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Gilt das Geschlechterverhältnis 1:1 bei der Geburt für jede menschliche Schwangerschaft oder ist es ein statistischer Durchschnitt?

Gilt das Geschlechterverhältnis 1:1 bei der Geburt für jede menschliche Schwangerschaft oder ist es ein statistischer Durchschnitt?


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Gibt es genetische Faktoren, die das Geschlechterverhältnis der Nachkommen für jede Person beeinflussen, aber im Durchschnitt 1:1 für die gesamte menschliche Bevölkerung beträgt, oder gilt das Verhältnis 1:1 für jede einzelne fruchtbare Person?


Das Verhältnis, auf das Sie sich beziehen, wird tatsächlich durch Aggregation mehrerer Beobachtungen berechnet und ist daher ein "statistischer Durchschnitt".

Jedes Individuum (oder in diesem Fall ein Paar) kann ein bestimmtes Verhältnis haben, das vom Durchschnitt abweicht. Viele Faktoren können das Geschlechterverhältnis beeinflussen, darunter die Lebensfähigkeit von Spermien / Eizellen, Chromosomenaberrationen und Hormonstörungen, die normalerweise die Fruchtbarkeit eines Paares beeinflussen, und sie können auch das Geschlechterverhältnis beeinflussen.

Viele andere Faktoren können eine Rolle spielen. Verschiedene Bevölkerungsgruppen haben leicht unterschiedliche Geschlechterverhältnisse und sogar Rauchen kann das Geschlechterverhältnis verzerren!


Brustkrebsrisiko bei amerikanischen Frauen

Wie hoch ist das durchschnittliche Risiko einer amerikanischen Frau, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken?

Basierend auf den aktuellen Inzidenzraten erkranken 12,9 % der heute in den USA geborenen Frauen irgendwann im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs (1). Diese Schätzung aus dem jüngsten SEER Cancer Statistics Review (ein jährlich vom National Cancer Institute [NCI] Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] Program veröffentlichter Bericht) basiert auf Brustkrebsstatistiken für die Jahre 2015 bis 2017.

Diese Schätzung bedeutet, dass, wenn die aktuelle Inzidenzrate gleich bleibt, eine heute geborene Frau eine Wahrscheinlichkeit von 1 zu 8 hat, irgendwann in ihrem Leben mit Brustkrebs diagnostiziert zu werden. Auf der anderen Seite beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass sie nie Brustkrebs hat, 87,1% oder etwa 7 von 8.

Für Männer, die heute in den Vereinigten Staaten geboren sind, beträgt das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs 0,13%, basierend auf Brustkrebsstatistiken für die Jahre 2015 bis 2017. Dies bedeutet, dass ein heute geborener Mann eine Wahrscheinlichkeit von 1 zu 800 hat, eine Brusterkrankung zu bekommen Krebs irgendwann in seinem Leben.

Wie hoch ist das Risiko einer durchschnittlichen amerikanischen Frau, in verschiedenen Altersstufen an Brustkrebs zu erkranken?

Viele Frauen interessieren sich mehr für das Risiko, in einem bestimmten Alter oder über einen bestimmten Zeitraum an Brustkrebs zu erkranken, als an dem Risiko, irgendwann in ihrem Leben diagnostiziert zu werden. Schätzungen nach Lebensdekade werden auch weniger von Veränderungen der Inzidenz- und Sterblichkeitsraten beeinflusst als längerfristige Schätzungen. Der SEER-Bericht schätzt das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, in 10-Jahres-Altersintervallen (1). Das Risiko, dass bei einer Frau in den nächsten 10 Jahren ab dem folgenden Alter Brustkrebs diagnostiziert wird, sieht dem aktuellen Bericht zufolge wie folgt aus:

  • Alter 30. . . . . . 0,49 % (oder 1 von 204)
  • Alter 40. . . . . . 1,55% (oder 1 von 65)
  • Alter 50. . . . . . 2,40 % (oder 1 von 42)
  • Alter 60. . . . . . 3,54% (oder 1 von 28)
  • Alter 70. . . . . . 4,09 % (oder 1 von 24)

Diese Risiken sind Durchschnittswerte für die gesamte Bevölkerung. Das Brustkrebsrisiko einer einzelnen Frau kann in Abhängigkeit von bekannten Faktoren sowie von Faktoren, die noch nicht vollständig verstanden wurden, höher oder niedriger sein. Um das geschätzte Brustkrebsrisiko einer einzelnen Frau zu berechnen, können Angehörige der Gesundheitsberufe das Breast Cancer Risk Assessment Tool verwenden, das mehrere bekannte Brustkrebsrisikofaktoren berücksichtigt.

Weitere Informationen über das Risiko, an Brustkrebs in einem bestimmten Alter, in bestimmten Zeiträumen und für verschiedene ethnische Gruppen zu erkranken, und das Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu sterben, finden Sie in der SEER-Datentabelle. Die speziellen Krebstabellen „Know Your Chances“ ermöglichen es Menschen, Informationen über ihr Risiko für Brustkrebs und andere Krebsarten über mehrere Zeiträume basierend auf ihrem Alter, Geschlecht und Rasse zu erhalten.

Wie hat sich das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, in den letzten Jahren verändert?

Für eine Frau, die in den 1970er Jahren in den USA geboren wurde, lag das Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu erkranken, basierend auf den Brustkrebsstatistiken aus dieser Zeit, knapp unter 10 % (oder etwa 1 von 10).

Die letzten fünf jährlichen SEER Cancer Statistics Review-Berichte zeigen die folgenden Schätzungen des Lebenszeitrisikos für Brustkrebs, die alle sehr nahe an einem Lebenszeitrisiko von 1 von 8 liegen:

  • 12,83%, basierend auf Statistiken für 2014 bis 2016
  • 12,44 %, basierend auf Statistiken für 2013 bis 2015
  • 12,41 %, basierend auf Statistiken für 2012 bis 2014
  • 12,43 %, basierend auf Statistiken für 2011 bis 2013
  • 12,32 %, basierend auf Statistiken für 2010 bis 2012

SEER-Statistiker erwarten eine gewisse Variabilität von Jahr zu Jahr. Geringfügige Veränderungen können durch eine Vielzahl von Faktoren erklärt werden, darunter geringfügige Veränderungen der Risikofaktoren in der Bevölkerung, geringfügige Veränderungen der Brustkrebs-Screening-Raten oder einfach nur zufällige Variabilität der Daten.

Ausgewählte Referenz

Howlader N., Noone AM, Krapcho M, et al. (Hrsg.). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2017, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/, basierend auf der SEER-Datenübermittlung im November 2019, veröffentlicht auf der SEER-Website, April 2020.

Ähnliche Resourcen

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Verweise

1. Spezielle Datentabellen der Nationalen Erhebung zum Familienwachstum 2017–2019.

2. Trussell J, Versagen der Empfängnisverhütung in den Vereinigten Staaten, Empfängnisverhütung, 2011, 83(5):397–404, doi:10.1016/j.contraception.2011.01.021.

3. Saad L, Amerikaner halten theoretisch größere Familien für ideal, Gallup, 6. Juli 2018, https://news.gallup.com/poll/236696/americans-theory-think-larger-famili. .

4. Sonfield A, Hasstedt K und Gold RB, Auf dem Weg nach vorn: Familienplanung im Zeitalter der Gesundheitsreform, New York: Guttmacher Institute, 2014, https://www.guttmacher.org/report/moving-forward-family-planning-era-hea. .

5. Daniels K und Abma JC, Aktueller Verhütungsstatus bei Frauen im Alter von 15–49: USA, 2017–2019, NCHS-Datenübersicht, 2020, Nr. 388, https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db388-H.pdf.

6. Daniels K, Mosher WD und Jones J, Verhütungsmethoden, die Frauen jemals angewendet haben: USA, 1982–2010, Nationale Gesundheitsstatistikberichte, 2013, Nr. 62, https://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr062.pdf.

7. Jones RK, Menschen aller Religionen verwenden Geburtenkontrolle und haben Abtreibungen, Guttmacher Institute, 2020, https://www.guttmacher.org/article/2020/10/people-all-religions-use-birt. .

8. Kavanaugh ML und Pliskin E, Verwendung von Empfängnisverhütung bei Frauen im reproduktiven Alter in den Vereinigten Staaten, 2014 und 2016, F&S-Berichte, 2020, 1(2):83–93, https://www.fertstertreports.org/article/S2666-3341(20)30038-6/fulltext.


BRCA-Genmutationen: Krebsrisiko und Gentests

BRCA1 (BReast Cancer Gen 1) und BRCA2 (BReast CAncer Gen 2) sind Gene, die Proteine ​​produzieren, die helfen, beschädigte DNA zu reparieren. Jeder hat zwei Kopien von jedem dieser Gene – eine Kopie wird von jedem Elternteil geerbt. BRCA1 und BRCA2 werden manchmal als Tumorsuppressorgene bezeichnet, denn wenn sie bestimmte Veränderungen aufweisen, die als schädliche (oder pathogene) Varianten (oder Mutationen) bezeichnet werden, kann sich Krebs entwickeln.

Menschen, die schädliche Varianten in einem dieser Gene erben, haben ein erhöhtes Risiko für mehrere Krebsarten – insbesondere Brust- und Eierstockkrebs, aber auch mehrere weitere Krebsarten. Menschen, die eine schädliche Variante von geerbt haben BRCA1 und BRCA2 neigen auch dazu, in jüngeren Jahren an Krebs zu erkranken als Menschen, die keine solche Variante haben.

Eine schädliche Variante in BRCA1 oder BRCA2 kann von beiden Elternteilen vererbt werden. Jedes Kind eines Elternteils, das eine Mutation in einem dieser Gene trägt, hat eine Chance von 50 % (oder eine Chance von 1 zu 2), die Mutation zu erben. Vererbte Mutationen – auch Keimbahnmutationen oder Varianten genannt – sind von Geburt an in allen Zellen des Körpers vorhanden.

Auch wenn jemand eine schädliche Variante in . geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 Von einem Elternteil hätten sie eine normale Kopie dieses Gens vom anderen Elternteil geerbt (denn in den meisten Fällen können sich Embryonen mit einer schädlichen Variante von jedem Elternteil nicht entwickeln). Die normale Kopie kann jedoch zu Lebzeiten dieser Person in einigen Zellen des Körpers verloren gehen oder sich verändern. Eine solche Veränderung wird als somatische Veränderung bezeichnet. Zellen, die keine funktionierenden BRCA1- oder BRCA2-Proteine ​​haben, können außer Kontrolle geraten und zu Krebs werden.

Wie viel kostet eine vererbte schädliche Variante? BRCA1 oder BRCA2 das Risiko einer Frau für Brust- und Eierstockkrebs erhöhen?

Das Lebenszeitrisiko einer Frau, an Brust- und/oder Eierstockkrebs zu erkranken, ist deutlich erhöht, wenn sie eine schädliche Variante erbt BRCA1 oder BRCA2, aber der Grad der Zunahme variiert je nach Mutation.

Brustkrebs: Etwa 13% der Frauen in der Allgemeinbevölkerung erkranken irgendwann im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs (1). Im Gegensatz dazu erben 55% – 72% der Frauen eine schädliche BRCA1 Variante und 45% – 69% der Frauen, die eine schädliche BRCA2 Variante wird im Alter von 70–80 Jahren an Brustkrebs erkranken (2–4). Das Risiko für eine einzelne Frau hängt von einer Reihe von Faktoren ab, von denen einige nicht vollständig charakterisiert wurden.

