistence, and the relationship between nonsynaptic plasticity and synaptic output are all poorly understood. Studies have shown that nonsynaptic plasticity plays an indirect but important role in the formation of memories. Learning-induced nonsynaptic plasticity is associated with soma depolarization. [5]

Classical conditioning Edit

Experiments have revealed that nonsynaptic changes take place during conditional learning. Woody et al. [30] demonstrated that eyeblink conditioning (EBC), a form of classical conditioning for studying neural structures and mechanisms underlying learning and memory, in a cat is associated with increased excitability and input in the neurons in sensorimotor cortical areas and in the facial nucleus. It was observed that increasing excitability from classical conditioning continued after the response stopped. This suggests that increased excitability may function as a mechanism for memory storage. [5]

In eyeblink conditioning in rabbits, nonsynaptic changes occurred throughout the dorsal hippocampus. This indicates that although excitability changes alone are not enough to explain memory storage processes, nonsynaptic plasticity might be a storage mechanism for phases of memory limited by time. Nonsynaptic changes influence other types of plasticity involved with memory. For example, a nonsynaptic change such as depolarization of the resting membrane potential resulting from conditional learning could cause synaptic plasticity in future learning. [5]

Rule learning and savings Edit

The ability to learn rules is dependent on nonsynaptic plasticity. One study sought to teach rats to discriminate between various odors, and it took several days to teach them to distinguish between a first pair of smells. However, after learning this, the rat was able to learn to distinguish between different odors much faster. Changes in excitability of the pyramidal neurons in these rats were observed for three days after training. These changes faded eventually, suggesting that the neurons were involved in learning the rules, not in storing memory. [5] Daoudal and Debanne attempted to determine if the same learning rules and induction mechanisms defined for synaptic plasticity also applied to nonsynaptic plasticity affecting ion channels. They determined that nonsynaptic and synaptic plasticity share common learning rules and induction pathways, e.g., NMDA receptor dependent long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). They also showed that nonsynaptic and synaptic plasticity synergistically form a coherent engram to store memory traces. [22]

Savings is the ability to relearn forgotten information much faster than it was learned originally. Nonsynaptic plasticity is a possible mechanism for this savings effect. During training procedures many neurons experience an increase in intrinsic excitability. This increase in excitability persists even after the memory fades. [5] [23]

Substance dependence Edit

Drugs of abuse typically affect the mesolimbic system, or more specifically, the reward pathway of the nervous system. Amongst the common drugs of abuse, nicotine is one of the strongest agonists at the nicotinic cholinergic synapse. [31] Nicotine, competing with acetylcholine (ACh), acts through the nonsynaptic, preterminal, nicotinic acetylcholine receptor (nAChRs) to initiate a membrane potential change and propagate an intracellular Ca 2+ signal, thus encouraging the release of neurotransmitters. The specific and characteristic role of calcium current mediated nAChR activity has a different voltage-dependence than other Ca 2+ permeable ion channels, as well as different temporal and spatial distribution and as a result, the nonsynaptic nAChR activity enhances the induction of synaptic potentiation, promoting the learning of substance dependence. [32]

After damage Edit

Nonsynaptic plasticity can function to alleviate the effects of brain damage. When one of the vestibular nerves is damaged, disparity in the firing rates of neurons in the vestibular nuclei causes unnecessary vestibular reflexes. The symptoms of this damage fade over time. This is likely due to modifications of intrinsic excitability in the neurons of the vestibular nucleus. [23] [33]

Seizure activity Edit

Nonsynaptic plasticity also plays a key role in seizure activity. Febrile seizures, seizures due to fever early in life, can lead to increased excitability of hippocampal neurons. These neurons become highly sensitized to convulsant agents. It has been shown that seizures early in life can predispose one to more seizures through nonsynaptic mechanisms. [34]

Trauma, including stroke that results in cortical injury, often results in epilepsy. Increased excitability and NMDA conductances result in epileptic activity, suggesting that nonsynaptic plasticity may be the mechanism through which epilepsy is induced after trauma. [35]

Autismus Bearbeiten

Valproic acid (VPA) is a treatment for epilepsy, migraines, and bipolar disorder that has been linked to many conditions including autism. An animal model of autism exists in which pregnant rats are given VPA. The offspring have traits similar to those of humans with autism. Shortly after birth, these animals exhibit decreased excitability and increased NMDA currents. These effects are corrected at later stages in life. The changes in intrinsic excitability in these animals helped to offset the effects of increased NMDA currents on network activity, a form of homeostatic plasticity. It is believed that this helps mediate the detrimental effects that the increased NMDA currents would have. [36]

Additional research is needed to obtain a broader understanding of nonsynaptic plasticity. Topics that should be further explored as of January 2010 [update] include:


Hintergrund

Cytokinins are key regulators of numerous developmental and physiological processes [1,2,3,4,5]. Essential steps of their metabolism and signal transduction have been elucidated in Arabidopsis thaliana [reviewed by [6, 7]]. Breakdown of cytokinins is catalyzed by the seven members of the cytokinin oxidase/dehydrogenase (CKX) family. CKX genes and proteins differ in their expression profiles, subcellular localisations and biochemical characteristics [8, 9].