Wie Frauen mit Brustkrebs im Allgemeinen, auch solche mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten haben auch in den Jahren nach einer Brustkrebsdiagnose ein erhöhtes Risiko, an der gegenüberliegenden (kontralateralen) Brust zu erkranken (2). Das Risiko für einen kontralateralen Brustkrebs steigt mit der Zeit seit einem ersten Brustkrebs und erreicht je nach beteiligtem Gen 20–30 % nach 10 Jahren Nachbeobachtung und 40–50 % nach 20 Jahren.

Ovarialkarzinom: Etwa 1,2 % der Frauen in der Allgemeinbevölkerung erkranken irgendwann im Laufe ihres Lebens an Eierstockkrebs (1). Im Gegensatz dazu erben 39–44 % der Frauen, die eine schädliche BRCA1 Variante und 11%–17% der Frauen, die eine schädliche BRCA2 Variante wird im Alter von 70–80 Jahren Eierstockkrebs entwickeln (2–4).

Welche anderen Krebsarten sind mit schädlichen Varianten in verbunden? BRCA1 und BRCA2?

Schädliche Varianten in BRCA1 und BRCA2 erhöhen das Risiko für mehrere zusätzliche Krebsarten. Bei Frauen sind dies Eileiterkrebs (5, 6) und primärer Peritonealkrebs (7), die beide in denselben Zellen beginnen wie die häufigste Form von Eierstockkrebs. Männer mit BRCA2 Varianten und in geringerem Maße BRCA1 Varianten, haben auch ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs (8) und Prostatakrebs (9–11). Sowohl Männer als auch Frauen mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten haben ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs, obwohl die Risikoerhöhung gering ist (12–14).

Darüber hinaus sind bestimmte Varianten in BRCA1 und BRCA2 können Subtypen der Fanconi-Anämie verursachen, einem seltenen Syndrom, das mit soliden Tumoren im Kindesalter und der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie einhergeht (15–17). Die Mutationen, die diese Subtypen der Fanconi-Anämie verursachen, haben einen geringeren Einfluss auf die Proteinfunktion als die Mutationen, die Brust- und Eierstockkrebs verursachen. Kinder, die von jedem Elternteil eine dieser Varianten erben, entwickeln eine Fanconi-Anämie.

Sind schädliche Varianten in BRCA1 und BRCA2 bei bestimmten ethnischen/rassischen Bevölkerungsgruppen häufiger als bei anderen?

Jawohl. Die Wahrscheinlichkeit, eine vererbte Mutation in sich zu tragen BRCA1 oder BRCA2 (die Prävalenz) variiert je nach Bevölkerungsgruppe. Während die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung etwa 0,2%–0,3% (oder etwa 1 von 400) beträgt, tragen etwa 2,0% der Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung eine schädliche Variante in einem dieser beiden Gene, und die Varianten sind normalerweise eine von drei spezifischen Varianten, genannt Gründermutationen. Andere Populationen, wie norwegische, niederländische und isländische Völker, haben ebenfalls Gründermutationen (18).

Unterschiedliche rassische/ethnische und geografische Bevölkerungen neigen auch dazu, unterschiedliche Varianten dieser Gene zu tragen. Afroamerikaner haben zum Beispiel BRCA1 Varianten, die in anderen rassischen/ethnischen Gruppen in den Vereinigten Staaten nicht vorkommen (19–21). Die meisten Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung in den Vereinigten Staaten, die eine BRCA-Variante tragen, haben eine von drei spezifischen Varianten (zwei in BRCA1 und ein in BRCA2). In der isländischen Bevölkerung eine andere Variante in BRCA1 ist bei denen üblich, die eine Mutation in erben BRCA1.

Für wen sollte eine genetische Beratung und Untersuchung in Betracht gezogen werden? BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Jeder, der sich Sorgen über die Möglichkeit macht, dass er eine schädliche Variante im BRCA1 oder BRCA2 gen sollten ihre Bedenken mit ihrem Arzt oder einem genetischen Berater besprechen.

Es stehen Tests zur Verfügung, um zu sehen, ob jemand eine schädliche Variante in . geerbt hat BRCA1 und BRCA2. Tests werden derzeit jedoch nicht für die breite Öffentlichkeit empfohlen. Stattdessen empfehlen Expertengruppen, dass sich die Tests auf diejenigen konzentrieren, die eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, eine schädliche BRCA1 oder BRCA2 Variante, wie diejenigen, die eine Familienanamnese von bestimmten Krebsarten haben. Der Test kann sowohl für Menschen ohne Krebs als auch für Menschen mit Krebsdiagnose geeignet sein. Wenn jemand weiß, dass er eine Mutation in einem dieser Gene hat, kann er Maßnahmen ergreifen, um sein Risiko zu verringern oder Krebs frühzeitig zu erkennen. Und wenn sie Krebs haben, können die Informationen über ihre Mutation für die Auswahl der Behandlung wichtig sein.

Bevor der Test durchgeführt wird, wird eine Person normalerweise eine Risikobewertung durchführen, bei der sie sich mit einem genetischen Berater oder einem anderen Gesundheitsdienstleister treffen, um Faktoren zu überprüfen, z diagnostiziert. Wenn diese Einschätzung darauf hindeutet, dass jemand ein erhöhtes Risiko hat, eine gesundheitsschädliche BRCA1 oder BRCA2 Genvariante kann ihr genetischer Berater mit ihnen den Nutzen und Schaden einer Untersuchung besprechen und den entsprechenden genetischen Test anordnen, wenn sich die Person für eine genetische Untersuchung entscheidet (22).

Manche Menschen entscheiden sich möglicherweise für einen Gentest mittels Direct-to-Consumer (DTC)-Tests. Auch für diese Personen wird eine genetische Beratung empfohlen, um ihnen zu helfen, die Testergebnisse zu verstehen und sicherzustellen, dass der am besten geeignete Test durchgeführt wurde. Menschen sollten sich bewusst sein, dass DTC-Tests möglicherweise nicht umfassend sind, da einige Tests nicht auf alle schädlichen Mutationen in den beiden Genen testen. Ein negatives Ergebnis bei einem DTC-Test bedeutet also möglicherweise nicht, dass sie keine schädliche Variante haben BRCA1 oder BRCA2.

Die United States Preventive Services Task Force empfiehlt eine Risikobewertung für Frauen, die eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Brust-, Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs haben oder deren Abstammung mit schädlichen BRCA1 und BRCA2 Varianten sowie gegebenenfalls eine genetische Nachberatung.

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) hat Kriterien für Gentests von BRCA1 und BRCA2 sowie für mehrere andere Gene (einschließlich CDH1, PALB2, PTEN, und TP53), die mit einem erhöhten Risiko für Brust- und/oder Eierstockkrebs verbunden sind (23). NCCN empfiehlt eine Risikobewertung für Personen, die einen Blutsverwandten mit einer bekannten oder wahrscheinlich schädlichen Variante in einem dieser Gene haben und die eine bestimmte persönliche und/oder familiäre Krebsvorgeschichte haben (Krebs, der in jüngerem Alter diagnostiziert wurde, bestimmte Krebsarten, Personen mit zwei oder mehr Krebsdiagnosen oder Familien mit mehreren Krebserkrankungen) oder die bestimmte erbliche Krebsprädispositionsstörungen wie Cowden-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom oder Fanconi-Anämie haben.

Die American Society of Clinical Oncology empfiehlt, dass allen Frauen, bei denen epitheliales Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde, genetische Tests auf vererbte Varianten angeboten werden BRCA1, BRCA2und andere Anfälligkeitsgene für Eierstockkrebs, unabhängig von den klinischen Merkmalen ihrer Erkrankung oder ihrer Familienanamnese (24).

Fachgesellschaften empfehlen keine Gentests bei Kindern unter 18 Jahren auf BRCA1 und BRCA2 Varianten. Dies liegt daran, dass es keine speziell für Kinder bestimmten Strategien zur Risikoreduzierung gibt und es sehr unwahrscheinlich ist, dass Kinder einen Krebs entwickeln, der mit einer ererbten BRCA-Variante zusammenhängt.

Prüfung auf vererbte BRCA1 und BRCA2 Varianten können mit einer Blutprobe oder einer Speichelprobe durchgeführt werden. Dies liegt daran, dass Blutzellen und Zellen, die im Speichel vorhanden sind, wie jede Zelle im Körper die BRCA1 und BRCA2 Gene. Manchmal stellen Krebskranke fest, dass sie ein BRCA1 oder BRCA2 Mutation, wenn ihr Tumor getestet wird, um zu sehen, ob sie ein Kandidat für eine Behandlung mit einer bestimmten zielgerichteten Therapie sind. Da im Tumor gemeldete schädliche BRCA-Varianten somatischen oder Keimbahn-Ursprungs sein können, sollte jemand mit einer solchen Variante in seinem Tumor einen genetischen (Blut-)Test auf Keimbahn in Betracht ziehen, um festzustellen, ob die Variante vererbt wurde.

Wenn eine Familienanamnese die Möglichkeit nahelegt, dass jemand ohne Krebs eine schädliche Variante von BRCA1 oder BRCA2, ist es am besten, wenn ein Familienmitglied, bei dem bereits Krebs diagnostiziert wurde, getestet wird, wenn eine solche Person am Leben und bereit ist, sich testen zu lassen. Wenn ein solcher Test eine bekannte schädliche Variante aufdeckt, dann wird der Test der Person auf diese Variante einen klaren Hinweis darauf geben, ob sie diese auch trägt. Wenn alle an Krebs erkrankten Familienmitglieder verstorben sind oder keine Gentests durchführen wollen oder können, kann die Untersuchung von Familienmitgliedern, bei denen keine Krebsdiagnose gestellt wurde, dennoch von Nutzen sein und gute Informationen liefern.

Übernimmt die Krankenkasse die Kosten für Gentests für BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Leute, die in Betracht ziehen BRCA1 und BRCA2 Variantentests möchten möglicherweise ihren Versicherungsschutz für genetische Beratung und Tests bestätigen. Genetische Berater können oft helfen, Fragen zum Versicherungsschutz für Gentests zu beantworten.

Einige Gentestunternehmen bieten möglicherweise Tests auf erbliche . an BRCA1 und BRCA2 kostenlose Varianten für nicht versicherte Patienten, die bestimmte finanzielle und medizinische Kriterien erfüllen.

Was tun? BRCA1 und BRCA2 Gentestergebnisse bedeuten?

BRCA1 und BRCA2 Mutationstests können mehrere mögliche Ergebnisse liefern: ein positives Ergebnis, ein negatives Ergebnis oder ein Ergebnis mit unsicherer Signifikanz (VUS).

Positives Ergebnis. Ein positives Testergebnis zeigt an, dass eine Person eine bekannte schädliche Variante in geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 (diese werden in Laborberichten in der Regel als „pathogene“ oder „wahrscheinlich pathogene“ Varianten bezeichnet) und hat ein erhöhtes Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken. Ein positives Testergebnis kann jedoch nicht sagen, ob oder wann die getestete Person an Krebs erkrankt. Manche Menschen erben ein schädliches BRCA1 oder BRCA2 Variante nie Krebs entwickeln.

Ein positives Testergebnis kann auch wichtige Auswirkungen auf Familienmitglieder haben, einschließlich zukünftiger Generationen.

  • Sowohl Männer als auch Frauen, die ein schädliches erben BRCA1 oder BRCA2 Variante, unabhängig davon, ob sie selbst Krebs entwickeln oder nicht, können die Variante an ihre Kinder weitergeben. Jedes Kind hat eine 50%ige Chance, die Variante eines Elternteils zu erben.
  • Alle Blutsverwandten einer Person, die ein schädliches geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 Variante haben ein gewisses erhöhtes Risiko, die Variante selbst zu haben. Zum Beispiel hat jedes der Vollgeschwister dieser Person eine 50-prozentige Chance, die Variante ebenfalls geerbt zu haben.
  • Sehr selten kann eine Person positiv auf eine schädliche Variante getestet werden, die nicht von einem der Elternteile geerbt wurde. Dies nennt man a de novo (oder „neue“) Variante. Eine solche Variante ist eine, die in einer Keimzelle (Samen oder Ei) eines Elternteils entstanden ist und in allen Zellen der Person vorhanden ist, die aus dieser Zelle gewachsen ist. Die Kinder von jemandem mit a de novo Variante (aber nicht seine Geschwister) sind gefährdet, die Variante zu erben.

Negatives Ergebnis. Ein negatives Testergebnis kann mehrere Bedeutungen haben, abhängig von der persönlichen und familiären Krankengeschichte der getesteten Person und davon, ob in der Familie bereits eine schädliche Mutation festgestellt wurde oder nicht. Wenn bekannt ist, dass ein naher Blutsverwandter der getesteten Person eine gesundheitsschädliche BRCA1 oder BRCA2 Variante ist ein negatives Testergebnis eindeutig: die getestete Person hat die in der Familie vorhandene schädliche Variante nicht geerbt und kann sie nicht an ihre Kinder weitergeben. Eine Person mit einem solchen Testergebnis, das als richtig negativ bezeichnet wird, hat ein Krebsrisiko, das dem einer Person in der Allgemeinbevölkerung ähnelt. Es gibt jedoch neben genetischen Faktoren noch andere Faktoren, die das Krebsrisiko erhöhen können, wie z. B. Strahlenbelastung in einem frühen Alter, und diese Faktoren sollten bei der Beurteilung des Krebsrisikos berücksichtigt werden.

Wenn die getestete Person keine persönliche Vorgeschichte von Krebs hat und von ihrer Familie nicht bekannt ist, dass sie eine schädliche Variante trägt, gilt in diesem Fall ein negatives Testergebnis als „nicht aussagekräftig“. Es gibt mehrere mögliche Gründe, warum jemand ein nicht aussagekräftiges negatives Testergebnis haben könnte:

  • Ohne Testung von Familienmitgliedern, die an Krebs erkrankt sind, ist es ungewiss, ob der negative Test bedeutet, dass die Person nicht geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 Mutation, die in der Familie vorhanden ist, oder ob die Familienanamnese auf eine Mutation in einem anderen, nicht getesteten Gen oder auf andere, nichtgenetische Risikofaktoren zurückzuführen ist.
  • Die Person kann eine schädliche Variante haben, die durch aktuelle Testtechnologien nicht nachweisbar ist.
  • In seltenen Fällen konnte ein Testfehler vorliegen, weil entweder ungeeignete Tests empfohlen oder angeordnet wurden, genetische Varianten falsch interpretiert wurden oder falsche Ergebnisse an Patienten weitergegeben wurden (25).

Variant of Uncertain Significance (VUS)-Ergebnis. Manchmal findet ein Gentest eine Veränderung in BRCA1 oder BRCA2 die bisher nicht mit Krebs in Verbindung gebracht wurden und in der Allgemeinbevölkerung selten sind. Diese Art von Testergebnis wird als „eine Variante mit ungewisser Signifikanz“ oder VUS bezeichnet, da nicht bekannt ist, ob diese spezifische genetische Veränderung schädlich ist.

Je mehr Forschung betrieben wird und mehr Menschen getestet werden BRCA1 und BRCA2 Varianten erfahren Wissenschaftler mehr über ungewisse Veränderungen und das Krebsrisiko. Kliniker und Wissenschaftler arbeiten aktiv daran, Informationen über diese Mutationen auszutauschen, damit sie entweder als eindeutig schädlich oder eindeutig nicht schädlich eingestuft werden können (26, 27).

Genetische Beratung kann einer Person helfen zu verstehen, was ein VUS ist BRCA1 oder BRCA2 in Bezug auf ihr Krebsrisiko bedeuten kann. Bis die Interpretation der Variante geklärt ist, sollte das Risikomanagement auf der Familienanamnese und anderen Risikofaktoren basieren. Es ist jedoch wichtig, dass eine Person, die ein VUS-Testergebnis hat, regelmäßig aktualisierte Informationen vom Testanbieter erhält, falls VUS als schädliche oder wahrscheinlich schädliche Variante neu eingestuft wird. Testanbieter haben unterschiedliche Richtlinien zur Benachrichtigung einer getesteten Person über eine Änderung der Interpretation eines VUS-Testergebnisses. Einige wenden sich direkt an die getestete Person, während andere der getesteten Person die Verantwortung übertragen, sich regelmäßig wieder einzuchecken, um über Aktualisierungen der Interpretation ihres VUS-Testergebnisses zu erfahren.

Wie kann eine Person, die ein schädliches geerbt hat, BRCA1 oder BRCA2 Genvariante das Krebsrisiko senken?

Es stehen mehrere Optionen zur Verfügung, um das Krebsrisiko bei Personen zu verringern, die ein schädliches geerbt haben BRCA1 oder BRCA2 Variante. Dazu gehören ein verbessertes Screening, risikoreduzierende Operationen (manchmal auch als prophylaktische Operationen bezeichnet) und Chemoprävention.

Verbessertes Screening. Einige Frauen, die positiv auf schädlich getestet wurden BRCA1 und BRCA2 Varianten können sich dafür entscheiden, mit der Brustkrebsfrüherkennung in jüngerem Alter zu beginnen, häufiger als für Frauen mit einem durchschnittlichen Brustkrebsrisiko empfohlen wird oder zusätzlich zur Mammographie ein Screening mit Magnetresonanztomographie (MRT) durchführen.

Es sind keine wirksamen Screening-Methoden für Eierstockkrebs bekannt. Einige Gruppen empfehlen transvaginalen Ultraschall, Bluttests für das CA-125-Antigen (das bei Frauen mit Eierstockkrebs in höheren Konzentrationen als normal vorhanden sein kann) und klinische Untersuchungen zum Eierstockkrebs-Screening bei Frauen mit schädlichem BRCA1 oder BRCA2 Varianten. Keine dieser Methoden scheint jedoch Ovarialtumoren in einem ausreichend frühen Stadium zu erkennen, um das Langzeitüberleben zu verbessern (28).

Die Vorteile des Screenings von Männern, die schädliche Varianten in sich tragen BRCA1 oder BRCA2 für Brust- und andere Krebsarten sind nicht bekannt. Einige Expertengruppen empfehlen solchen Männern, sich ab dem 35. Lebensjahr regelmäßig einer klinischen Brustuntersuchung zu unterziehen (23). Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen, dass Männer mit schädlichen Keimbahnvarianten in BRCA1 oder BRCA2 erwägen Sie, mit ihrem Arzt über Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Tests für die Prostatakrebs-Früherkennung ab dem 40. Lebensjahr zu sprechen (29).

Einige Experten empfehlen die Verwendung von Ultraschall oder MRT/magnetischer retrograder Cholangiopankreatikographie zum Screening auf Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen, von denen bekannt ist, dass sie eine schädliche BRCA1 oder BRCA2 Variante und die einen nahen Blutsverwandten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben (30). Es ist jedoch noch nicht klar, ob die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs das Gesamtrisiko senken, an einem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu sterben.

Alle diese Screening-Ansätze haben sowohl potenzielle Schäden als auch mögliche Vorteile. Beispielsweise führt die MRT eher zu falsch positiven Befunden als die Mammographie. Und es gibt einige Bedenken, dass Frauen mit einer schädlichen BRCA-Variante besonders empfindlich auf die DNA-schädigenden Auswirkungen von Tests mit Strahlung (wie der Mammographie) reagieren könnten, da sie bereits einen Defekt in der DNA-Reparatur haben (31).

Risikoreduzierende Operation. Bei einer risikoreduzierenden oder prophylaktischen Operation wird so viel wie möglich des "gefährdeten" Gewebes entfernt. Frauen können sich dafür entscheiden, beide Brüste entfernen zu lassen (bilaterale risikoreduzierende Mastektomie), um ihr Brustkrebsrisiko zu verringern. Eine Operation zur Entfernung der Eierstöcke und Eileiter einer Frau (bilaterale risikomindernde Salpingoophorektomie) kann dazu beitragen, ihr Risiko für Eierstockkrebs zu verringern. (Eierstockkrebs entsteht oft in den Eileitern, daher ist es wichtig, dass er zusammen mit den Eierstöcken entfernt wird.) Das Entfernen der Eierstöcke kann auch das Brustkrebsrisiko bei prämenopausalen Frauen verringern, indem eine Hormonquelle eliminiert wird, die das Wachstum von einige Arten von Brustkrebs.

Diese Operationen sind irreversibel und jede hat potenzielle Komplikationen oder Schäden. Dazu gehören Blutungen oder Infektionen, Angstzustände und Bedenken hinsichtlich des Körperbildes (beidseitige risikomindernde Mastektomie) und die frühe Menopause bei prämenopausalen Frauen (beidseitige risikomindernde Salpingoophorektomie).

Eine risikoreduzierende Operation garantiert nicht, dass sich kein Krebs entwickelt, da nicht alle gefährdeten Gewebe durch diese Verfahren entfernt werden können. Deshalb werden diese chirurgischen Eingriffe eher als „risikomindernd“ denn als „präventiv“ bezeichnet. Einige Frauen haben sogar nach einer risikoreduzierenden Operation Brustkrebs, Eierstockkrebs oder eine primäre Peritonealkarzinose (eine Krebsart ähnlich dem Eierstockkrebs) entwickelt. Dennoch reduzieren diese chirurgischen Verfahren das Risiko erheblich. In mehreren Studien zum Beispiel wurde bei Frauen, die sich einer bilateralen Salpingoophorektomie unterzogen hatten, das Risiko, an Eierstockkrebs zu sterben, um fast 80 %, das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 56 % reduziert (32) und das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 77 % verringert während der Nachbeobachtungszeit der Studien aus irgendeinem Grund sterben (33).

Die Verringerung des Brust- und Eierstockkrebsrisikos durch die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter scheint bei Trägerinnen von . ähnlich zu sein BRCA1 und BRCA2 Varianten (33).

Chemoprävention. Chemoprävention ist die Verwendung von Arzneimitteln zur Verringerung des Krebsrisikos. Zwei chemopräventive Medikamente (Tamoxifen [Nolvadex] und Raloxifen [Evista]) wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, um das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit erhöhtem Risiko zu reduzieren, aber die Rolle dieser Medikamente bei Frauen mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten ist noch nicht klar. Daten aus drei Studien deuten darauf hin, dass Tamoxifen dazu beitragen kann, das Brustkrebsrisiko bei Frauen zu senken, die schädliche Varianten in sich tragen BRCA2 (34) und von Krebs in der gegenüberliegenden Brust unter BRCA1 und BRCA2 Variantenträger, bei denen zuvor Brustkrebs diagnostiziert wurde (35, 36). Studien haben die Wirksamkeit von Raloxifen in BRCA1 und BRCA2 Variantenträger speziell.