Constitutive overexpression of CKX genes in tobacco and Arabidopsis plants resulted in plants with reduced cytokinin content showing a compound phenotype called the cytokinin deficiency syndrome [10, 11]. Plants showing this syndrome are characterized by slow-growing, stunted shoots with small leaves and an enhanced root system. Consistently, mutants of cytokinin receptor genes and other mutants of cytokinin metabolism and signalling genes show similar phenotypic changes [12,13,14,15,16,17,18]. Essentially, this and other work [19,20,21,22] has established cytokinin as a negative regulator of root growth and branching.

Interestingly, limiting the expression of CKX genes mainly to roots of transgenic tobacco (Nicotiana tabacum), Arabidopsis or barley (Hordeum vurlgare) plants enabled the production of plants with a larger root system lacking the otherwise detrimental consequences of cytokinin deficiency for the shoot [23,24,25,26]. These plants were shown to be more resistant to drought stress, form more chlorophyll under Mg- and S-limitation and to accumulate higher concentrations of several elements in their leaves and grains. Thus targeted expression of CKX genes is a promising tool to engineer plants with an enhanced root system and to explore its potential benefits.

Recently roots have come into focus for improvement of crop plants, and it has been argued that the relevance of the root system as a breeding target in crop plants has been underestimated [27,28,29,30,31]. Analysis of various crop plants with a modified root system architecture obtained by genetic engineering revealed that an enhanced root system can be advantageous under several circumstances [reviewed in [32]]. For instance, in rice overexpression of the PHOSPHORUS-STARVATION TOLERANCE1 (PSTOL1) gene caused increased root biomass and enhanced grain yield by more than 60% under phosphate-deprived conditions [33]. Ausdruck der DEEPER ROOTING1 (DRO1) gene in a shallow-rooting rice variety (IR64) caused an increase in root growth angle, which resulted in a steep-deep root architecture enabling the plants to achieve higher yields under drought conditions [34].

Here we have tested whether the function of cytokinin as a negative regulator of root development also holds true in oilseed rape (Brassica napus L.), which is an important oil-producing crop plant closely related to Arabidopsis. B. napus (2n = 38, AACC) has a recently (

7500 years ago) formed allotetraploid genome resulting from a hybridization event of the B. rapa (2n = 20, AA) and B. oleracea (2n = 18, CC) genomes [35]. Based on the comparative genomic analysis, it was estimated that approximately 90.3 and 71.4% of the genomic components of the B. rapa und B. oleracea genomes were conserved in B. napus [36].

In the genome of B. napus a large number of cytokinin metabolism and signalling genes was identified. Among others, there are 26 cytokinin-synthesizing IPT and 23 CKX Gene, which are differentially expressed [37, 38] as compared to nine IPT und sieben CKX genes in Arabidopsis. The fact that a large number of cytokinin genes have been retained in the Brassica genome suggests that the hormone exerts numerous distinct functions in this species. In addition, mapping studies in B. rapa und B. napus revealed that members of the CKX gene family and cytokinin signalling genes are linked to yield-related loci which are of potential use for breeding in Brassica species [36, 39,40,41]. Consistently, certain combinations of CKX gene mutations have led to a yield increase in Arabidopsis [42]. Here we show that the overexpression of the Arabidopsis CKX2 gene in oilseed rape causes root enhancement in the absence of a strong impact on shoot development. The cytokinin-deficient plants accumulate higher concentrations of different elements in their leaves, form more chlorophyll under Mg- and S-deficiency and have an improved phytoremediation capacity. Thus, the concept of root enhancement by ectopic CKX gene expression is extended to an important crop species.


DISKUSSION

This study demonstrates that action potentials in motoneurones are initiated at more negative membrane potentials during fictive locomotion than in the absence of locomotor activity. This locomotor-related hyperpolarization of VNS (i.e. lowering of VNS) occurred in all 38 motoneurones examined. These included flexors and extensors and motoneurones with either high or low rheobases (see Table 1 ). Because each motoneurone served as its own control, we could see that VNS hyperpolarization occurred immediately at the onset of, and recovered in seconds following, fictive locomotion. Threshold hyperpolarization occurred for spikes recruited during fictive locomotion in the absence of current injection (e.g. Fig. 4 and ​ and6), 6 ), as well for spikes evoked by injection of intracellular depolarizing current (e.g. Fig. 1 and ​ and2). 2). zusätzlich VNS seemed not to be phasically modulated during the depolarizing and hyperpolarizing parts of the fictive step cycle, and the VNS hyperpolarization during locomotion was not dependent on the presence of well-developed LDPs. Wir empfehlen das VNS hyperpolarization is a ‘state-dependent’ phenomenon associated with the fictive locomotor process.