Diese Medikamente können jedoch eine Option für Frauen sein, die sich keiner Operation unterziehen möchten oder nicht. Zu den möglichen Schäden dieser Medikamente zählen Wechseljahrsbeschwerden, Blutgerinnsel, Schlaganfall, ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom (Tamoxifen) und allergische Reaktionen (Raloxifen).

Sowohl Frauen in der Allgemeinbevölkerung, als auch solche mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten, die jemals orale Kontrazeptiva (Antibabypille) angewendet haben, haben ein um etwa 50 % geringeres Risiko für Eierstockkrebs als Frauen, die noch nie orale Kontrazeptiva angewendet haben (37). Zu den möglichen Schäden oraler Kontrazeptiva zählen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko, ein erhöhtes Risiko, dass eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) zu Gebärmutterhalskrebs wird, und mögliche kardiovaskuläre Wirkungen bei älteren Frauen im gebärfähigen Alter.

Was sind die Vorteile von Gentests für? BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Gentests können Vorteile haben, unabhängig davon, ob eine Person ein positives oder ein negatives Ergebnis erhält.

Zu den potenziellen Vorteilen eines wirklich negativen Ergebnisses gehören ein Gefühl der Erleichterung hinsichtlich des zukünftigen Krebsrisikos, die Erkenntnis, dass die eigenen Kinder nicht gefährdet sind, die Krebsanfälligkeit der Familie zu vererben, und die Möglichkeit, dass spezielle Untersuchungen, Tests oder risikomindernde Operationen sind möglicherweise nicht erforderlich.

Ein positives Testergebnis kann es Menschen ermöglichen, fundierte Entscheidungen über ihre zukünftige Gesundheitsversorgung zu treffen, einschließlich Maßnahmen zur Verringerung ihres Krebsrisikos.

Was sind die möglichen Schäden von Gentests? BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Die direkten medizinischen Schäden von Gentests sind minimal, aber die Kenntnis von Testergebnissen, ob positiv oder negativ, kann schädliche Auswirkungen auf die Emotionen, die sozialen Beziehungen, die Finanzen und die medizinischen Entscheidungen einer Person haben.

Der Umgang mit der Unsicherheit eines nicht aussagekräftigen negativen oder eines VUS-Testergebnisses ist ein weiterer potenzieller Schaden. Aus diesem Grund ist eine genetische Beratung vor einer genetischen Untersuchung wichtig.

Ergebnisse genetischer Tests werden normalerweise in die Krankenakte einer Person aufgenommen, insbesondere wenn ein Arzt oder ein anderer Gesundheitsdienstleister den Test angeordnet oder zu den Testergebnissen konsultiert wurde. Daher müssen Personen, die Gentests in Erwägung ziehen, verstehen, dass ihre Ergebnisse anderen Personen oder Organisationen bekannt werden können, die legitimen, legalen Zugang zu ihren Krankenakten haben, wie z.

Was sind die Behandlungsimplikationen einer schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Variante für Patienten, die bereits an Krebs erkrankt sind?

Weil das BRCA1 und BRCA2 Gene an der DNA-Reparatur beteiligt sind, reagieren Tumore mit Veränderungen in einem der Gene besonders empfindlich auf Antikrebsmittel, die durch DNA-Schädigung wirken, wie z. B. Cisplatin (38).

Es wurde festgestellt, dass eine Klasse von Medikamenten namens PARP-Inhibitoren, die die Reparatur von DNA-Schäden blockieren, das Wachstum von Krebszellen mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten. Vier PARP-Inhibitoren – Olaparib [Lynparza], Rucaparib [Rubraca], Niraparib [Zejula] und Talazoparib [Talzenna] – sind von der FDA zur Behandlung bestimmter Krebsarten mit schädlichen Varianten in zugelassen BRCA1 oder BRCA2. (In einigen Fällen werden diese verwendet, unabhängig davon, ob a BRCA1 oder BRCA2 Mutation vorhanden.)

Brustkrebs mit schädlichen BRCA1 Varianten sind eher "triple-negative Krebsarten" (d. h. die Brustkrebszellen haben keine Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren oder große Mengen an HER2/neu-Protein) als sporadischer Brustkrebs oder Brustkrebs mit schädlichem BRCA2 Varianten. Triple-negative Krebsarten sind schwieriger zu behandeln und haben eine schlechtere Prognose als andere Arten von Brustkrebs.

Wenn jemand einen genetischen Tumortest hat, der das Vorhandensein eines schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Variante im Tumor, sollten sie einen genetischen (Blut-)Test auf Keimbahn in Betracht ziehen, um festzustellen, ob die Variante vererbt wurde. Zu wissen, ob die Variante vererbt wurde, ist für diese Person wichtig, um ihr Risiko zu verstehen, in Zukunft möglicherweise andere Krebsarten zu entwickeln. Es kann auch feststellen, ob andere Familienmitglieder gefährdet sind, die schädliche Variante zu erben.

Ausgewählte Referenzen

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Fakten über Lippen- und Gaumenspalte

Lippen- und Gaumenspalten sind Geburtsfehler, die auftreten, wenn sich die Lippen oder der Mund eines Babys während der Schwangerschaft nicht richtig bilden. Zusammen werden diese Geburtsfehler allgemein als &ldquoorofaziale Spalten&rdquo bezeichnet.

Was ist Lippenspalte?

Die Lippe bildet sich zwischen der vierten und siebten Schwangerschaftswoche. Wenn sich ein Baby während der Schwangerschaft entwickelt, wachsen Körpergewebe und spezielle Zellen von jeder Seite des Kopfes zur Mitte des Gesichts und verbinden sich zum Gesicht. Diese Gewebeverbindung bildet die Gesichtszüge, wie Lippen und Mund. Eine Lippenspalte entsteht, wenn sich das Gewebe, aus dem die Lippe besteht, vor der Geburt nicht vollständig verbindet. Dadurch entsteht eine Öffnung in der Oberlippe. Die Öffnung in der Lippe kann ein kleiner Schlitz sein oder eine große Öffnung, die durch die Lippe in die Nase führt. Eine Lippenspalte kann sich auf einer oder beiden Seiten der Lippe oder in der Mitte der Lippe befinden, was sehr selten vorkommt. Auch Kinder mit einer Lippenspalte können eine Gaumenspalte haben.

Was ist Gaumenspalte?

Der Gaumen wird zwischen der sechsten und neunten Schwangerschaftswoche gebildet. Eine Gaumenspalte entsteht, wenn sich das Gewebe, das den Gaumen bildet, während der Schwangerschaft nicht vollständig zusammenfügt. Bei einigen Babys sind sowohl der vordere als auch der hintere Teil des Gaumens geöffnet. Bei anderen Babys ist nur ein Teil des Gaumens geöffnet.

Andere Probleme

Kinder mit einer Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte oder alleiniger Gaumenspalte haben oft Probleme beim Füttern und klaren Sprechen und können Ohrenentzündungen haben. Sie können auch Hörprobleme und Probleme mit den Zähnen haben.

Wie viele Babys werden mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte geboren?

  • Ungefähr 1 von 1.600 Babys wird in den Vereinigten Staaten mit einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte geboren.
  • Ungefähr 1 von 2.800 Babys wird in den Vereinigten Staaten mit einer Lippenspalte ohne Gaumenspalte geboren.
  • Ungefähr 1 von 1.700 Babys wird in den Vereinigten Staaten mit einer Gaumenspalte geboren. 1

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen von Mundschleimhautspalten bei den meisten Säuglingen sind unbekannt. Manche Kinder haben aufgrund von Veränderungen in ihren Genen eine Lippen- oder Gaumenspalte. Es wird angenommen, dass Lippen- und Gaumenspalten durch eine Kombination von Genen und anderen Faktoren verursacht werden, beispielsweise durch Dinge, mit denen die Mutter in ihrer Umgebung in Kontakt kommt, oder was die Mutter isst oder trinkt oder bestimmte Medikamente, die sie während der Schwangerschaft einnimmt.

Wie die vielen Familien von Kindern mit Geburtsfehlern möchte CDC herausfinden, was sie verursacht. Das Verständnis der Faktoren, die bei Babys mit einem Geburtsfehler häufiger auftreten, wird uns helfen, mehr über die Ursachen zu erfahren. CDC finanziert die Centers for Birth Defects Research and Prevention, die an großen Studien wie der National Birth Defects Prevention Study (NBDPS-Geburten 1997-2011) und der Birth Defects Study To Evaluate Pregnancy ExposureS (BD-STEPS begann mit Geburten im Jahr 2014) zusammenarbeiten. , um die Ursachen und Risiken von Geburtsfehlern, einschließlich orofazialer Spalten, zu verstehen.

Kürzlich berichtete CDC über wichtige Ergebnisse aus Forschungsstudien über einige Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, ein Baby mit einer orofazialen Spalte zu bekommen:

  • Rauchen―Frauen, die während der Schwangerschaft rauchen, bekommen häufiger ein Baby mit einer orofazialen Spalte als Frauen, die nicht rauchen. 2-3
  • Diabetes―Frauen mit Diabetes, die vor der Schwangerschaft diagnostiziert wurden, haben im Vergleich zu Frauen ohne Diabetes ein erhöhtes Risiko, ein Kind mit einer Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte zu bekommen. 5
  • Anwendung bestimmter Arzneimittel―Frauen, die bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie wie Topiramat oder Valproinsäure während des ersten Trimesters (den ersten 3 Monaten) der Schwangerschaft angewendet haben, haben ein erhöhtes Risiko, ein Baby mit Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte zu bekommen. im Vergleich zu Frauen, die diese Arzneimittel einnahmen. 6-7

CDC untersucht weiterhin Geburtsfehler wie Lippen- und Gaumenspalten und wie man sie verhindert. Wenn Sie schwanger sind oder darüber nachdenken, schwanger zu werden, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihre Chancen auf ein gesundes Baby erhöhen können.

Diagnose

Orofaziale Spalten, insbesondere Lippenspalten mit oder ohne Gaumenspalte, können während der Schwangerschaft durch einen routinemäßigen Ultraschall diagnostiziert werden. Sie können auch nach der Geburt des Babys diagnostiziert werden, insbesondere eine Gaumenspalte. Manchmal werden jedoch bestimmte Arten von Gaumenspalten (z. B. submuköse Gaumenspalte und Zäpfchenzäpfchen) erst im späteren Leben diagnostiziert.

Management und Behandlung

Leistungen und Behandlungen für Kinder mit orofazialen Spalten können je nach Schweregrad der Spalte, dem Alter und den Bedürfnissen des Kindes und dem Vorhandensein von damit verbundenen Syndromen oder anderen Geburtsfehlern oder beidem variieren.

Eine Operation zur Reparatur einer Lippenspalte erfolgt normalerweise in den ersten Lebensmonaten und wird innerhalb der ersten 12 Lebensmonate empfohlen. Eine Operation zur Reparatur einer Gaumenspalte wird innerhalb der ersten 18 Lebensmonate oder nach Möglichkeit früher empfohlen. 8 Viele Kinder benötigen mit zunehmendem Alter zusätzliche chirurgische Eingriffe. Eine chirurgische Reparatur kann das Aussehen und das Erscheinungsbild des Gesichts eines Kindes verbessern und kann auch die Atmung, das Gehör sowie die Sprach- und Sprachentwicklung verbessern. Kinder, die mit orofazialen Spalten geboren wurden, benötigen möglicherweise andere Arten von Behandlungen und Dienstleistungen, wie z. B. spezielle zahnärztliche oder kieferorthopädische Behandlung oder Sprachtherapie. 4,8

Mit der Behandlung geht es den meisten Kindern mit orofazialen Spalten gut und sie führen ein gesundes Leben. Einige Kinder mit orofazialen Spalten können Probleme mit dem Selbstwertgefühl haben, wenn sie sich über sichtbare Unterschiede zwischen sich und anderen Kindern Sorgen machen. Eltern-zu-Eltern-Selbsthilfegruppen können sich für Familien mit Babys mit Geburtsfehlern im Kopf- und Gesichtsbereich, wie z. B. orofazialen Spalten, als nützlich erweisen.

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Lippenspalte

Die Bilder sind gemeinfrei und somit frei von Urheberrechtsbeschränkungen. Aus Höflichkeit bitten wir darum, dass der Inhaltsanbieter (Centers for Disease Control and Prevention, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities) bei jeder öffentlichen oder privaten Verwendung dieses Bildes genannt und benachrichtigt wird.

Gaumenspalte

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Trends in den Geschlechterverhältnissen in der Bevölkerung können durch Veränderungen der Häufigkeiten polymorpher Allele eines Geschlechtsverhältnisses-Gens erklärt werden

Hier wird über einen Test zur Vererbbarkeit des Geschlechterverhältnisses in humangenealogischen Daten berichtet, mit dem Ergebnis, dass es eine signifikante Vererbbarkeit des elterlichen Geschlechterverhältnisses durch männliche, aber nicht durch weibliche Nachkommen gibt. Anhand eines populationsgenetischen Modells wurde die Hypothese untersucht, dass dies auf ein autosomales Gen mit polymorphen Allelen zurückzuführen ist, das über das männliche Fortpflanzungssystem das Geschlechterverhältnis der Nachkommen beeinflusst. Die Modellsimulationen zeigen, dass ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis durch frequenzabhängige Selektion aufrechterhalten werden kann, die auf die durch das Gen bereitgestellte erbliche Variation einwirkt. Es wird auch gezeigt, dass eine erhöhte Sterblichkeit präreproduktiver Männer zu einem Anstieg der männlichen Geburten in den folgenden Generationen führt, was erklärt, warum nach Kriegen ein Anstieg des Geschlechterverhältnisses beobachtet wurde, und warum auch eine höhere Säuglings- und Jugendsterblichkeit bei Männern die Ursache sein kann die männliche Voreingenommenheit, die typischerweise im menschlichen primären Geschlechterverhältnis zu sehen ist. Es wird gefolgert, dass verschiedene Trends in den Geschlechterverhältnissen in der Bevölkerung das Ergebnis von Veränderungen der relativen Häufigkeiten der polymorphen Allele des vorgeschlagenen Gens sind. Es wird argumentiert, dass dies durch gemeinsame Vererbung geschieht und dass der elterliche Ressourcenaufwand pro Geschlecht der Nachkommen kein Faktor für die Vererbbarkeit der Variation des Geschlechterverhältnisses ist.

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Geschlechtsverhältnis nach präkonzeptionellem niedrig dosiertem Aspirin bei Frauen mit vorherigem Schwangerschaftsverlust

1 Abteilung für Epidemiologie, Abteilung für intramurale Bevölkerungsgesundheitsforschung, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland, USA.

2 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Utah Health Sciences Center, School of Medicine, Salt Lake City, Utah, USA.

3 Institut für Statistik, Universität Haifa, Haifa, Israel.

4 Institut für Sozial- und Präventivmedizin, University at Buffalo, Buffalo, New York, USA.

5 Department of Family, Community and Rural Health, Commonwealth Medical College, Scranton, Pennsylvania, USA.

6 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Colorado at Denver, Aurora, Colorado, USA.

7 Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften, Medizinische Fakultät der Universität Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Enrique F. Schisterman, Epidemiology Branch, Division of Intramural Population Health Research, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, 6100 Executive Boulevard, Rockville, Maryland 20854 USA. Telefon: 301.435.6893 E-Mail: [email protected]

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2 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Utah Health Sciences Center, School of Medicine, Salt Lake City, Utah, USA.

3 Institut für Statistik, Universität Haifa, Haifa, Israel.

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6 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Colorado at Denver, Aurora, Colorado, USA.

7 Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften, Medizinische Fakultät der Universität Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

Schreiben Sie die Korrespondenz an: Enrique F. Schisterman, Epidemiology Branch, Division of Intramural Population Health Research, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, 6100 Executive Boulevard, Rockville, Maryland 20854 USA. Telefon: 301.435.6893 E-Mail: [email protected]

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1 Abteilung für Epidemiologie, Abteilung für intramurale Bevölkerungsgesundheitsforschung, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland, USA.

2 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Utah Health Sciences Center, School of Medicine, Salt Lake City, Utah, USA.

3 Institut für Statistik, Universität Haifa, Haifa, Israel.

4 Institut für Sozial- und Präventivmedizin, University at Buffalo, Buffalo, New York, USA.

5 Department of Family, Community and Rural Health, Commonwealth Medical College, Scranton, Pennsylvania, USA.

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Artikel von Schliep, K. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

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Artikel von Schisterman, E. finden in: JCI | PubMed | Google Scholar

HINTERGRUND. Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass männliche Embryonen eine größere Anfälligkeit für ungeordnete Entzündungen aufweisen können als weibliche Embryonen. Daher können entzündungshemmende Medikamente wie niedrig dosiertes Aspirin (LDA) das Geschlechterverhältnis verändern. Hier untersuchten wir die Wirkung von LDA auf männliche Lebendgeburten und männliche Nachkommen unter Einbeziehung von Schwangerschaftsverlusten (n = 56) über genetische Bewertung, als Teil einer parallel angelegten, blockrandomisierten, placebokontrollierten Studie zur präkonzeptionellen LDA.

METHODEN. Die Teilnehmer (615 mit LDA behandelt, 613 mit Placebo behandelt) waren zwischen 18 und 40 Jahre alt, mit 1 bis 2 vorherigen Schwangerschaftsverlusten. Wir schätzten das Intention-to-treat (ITT)-Risikoverhältnis (RR) und das 95 %-KI und bewerteten die Interaktion mit der Serumkonzentration des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) zu Studienbeginn – einem Marker für systemische Entzündungen.

ERGEBNISSE. Unter den 1.078 Frauen, die die Nachuntersuchung abgeschlossen hatten (535 mit LDA behandelt, 543 mit Placebo behandelt), betrug die ITT-RR bei männlichen Lebendgeburten 1,31 (95%-KI: 1,07–1,59). Mit steigendem Tertil von hsCRP nahm der Anteil der männlichen Geburt bei der Placebogruppe ab und die Wirkung von LDA auf männliche Lebendgeburten nahm zu (erstes Tertil: 48 % männlich in LDA vs. 52 % in Placebo, ITT RR = 0,97, 95 % KI: 0,70–1,35 zweites Tertil: 57 % männlich in LDA vs. 43 % in Placebo, ITT RR = 1,36, 95 % KI: 0,98–1,90 drittes Tertil: 53 % männlich in LDA vs. 35 % in Placebo, ITT RR = 1,70, 95 %-KI: 1,13–2,57 P Wechselwirkung = 0,03). Die Analyse der Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen ergab ähnliche Ergebnisse.

FAZIT. Die Einleitung der LDA vor der Empfängnis stellte die Zahl der männlichen Lebendgeburten und Schwangerschaften mit männlichen Nachkommen bei Frauen mit 1 bis 2 vorherigen Schwangerschaftsverlusten wieder her. Darüber hinaus legen unsere Daten nahe, dass LDA Entzündungen moduliert, die ansonsten die Empfängnis oder das Überleben männlicher Embryonen reduzieren würden.

TESTREGISTRIERUNG. ClinicalTrials.gov NCT00467363.

FINANZIERUNG. Intramurales Forschungsprogramm des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health.

Das Verhältnis männlicher zu weiblicher Neugeborener ist in Nordamerika ( 1 , 2 ), Europa ( 3 , 4 ) und Japan ( 5 ) über Jahrzehnte hinweg leicht, aber deutlich rückläufig. Ein dramatischerer Rückgang dieses Verhältnisses wurde mit der Exposition der Eltern gegenüber Umweltgefahren wie Rauchen ( 6 ), Dioxin ( 7 ), Methylquecksilber ( 8 ) und Erdbeben ( 9 , 10 ) in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Eltern toxischen Chemikalien und Stress ausgesetzt sind ist besonders gefährlich für die männliche Empfängnis oder das Überleben. Ein möglicher Weg zu veränderten Geschlechterverhältnissen ist die mütterliche Entzündung, die bei Rindern (11) und Mäusen (12) geschlechtsabhängige embryonale Wirkungen zeigt. Beim Menschen verhindert eine deziduale proteotoxische Stressreaktion die Implantation nicht lebensfähiger Embryonen ( 13 ), und eine erhöhte Endometriumentzündung ist mit einem wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust verbunden ( 13 , 14 ). Angesichts des Einflusses von Entzündungen auf die Implantation kann niedrig dosiertes Aspirin (LDA), ein entzündungshemmendes Medikament, die Implantation durch Verringerung der Entzündung verbessern. Tatsächlich stellten einige kleine Studien fest, dass LDA die klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen, die sich einer In-vitro-Fertilisation unterziehen, erhöhte, obwohl die Ergebnisse gemischt waren ( 15 – 19 ). Kürzlich wurde in der Studie „Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction“ (EAGeR) berichtet, dass eine präkonzeptionelle LDA-Behandlung die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft erhöht, jedoch einen Schwangerschaftsverlust nicht verhindert, bei Frauen, die eine Schwangerschaft ohne Fruchtbarkeitsbehandlungen versuchten und in der Vorgeschichte 1 Schwangerschaftsverlust hatten in den letzten 12 Monaten ( 20 ). LDA kann angesichts der geschlechtsabhängigen embryonalen Auswirkungen einer mütterlichen Entzündung auch das Geschlechterverhältnis von Schwangerschaften bei Frauen mit Schwangerschaftsverlust in der Vorgeschichte verändern.

Bei Frauen mit 1 bis 2 früheren Verlusten untersuchten wir die Wirkung einer täglichen LDA-Behandlung vor der Empfängnis gegenüber Placebo auf das sekundäre Geschlechterverhältnis, das als Anteil der Männer bei der Geburt berechnet wurde, und auf das Geschlechtsverhältnis bei der Implantation (Männer zu Frauen unter humanem Choriongonadotropin –erkannte [hCG-erkannte] Schwangerschaften), unter Verwendung systematisch erhobener genetischer Daten.

Die Mehrheit der 1.228 Frauen, die in die LDA-Behandlungsgruppe (615 Frauen) und in die Placebogruppe (613 Frauen) randomisiert wurden, hatte eine Ausbildung nach der High School und ein jährliches Haushaltseinkommen von ≥75.000 US-Dollar (Ref. 20 und ergänzende Tabelle 1 ergänzendes online verfügbares Material). mit diesem Artikel doi:10.1172/JCI82357DS1). Die LDA- und Placebo-Gruppe waren im Durchschnitt sehr ähnlich in Bezug auf demografische Merkmale und Fortpflanzungsgeschichte, einschließlich Rasse (gemischte europäische Abstammung 94 % LDA vs. 96 % Placebo), Beschäftigungsstatus (erwerbstätig, 73 % LDA vs. 72 % Placebo), Nulliparität (46 % LDA vs. 47 % Placebo) und Anzahl früherer Schwangerschaftsverluste (1 vorheriger Verlust, 69 % LDA vs. 66 % Placebo) (20).