The present study is the first to demonstrate a reduction in motoneurone VNS during locomotion, but not the first report of modulation of neuronal VNS. For example, following a classical conditioning paradigm to decrease the amplitude of the H-reflex in monkeys, the mean VNS of spinal motoneurones became depolarized (Carp & Wolpaw, 1994). Mean motoneurone threshold potential is also depolarized in chronic spinal cats compared to spinal-intact animals (Hochman & McCrea, 1994). Cleary et al. (1998) have shown that the median VNS from their sample of motoneurone recordings in Aplysia was hyperpolarized the day following long-term sensitization of the siphon withdrawal reflex. Thus the hyperpolarization of VNS that we have observed during locomotion may reflect a general means of neuromodulatory control of neuronal excitability in a manner appropriate for a particular behavioural state. The present observations that VNS can change within seconds of the onset of brainstem stimulation and before the induction of repetitive firing in motoneurones as well as its recovery following locomotion are consistent with a mechanism that involves release of a neuromodulatory substance. The nature of this neuromodulator and whether spinal or supraspinal sources are involved remains to be determined. It also remains to be determined whether VNS hyperpolarization is a feature of other behaviours or whether different mechanisms contribute to threshold lowering in different species or under different conditions.

Many studies have noted the increase (depolarization) of voltage threshold that occurs during repetitive firing in cat motoneurones. Und so kam es dass der VNS becomes more depolarized for successive action potentials of a spike train induced either by synaptic activation (Kolmodin & Skoglund, 1958) or by intracellular current injection (Granit et al. 1963 Barrett et al. 1980). Dies VNS depolarization may contribute to the decrease in firing rates seen during long trains of repetitive firing and is thought to be caused by accommodation of sodium channels (Schwindt & Crill, 1982). The locomotor-dependent hyperpolarization of VNS described here occurred for the first action potential evoked during fictive locomotion (see Fig. 1 and ​ and2) 2 ) and is, therefore, not a consequence of previous action potentials. This state-dependent hyperpolarization of VNS would tend to counter accommodation and the accompanying late adaptation during repetitive firing. The reduction of late adaptation during brainstem-evoked fictive locomotion (Krawitz et al. 1996) is consistent with this suggestion. It is also known that motoneurones have biophysical properties related to the type of muscle that they innervate (i.e. slow or fast twitch see Burke, 1981). In non-locomoting preparations motoneurones innervating fast-type muscle are more likely to show accommodation to current ramps than those innervating slow twitch muscle (Burke & Nelson, 1971). In contrast, the locomotor-related VNS hyperpolarization is unrelated to motoneurone type, since large hyperpolarizations of VNS occurred in both low and high rheobase motoneurones ( Fig. 3 and Table 1 ).

The hyperpolarization of VNS during fictive locomotion is not caused by oscillations of the motoneurone membrane potential underlying the LDPs. VNS hyperpolarization produced by superimposing square current pulses on top of current ramps in the absence of locomotion was always smaller than that occurring during locomotion. This is despite the fact that the current pulses caused an even more rapid change in the membrane potential trajectory than the LDPs. Außerdem ist die VNS hyperpolarization could be large in the absence of substantial LDPs (see Fig. 6B ) and persisted for seconds after fictive locomotion, when LDPs were absent. Therefore, while the motoneurone membrane potential trajectory during fictive locomotion might contribute to VNS hyperpolarization, our results suggest that VNS hyperpolarization is caused by a locomotor-dependent modulation of the threshold properties of motoneurones.

To our knowledge, the rapid modulation of VNS as a means of enhancing motoneuronal excitability during a motor task has not previously been described in any preparation. Its occurrence in every motoneurone examined indicates that VNS lowering, like AHP reduction and the release of voltage-dependent excitation (see Introduction) is another motoneurone membrane property that is regulated during locomotion. Interestingly, these changes in membrane properties would enhance motoneuronal excitability during locomotion and tend to counter the decrease in excitability that could result from the increase in motoneurone conductance that occurs during fictive locomotion (Shefchyk & Jordan, 1985 Gosgnach et al. 2000). The large reduction in the current required to evoke firing during locomotion (eg. Fig. 1 and ​ and2) 2 ) suggests that overall the excitability of motoneurones increases during fictive locomotion. This increased excitability would have large ramifications for motoneuronal recruitment and firing since less depolarization from either central or reflex pathways would be required to recruit any given motoneurone. Furthermore, because motoneurone firing properties are different during locomotion from those at rest, predictions of motoneurone firing during locomotion based on their firing properties in the non-locomoting state should be made with caution.

The present study did not examine the mechanism(s) underlying the hyperpolarization of motoneuronal VNS during fictive locomotion, nor the direct consequences on repetitive firing. In addition, we have no satisfactory explanation for the wide variation in the degree of VNS hyperpolarization seen in different motoneurones (see Table 1 ). Currently, both physiological studies and computer simulations are being utilized to examine how modulation of motoneuronal sodium and/or potassium conductances might contribute to this phenomenon (Dai et al. 1998ein, B, 2000). In addition, a large scale simulation of spinal cord circuitry has been used to show that VNS hyperpolarization results in increased output of motoneurone pools in response to an excitatory synaptic input (Dai et al. 1999).



Bemerkungen:

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