Geschlechterverhältnis bei der Geburt. Unter den 1.078 Frauen, die die Studie abgeschlossen haben (535 in der LDA-Gruppe, 543 in der Placebo-Gruppe), war bei der Intention-to-Treat-Analyse (ITT) die Wahrscheinlichkeit höher, dass Frauen, die einer LDA-Behandlung zugeteilt wurden, ein Lebendgeborenes zur Welt brachten männlich als Frauen, die dem Placebo zugeteilt wurden (31 % LDA vs. 23 % Placebo, Risikoverhältnis [RR] = 1,31, 95 % KI: 1,07–1,59 Risikodifferenz [RD] pro 100 Frauen = 7,18, 95 % KI: 1,92–12,4 Tabelle 1). Dies galt auch, wenn die Population auf Frauen beschränkt war, die schwanger wurden (lebendgeborene Männer unter Schwangerschaften, 44 % LDA vs. 37 % Placebo, RR = 1,22, 95 % KI: 1,01–1,48) und auf Frauen, die ein Leben hatten Geburt (lebendgeborener Mann unter Teilnehmern mit einer Lebendgeburt, 53 % LDA vs. 44 % Placebo, RR = 1,24, 95 %-KI: 1,04–1,47). Die Wahrscheinlichkeit, ein lebendgeborenes weibliches Kind zu bekommen, war in der LDA- und der Placebo-Gruppe ähnlich (unter allen Teilnehmern, die die Studie beendeten, 24 % LDA vs. 26 % Placebo, RR = 0,93, 95 %-KI: 0,76–1,12).

Wirkung von LDA auf die Wahrscheinlichkeit männlicher Lebendgeburten bei 1.086 Frauen und Mutter-Nachkommen-Paaren, die das Follow-up abgeschlossen haben (EAGeR-Studie, USA, 2007–2012 A )

Geschlechterverhältnis bei der Implantation. In Übereinstimmung mit der Analyse männlicher Lebendgeburten erhöhte die LDA-Behandlung die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen bei allen Teilnehmern (37 % LDA vs. 28 % Placebo, RR = 1,30, 95 %-KI: 1,08–1,56 Tabelle 2) und bei Schwangerschaften (RR = 1,19, 95 %-KI: 1,01–1,41). In der einfachen quantitativen Verzerrungsanalyse, die die Verzerrung durch mütterliche Zellkontamination (MCC) bewertete, betrug die ITT-RR für Schwangerschaften mit männlichen Nachkommen 1,29 und die RD 8,03 pro 100 Embryonen, ähnlich den Schätzungen aus der Primäranalyse (RR = 1,30, RD = 8,52). In der Sensitivitätsanalyse, die Outcome-Daten für Schwangerschaftsverluste mit unbestimmtem Geschlecht unterstellte, lagen die RR für Schwangerschaften mit männlichen Nachkommen bei Schwangerschaften zwischen 1,13 und 1,18 (P = 0,007–0,047) (Abbildung 1) in Datensätzen mit plausiblen Werten für den Prozentsatz männlicher Nachkommen aus fehlenden Daten in jeder Behandlungsgruppe (44%–56%). Die LDA-Behandlung war nicht mit männlichen Nachkommen von 56 Schwangerschaftsverlusten mit bestimmtem Geschlecht assoziiert (Tabelle 3). Dies galt auch nach Beschränkung auf aneuploide und euploide Schwangerschaftsverluste (Tabelle 3).

LDA und Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen bei 775 Frauen mit einer durch einen Urin-hCG-Test nachgewiesenen Schwangerschaft. Farben zeigen die P Werte aus dem χ 2-Test der Unabhängigkeit zwischen LDA und männlichen Nachkommen, berechnet in jedem der 10.201 Datensätze mit imputierten Ergebnissen für 126 Frauen, die eine Schwangerschaft mit unbestimmtem Nachkommengeschlecht hatten. Jeder Datensatz stellt ein mögliches Szenario für den Prozentsatz der Männer unter den fehlenden Daten in den LDA- bzw. Placebo-Gruppen dar. Das zentrale Dreieck umfasst die Datensätze, die Annahmen für plausible Werte des männlichen Anteils in den jeweiligen Gruppen erfüllten, d. h. 44–56 %, wobei der männliche Anteil in der LDA-Gruppe größer oder gleich dem der Placebo-Gruppe war. Die Analyse schloss 453 Frauen aus, die nicht schwanger wurden. Jede Frau steuerte eine Beobachtung bei, mit umgekehrter Wahrscheinlichkeitsgewichtung, um die Auswahl schwangerer Frauen anzupassen.

Einfluss von LDA auf die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen bei 960 Frauen und Mutter-Nachkommen-Paaren, wobei entweder eine Schwangerschaft mit bekanntem Geschlecht der Nachkommen bekannt ist oder die Nachbeobachtung ohne Schwangerschaft abgeschlossen ist (EAGeR-Studie, USA, 2007–2012 A )

LDA in Bezug auf männliche Nachkommen unter 56 Schwangerschaftsverlusten mit genetisch bestimmtem Geschlecht (EAGeR-Studie, USA, 2007–2012 A )

Stratifizierte Analysen. In der nach der Serumkonzentration des präkonzeptionellen hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) bei der Randomisierung stratifizierten Analyse zeigte sich keine Wirkung der LDA-Behandlung auf männliche Lebendgeburten im ersten Tertil von hsCRP. Der Effekt von LDA nahm jedoch mit zunehmendem Tertil zu (erstes Tertil: RR = 0,97, 95 %-KI: 0,70–1,35 zweites Tertil: RR = 1,36, 95 %-KI: 0,98–1,90 drittes Tertil: RR = 1,70, 95 %-KI: 1,13– 2,57 P Wechselwirkung = 0,03 Tabelle 1). Der Effekt der LDA-Behandlung auf die Schwangerschaftsinzidenz bei männlichen Nachkommen war auch mit zunehmendem Tertil von hsCRP stärker (erstes Tertil: RR = 1,00, 95 %-KI: 0,74–1,34 zweites Tertil: RR = 1,46, 95 %-KI: 1,07–2,00 drittes Tertil : RR = 1,58, 95 %-KI: 1,07–2,33 P Wechselwirkung = 0,06 Tabelle 2). In der Placebogruppe betrug der Anteil der Männchen unter den Lebendgeburten nach Tertilen von hsCRP 52 %, 43 % bzw. 35 % im ersten, zweiten und dritten Tertil. In der LDA-Gruppe lagen die entsprechenden Werte bei 48 %, 57 % und 52 %. Somit war hsCRP invers mit einem lebendgeborenen Mann in der Placebogruppe assoziiert (drittes Tertil vs. erstes Tertil, RR = 0,56, 95 %-KI: 0,38–0,84, P Trend = 0,006), aber nicht in der LDA-Gruppe (RR = 0,99, 95%-KI: 0,70–1,39, P Trend = 0,66), nach Berücksichtigung des Alters der Mutter, des Rauchens, des Einkommens, der Rasse und des Familienstands. LDA war in keinem hsCRP-Tertil mit weiblichen Lebendgeburten assoziiert, und hsCRP war nicht mit weiblichen Lebendgeburten assoziiert (Tabelle 4).

Weibliche Lebendgeburten in Bezug auf Behandlungszuordnung und hsCRP bei Randomisierung bei 1.046 Frauen und Mutter-Nachkommen-Paaren (EAGeR-Studie, USA, 2007–2012 A )

Stratifiziert nach Parität und vorherigem Sohn betrug die ITT-RR eines lebendgeborenen Mannes 1,46 (95%-KI: 1,04–2,04) bei nulliparen Frauen, 1,19 (95%-KI: 0,81–1,74) bei parösen Frauen ohne Söhne und 1,21 (95%-KI: 0,88–1,66) bei parösen Frauen mit ≥ 1 Sohn (Tabelle 1).

Unter den Frauen mit 1 bis 2 vorherigen Schwangerschaftsverlusten hatten Frauen, die während des Schwangerschaftsversuchs randomisiert einer täglichen LDA-Behandlung zugeteilt wurden, eher einen lebendgeborenen Mann, was zu einem erhöhten Geschlechterverhältnis bei der Geburt führte. Wir beobachteten eine Interaktion zwischen der LDA-Behandlung und dem präkonzeptionellen hsCRP, das bei der Randomisierung gemessen wurde, einem mutmaßlichen Marker des mütterlichen Entzündungsmilieus. Eine höhere mütterliche Entzündung war mit einem verringerten Geschlechterverhältnis bei Frauen, die Placebo, aber nicht LDA einnahmen, verbunden, was darauf hindeutet, dass LDA die Anzahl männlicher Nachkommen bei Frauen mit höheren Entzündungsgraden wieder herstellte. Diese Effekte waren nach der Beschränkung auf Schwangerschaften ähnlich, was eine Wirkung auf die gefährdeten Embryonen zeigte, und nach der Beschränkung auf Lebendgeburten, was eine Wirkungsabschätzung zeigt, die der Konvention der Geschlechterverhältnisliteratur folgte ( 1 , 2 ). Anhand von genetischen Daten von Schwangerschaftsverlusten fanden wir heraus, dass in der LDA-Gruppe eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen bestand – Geschlechterverhältnis bei der Einnistung – und dass dieser Zusammenhang nicht signifikant durch Schwangerschaftsverluste mit unbekanntem Geschlecht der Nachkommen verzerrt wurde. Die LDA- und Placebo-Gruppen waren in Bezug auf lebendgeborene Frauen bei allen randomisierten Frauen und Männer bei den Schwangerschaftsverlusten ähnlich.

Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass eine Entzündung die Empfängnis oder das Überleben männlicher Embryonen reduziert und dass die vor der Empfängnis eingeleitete LDA die Anzahl der Männer auf ein konventionelles Niveau wiederherstellt, höchstwahrscheinlich durch Modulation der Entzündung. LDA war nicht mit dem Gesamtrisiko eines Schwangerschaftsverlusts oder mit dem Geschlechtsverkehr der Nachkommen unter Schwangerschaftsverlusten verbunden, was darauf hindeutet, dass seine Maßnahmen zur Verbesserung der Empfängnis oder des Überlebens lebensfähiger männlicher Embryonen kurz nach der Implantation abgeschlossen waren. Es ist ungewiss, ob LDA vor der Implantation eine Wirkung hatte, da spontane Empfängnisse vorher nicht nachgewiesen werden können.

In dieser Gruppe von Frauen mit 1 bis 2 dokumentierten Schwangerschaftsverlusten kann der niedrige Anteil der Männer bei der Geburt in der Placebogruppe (44%) mit einem gestörten entzündlichen Milieu zusammenhängen, das für die Empfängnis oder das Überleben des Mannes schädlich ist. Diese Population ist gut geeignet, um diese Hypothese zu untersuchen, da die Studie Frauen mit diagnostizierten medizinischen Störungen ausschloss, einschließlich polyzystischem Ovarialsyndrom, Antiphospholipid-Syndrom und anderen, die andere Ursachen für einen Schwangerschaftsverlust widerspiegeln (Ausschlusskriterien wurden zuvor beschrieben, Lit. 21). Da der Anteil der Männchen bei der Geburt nur bei den Frauen in der Placebogruppe, die zu Beginn eine hohe Entzündungsrate aufwiesen, gering war, vermuten wir, dass eine Entzündung die Empfängnis oder das Überleben männlicher Embryonen gefährden kann. Dies stimmt mit in-vivo-Tierstudien überein (11, 12).

Neuere Beweise deuten darauf hin, dass mütterliche Entzündungen sexuell dimorphe Auswirkungen auf Präimplantationsembryonen haben können. Präimplantationsembryonen weisen eine sexuell dimorphe Physiologie auf (22, 23). Bei Rindern verringerte das mütterlicherseits abgeleitete koloniestimulierende Faktor-2-Zytokin die Länge und die Interferon-Tau-Sekretion weiblicher Embryonen, erhöhte jedoch die Länge und die Interferon-Tau-Sekretion männlicher Embryonen (11). Der koloniestimulierende Faktor 2 verursachte auch geschlechtsabhängige Veränderungen im embryonalen Transkriptom und Methylom (11), was darauf hindeutet, dass mütterliche Entzündungen breitere, sexuell dimorphe Wirkungen haben können. Bei Mäusen führte Hitzestress zu einem geringeren Überleben und einer höheren Wasserstoffperoxidproduktion bei männlichen Präimplantationsembryonen im Vergleich zu denen bei weiblichen Präimplantationsembryonen (12). Dies wurde durch die geringere Expression des X-chromosomalen Gens Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase durch männliche Embryonen erklärt, das zur Kontrolle freier Radikale beiträgt (12).

LDA kann die Implantation lebensfähiger männlicher Embryonen unterstützt haben, indem es die Entzündung in der Dezidua bei Personen mit einer Tendenz zu einer überaktiven Entzündung moduliert hat (14). Dezidualisierte endometriale Stromazellen reagieren auf einen Embryo von schlechter Qualität mit einer tiefgreifenden Herunterregulierung der HSPA8 Gen, um eine proteotoxische Stressantwort zu induzieren (24). Der embryonale Stoffwechsel kann die Signalübertragung beeinflussen, da Embryonen von schlechter Qualität aufgrund des höheren Bedarfs an Zellreparatur stoffwechselaktiver sind (25, 26). Insbesondere der männliche Embryo könnte diese überaktive Reaktion aufgrund seiner potenziell größeren metabolischen Aktivität ausgelöst haben ( 22 , 23 ), wodurch im Vergleich zu weiblichen Embryonen mehr Möglichkeiten zur „Rettung“ durch die entzündungshemmenden Wirkungen von LDA geboten werden. Da sich die Wissenschaft der mütterlich-fetalen Erkennung weiterentwickelt, besteht Unsicherheit über die genauen biologischen Mechanismen, die zu unseren Ergebnissen geführt haben könnten.

Das Konzept eines biologischen Mechanismus, der sowohl mit einem Schwangerschaftsverlust als auch mit einem reduzierten Geschlechterverhältnis verbunden ist, hat in der Literatur einige Präzedenzfälle. Nach unserem Wissen gibt es zwei weitere breite Expositionskategorien, die Entzündungen verstärken. Diese Kategorien sind sowohl mit einem erhöhten Risiko eines Schwangerschaftsverlusts als auch mit einem verringerten Geschlechterverhältnis bei der Geburt verbunden. Obwohl diese Mechanismen in unserer Studie möglicherweise nicht wirksam sind, erhöht ihre Existenz die Plausibilität eines analogen Mechanismus, der bei Frauen mit 1 bis 2 früheren Schwangerschaftsverlusten in der Placebo-Gruppe zu einem reduzierten Geschlechterverhältnis hätte führen können. Zunächst wurde angenommen, dass die mütterliche Immunisierung gegen männliche spezifische Histokompatibilitätsantigene ( 27 ) ein Geschlechterverhältnis von 0,76 bei 213 Geburten dänischer Frauen nach der Diagnose eines ungeklärten sekundären rezidivierenden (≥ 3) Schwangerschaftsverlustes ( 27 ) erklärt. Dieser Mechanismus verstärkt auch die Entzündung. Zweitens wurde die Exposition der Eltern gegenüber bestimmten Umweltgiften – darunter Blei ( 28 ), Methylquecksilber ( 29 ) und eine hohe Exposition gegenüber Pestiziden ( 30 ) – sowohl mit dem Schwangerschaftsverlust als auch mit einem verringerten Geschlechterverhältnis ( 31 ) in Verbindung gebracht, was ein plausibler Mechanismus für niedrigeres Geschlechterverhältnis bei Frauen mit vorherigem Schwangerschaftsverlust, möglicherweise durch Induktion einer Entzündung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass frühere Studien entzündliche Mechanismen in ihre Befunde zu reduziertem Geschlechterverhältnis und Schwangerschaftsverlust impliziert haben, und analog kann das hier beobachtete niedrigere Geschlechterverhältnis bei Frauen in der gesamten Placebogruppe als potenziell gültig angesehen werden.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen zu berücksichtigen. Es ist möglich – wie in jeder Studie –, dass die beobachteten Unterschiede das Ergebnis eines Fehlers erster Art waren. Das beobachtete Geschlechterverhältnis in der Placebogruppe war insgesamt niedriger als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, während es in der LDA-Gruppe wie erwartet ausfiel. Daher ist eine Replikation unserer Ergebnisse in einer ähnlichen Population mit 1 bis 2 früheren Schwangerschaftsverlusten erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen. Darüber hinaus könnte ein Selektionsbias zu einem verringerten Geschlechterverhältnis bei den Frauen in der Placebogruppe geführt haben, wenn Frauen, die sich frühzeitig aus der Placebogruppe zurückgezogen hatten, eher eine männliche Lebendgeburt hatten. Dies ist unwahrscheinlich, da der Frühentzug relativ gering und zwischen den Gruppen ausgewogen war (13 % in der LDA-Gruppe, 11 % in der Placebo-Gruppe). Eine spontane Befruchtung ist nicht beobachtbar, so dass die Auswirkungen auf die Einnistung nicht von den Auswirkungen auf die Befruchtung zu unterscheiden sind. Darüber hinaus wurde bei 15 von 17 euploiden weiblichen Ergebnissen ein MCC nicht ausgeschlossen. Eine Sensitivitätsanalyse ergab jedoch, dass dies zu vernachlässigbaren Verzerrungen in der RD und RR der Schwangerschaft bei männlichen Nachkommen führte. Unsere Ergebnisse sollten auf Frauen anwendbar sein, die denen in der Studienpopulation ähnlich sind: 18 bis 40 Jahre alt, mit 1 bis 2 vorherigen Schwangerschaftsverlusten und ohne größere medizinische Probleme oder Unfruchtbarkeit in der Vorgeschichte ( 21 ).

Unsere Ergebnisse, die wir für neu halten, legen nahe, dass mütterliche Entzündungen für die männliche Empfängnis oder das Überleben der Embryonen gefährlich sein können und dass LDA den Anteil männlicher Embryonen durch Modulation der Entzündung auf ein normales Niveau wiederherstellen kann. Diese Ergebnisse implizieren grundlegende entzündliche Prozesse, die das Geschlechterverhältnis der Bevölkerung beeinflussen können. Der beobachtete Effekt würde jedoch auf individueller Ebene kaum einen Unterschied machen, und LDA wird nicht empfohlen, um die Wahrscheinlichkeit, einen Sohn zu bekommen, zu erhöhen. Wir hoffen, dass unsere Daten weitere Untersuchungen der Zusammenhänge zwischen Entzündungen, Schwangerschaftsverlust und Geschlechterverhältnis anregen werden, was letztendlich zu besseren Fortpflanzungsergebnissen führt.

Die EAGeR-Studie war eine blockrandomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit parallelem Design mit einer täglichen Präkonzeption von 81 mg Aspirin zur Verhinderung eines Schwangerschaftsverlusts (ClinicalTrials.gov NCT00467363) ( 21 ). Es wurde von 2007 bis 2012 an 4 klinischen Standorten in den USA durchgeführt (Salt Lake City, Utah Scranton, Pennsylvania Denver, Colorado und Buffalo, New York).

Die Teilnehmer waren 18 bis 40 Jahre alt, hatten regelmäßige Menstruationszyklen von 21 bis 42 Tagen und versuchten, ohne Fruchtbarkeitsbehandlungen schwanger zu werden. Die ursprünglichen Zulassungskriterien spezifizierten 1 dokumentierten Schwangerschaftsverlust, der in den letzten 12 Monaten in der <20. Schwangerschaftswoche auftrat, und ≤ 1 Lebendgeburt. Um die Teilnahme zu erhöhen, wurden erweiterte Zulassungskriterien eingeführt, die es Frauen ermöglichen, sich einzuschreiben, wenn sie in der Vergangenheit 1 bis 2 dokumentierte Schwangerschaftsverluste hatten, die vor oder nach der 20. Schwangerschaftswoche und ≤ 2 Lebendgeburten aufgetreten sein können.

Frauen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten täglich 81 mg Aspirin oder ein identisches Placebo (Abbildung 2). Ein automatischer computergenerierter Randomisierungsalgorithmus, der vom Datenkoordinierungszentrum entwickelt wurde, verwendete ein permutiertes Blockdesign mit Blöcken von 6 oder 8 in zufälliger Reihenfolge, definiert durch das Studienzentrum und die Auswahlkriterien. Bei der Randomisierungsvisite, die mit den Tagen 2 bis 4 des Menstruationszyklus zusammenfiel, lieferten die Teilnehmer eine Blutprobe, und die präkonzeptionelle hsCRP-Serumkonzentration – ein Marker für systemische Entzündungen – wurde mit dem Roche COBAS 6000 Chemistry Analyzer (Nachweisgrenze von Roche Diagnostics = 0,15 .) quantifiziert mg/l).

EAGeR-Testablaufdiagramm. Die Gesamtzahl der männlichen und weiblichen Nachkommen ist in Klammern angegeben, was 8 Zwillingsschwangerschaften widerspiegelt.

Für bis zu 6 Menstruationszyklen, während des Schwangerschaftsversuchs, verwendeten die Teilnehmerinnen von der Studie bereitgestellte Fruchtbarkeitsmonitore (ClearBlue, Swiss Precision Diagnostics Gmbh) und Urin-hCG-Schwangerschaftstests (QuickVue, Quidel Corporation) zu Hause und bei Besuchen in der Klinik am Ende des Zyklus. Diejenigen mit einem positiven Schwangerschaftstest kehrten in der 6. bis 7. Schwangerschaftswoche zu einem Ultraschall zurück, um eine Ultraschall-bestätigte Schwangerschaft (klinische Schwangerschaft) festzustellen. Wenn kein sichtbarer Gestationssack vorhanden war, wurde bei der Teilnehmerin ein Periimplantationsverlust diagnostiziert und für den Rest der 6 Zyklen mit der Nachsorge vor der Schwangerschaft fortgefahren. Teilnehmerinnen, die schwanger wurden, setzten die monatlichen Studienvisiten während der Schwangerschaft und die Studienmedikation bis zur 36. Schwangerschaftswoche fort. Der Studienabschluss erfolgte wie geplant im Jahr 2012.

Unerwünschte Wirkungen sind in den ergänzenden Methoden aufgeführt.

Feststellung des biologischen Geschlechts. Das Geschlecht von Lebendgeborenen wurde durch die Abstraktion medizinischer Daten ermittelt. Bei Verlust einer klinischen Schwangerschaft wurden nach Möglichkeit Empfängnisprodukte für genetische Tests gesammelt. Bei der 6- bis 7-wöchigen Ultraschalluntersuchung wurden die Teilnehmer gebeten, sich so schnell wie möglich an das Studienpersonal zu wenden, wenn in einer klinischen Umgebung ein Schwangerschaftsverlust diagnostiziert wurde, und eine Probe mit der von der Studie ausgestellten Ausrüstung zu entnehmen, wenn ein Schwangerschaftsverlust zu Hause aufgetreten ist. Wenn möglich, wurde sofort versucht, den fetalen oder plazentaren Karyotyp oder das chromosomale Mikroarray zu beurteilen. Die Proben wurden bis zu 24 Stunden gekühlt und dann bei –80°C eingefroren, wobei einige weitere gefrorene Proben einem chromosomalen Microarray unterzogen wurden. Bei 84 von 127 klinischen Schwangerschaftsverlusten (einschließlich 2 Zwillingsschwangerschaften) wurden genetische Tests durchgeführt: 55 Tests bestimmten das Geschlecht und 29 Tests hatten keine Ergebnisse aufgrund von Testfehlern (n = 5) oder unbestimmtes Ergebnis (n = 24). Ein 15-wöchiger phänotypischer Mann hatte keine genetische Analyse.

Statistiken. Die ideale Methode zur Abschätzung einer Wirkung von LDA auf das embryonale Überleben, die unterschiedlich nach Geschlecht funktioniert, würde die Assoziation mit männlichen Nachkommen in verschiedenen Stadien des Fortpflanzungsprozesses bewerten. Unsere Datenanalyse zielte darauf ab, sich diesem Ideal anzunähern, angesichts der Einschränkungen der Durchführbarkeit, indem das Geschlecht von Schwangerschaftsverlusten, das durch Gentests bestimmt wurde, sofern verfügbar, und eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt wurde, die Ergebnisdaten für Schwangerschaftsverluste ohne Bestimmung des Geschlechts der Nachkommen unterstellte.

Bei der Primäranalyse wurde ein ITT-Ansatz verwendet, bei dem männliche Lebendgeburten unter Teilnehmern mit vollständiger Nachbeobachtung in Behandlungs- und Placebogruppen durch Berechnung von RR, RD und entsprechendem 95 %-KI verglichen wurden. Der Zweck bestand darin, die Wirkung von LDA auf das Tragen und die Geburt eines lebendgeborenen Mannes bei allen Frauen, denen eine Behandlung angeboten wurde, abzuschätzen. Wir schätzten auch die Wirkung von LDA auf weibliche Lebendgeburten, um zu klären, ob das männliche oder weibliche Überleben eine Veränderung des Geschlechterverhältnisses bewirkte. Da die ITT-Analyse Frauen einschloss, die nicht schwanger wurden, führten wir Sekundäranalysen durch, die sich auf Schwangerschaften, die durch hCG-Tests im Urin nachgewiesen wurden, und auf Lebendgeburten beschränkten. Da Beschränkungen auf Schwangerschaften und Lebendgeburten die Randomisierung durchbrechen könnten, haben wir die Auswahl durch die Verwendung stabilisierter inverser Wahrscheinlichkeitsgewichte ( 32 ) in einem gewichteten log-binomialen Regressionsmodell mit robuster Varianzschätzung angepasst. Analyseeinheit war die Frau und im Falle einer Schwangerschaft der Nachwuchs. Somit trugen 8 Zwillingsschwangerschaften jeweils 2 Beobachtungen bei, und wir schätzten RR und RD mit robusten Standardfehlern unter Verwendung von PROC GENMOD in SAS Version 9.4 (SAS Institute). Für alle statistischen Tests, a P Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Die Analyse, die den Zusammenhang zwischen LDA und einer Schwangerschaft mit männlichen Nachkommen (Geschlechtsverhältnis bei der Implantation) bewertete, bewertete die Wirkung von LDA auf eine Schwangerschaft mit einem männlichen Embryo, der sich implantiert hatte und durch einen hCG-Urin-Test nachgewiesen wurde, ob er überlebte oder nicht Lebendgeburt. Sowohl eine ITT-Analyse als auch eine Sekundäranalyse, die sich auf Schwangerschaften beschränkte, zählten Frauen zum Ereignis von Interesse, wenn bei ihnen entweder ein lebendgeborener Mann oder ein Schwangerschaftsverlust mit männlichem Geschlecht festgestellt wurde. Analyseeinheit war die Frau und im Falle einer Schwangerschaft der Nachwuchs.

Sensitivitätsanalysen. Weibliche Karyotypen von Verlusten im ersten Trimester können aufgrund von MCC ungenau sein ( 33 ), und 15 von 17 euploiden weiblichen Karyotyp-Ergebnissen schlossen ein mögliches MCC nicht aus. Eine einfache quantitative Verzerrungsanalyse ( 34 ), die auf einer externen Validierungsstudie ( 33 ) beruhte, bewertete die Verzerrung von der Fehlklassifizierung des Endpunkts auf die geschätzte Wirkung von LDA auf die Schwangerschaft bei männlichen Nachkommen.

Darüber hinaus schloss die Analyse der Schwangerschaft bei männlichen Nachkommen 126 Nachkommen mit unbestimmtem Geschlecht aus (55 Periimplantationsverluste und 71 klinische Schwangerschaftsverluste). Um potenzielle Verzerrungen aufgrund fehlender Daten zu bewerten, haben wir zunächst das Geschlecht der Nachkommen dieser Schwangerschaftsverluste unter jedem möglichen Szenario des Prozentsatzes der männlichen fehlenden Daten (0 %–100 %) in jeder Behandlungsgruppe imputiert. Dann berechneten wir für jedes Szenario die P Wert aus dem χ 2-Test der Assoziation von LDA und männlichen Nachkommen, wenn das Geschlecht bei allen Schwangerschaften bestimmt wurde (Abbildung 1). Wir haben unsere Diskussion auf Ergebnisse von Datensätzen beschränkt, die unseren Annahmen für plausible Werte des männlichen Prozentsatzes in der Behandlungs- und der Placebogruppe entsprachen (44–56 %, der zentrale Dreiecksbereich von Abbildung 1): (a) der Prozentsatz männlicher Vermisster Daten in jeder Behandlungsgruppe konnten vom beobachteten Wert bei Schwangerschaften in der Placebo-Gruppe bis zum beobachteten Wert bei Schwangerschaften in der Behandlungsgruppe variieren und (b) der Prozentsatz der fehlenden Daten bei Männern in der Behandlungsgruppe war größer oder gleich dem der Placebo-Gruppe. Das mediane Gestationsalter dieser Schwangerschaftsverluste betrug 8 Wochen (Interquartilbereich: 7–10 Wochen, Bereich: 2–20 Wochen).Unsere Bandbreite plausibler Werte für den Prozentsatz des Mannes ist mit der Erkenntnis vereinbar, dass die Mehrheit der Schwangerschaftsverluste von der Implantation bis zur ersten Hälfte des zweiten Trimesters weiblich sind ( 35 ). Die beobachteten Werte für den Prozentsatz der Schwangerschaftsverluste bei Männern und Frauen wurden um eine Fehlklassifizierung des Ergebnisses aufgrund von MCC korrigiert ( 33 ).

Stratifizierte Analysen. Um weiter zu testen, ob LDA das Geschlechterverhältnis durch Modulation der Entzündung beeinflussen kann, stratifizierten wir die Analysen nach der präkonzeptionellen hsCRP-Serumkonzentration. Teilnehmer mit gemessener hsCRP-Konzentration (n = 1.039) wurden nach Tertilen des Präkonzeptionsserums hsCRP kategorisiert (erstes Tertil: 0,15–0,71 mg/l zweites Tertil: 0,72–2,08 mg/l drittes Tertil: 2,09–62,7 mg/l). Das Vorliegen einer statistischen Interaktion wurde mit dem Wald χ 2-Test des Koeffizienten einer Kreuzproduktvariablen getestet, die die Behandlungszuweisung und den hsCRP-Tertil-Median modelliert. Darüber hinaus schätzten wir das RR und das 95-%-KI der männlichen Lebendgeburten im hsCRP mit dem höchsten vs. dem niedrigsten Tertil des präkonzeptionellen hsCRP bei Frauen, die einem Placebo zugeteilt wurden, und bei Frauen, die einer LDA zugeteilt wurden, und berechneten die P Wert für den linearen Trend in jeder Gruppe unter Verwendung des Wald χ 2-Tests des Koeffizienten einer linearen Variablen für den hsCRP-Tertil-Median. Schließlich stratifizierten wir die Analyse von LDA und männlichen Lebendgeburten durch frühere lebendgeborene Kinder (nullipare, parous ohne Söhne, parous mit ≥ 1 Sohn), um zu beurteilen, ob LDA das Geschlechterverhältnis durch Modulation einer abweichenden mütterlichen Immunantwort beeinflussen könnte gegen HY-Antigene ( 27 ).

Die Studiengröße für diese klinische Studie basierte auf dem Einschlussziel von 1.600 Teilnehmern, um einen absoluten Unterschied von 10 % im primären Endpunkt der EAGeR-Studie, der Lebendgeburtenrate, mit einer Power von 80 % und einer Typ-I-Fehlerrate von 5 % zu erkennen. Bei der Berechnung der Stichprobengröße wurde eine Lebendgeburtenrate von 40 % über 6 Zyklen im Placebo-Arm und ein Verlust bis zum Follow-up von 20 % angenommen. Die tatsächliche Leistung war jedoch besser als die Annahmen, mit einer Lebendgeburtenrate von 53 % im Placebo-Arm und einem Verlust bei der Nachbeobachtung von 12 %.

Zulassung zum Studium. Das Studienprotokoll wurde vom Intermountain Healthcare Institutional Review Board (Salt Lake City, Utah, USA), dem Wright Center for Graduate Medical Education Institutional Review Board (Scranton, Pennsylvania, USA), dem University at Buffalo Health Sciences Institutional Review Board ( Buffalo, New York, USA) und dem Colorado Multiple Institutional Review Board (Aurora, Colorado, USA). Die Teilnehmer gaben vor Studieneinschreibung eine schriftliche Einwilligungserklärung ab.

Diese Forschung wurde vom Intramural Research Program des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, NIH, Bethesda, Maryland (Vertrags-Nr. HHSN267200603423, HHSN267200603424 und HHSN267200603426) unterstützt. Der Studienförderer spielte keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung, der Datenanalyse, der Dateninterpretation oder dem Verfassen des Berichts. Für den Inhalt dieses Artikels sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offiziellen Ansichten des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development oder des NIH wieder. Die Autoren danken Emily Mitchell für Ratschläge zur Datenanalyse und Allen Wilcox und anonymen Gutachtern für wertvolle Kommentare zum Papier.

Interessenkonflikt: Die Autoren haben erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Referenzinformationen: J Clin Invest. 2015125(9):3619–3626. doi:10.1172/JCI82357.


Einführung

Das Verhältnis von Brüdern zu Schwestern, das von einer definierten Gruppe von Probanden angegeben wird, wird als „Geschlechtsverhältnis der Geschwister“ bezeichnet. In den meisten westlichen Gesellschaften ist das sekundäre Geschlechterverhältnis – das Geschlechterverhältnis bei der Geburt – relativ konstant (Chahnazarian, 1988). In einem westlichen Land sollte das Verhältnis von Brüdern zu Schwestern in einer zufällig ausgewählten Gruppe ungefähr 106:100 betragen (Chahnazarian, 1988, James, 1987). Das Geschwister-Geschlechtsverhältnis wurde in Studien zur sexuellen Orientierung bei Männern häufig untersucht. Eine erhöhte Anzahl von Brüdern im Vergleich zur Anzahl von Schwestern in einer Gruppe homosexueller Männer wurde erstmals von Lang (1960) festgestellt. Seit dieser Studie wurde der Zusammenhang zwischen sexueller Orientierung und Geschwisterverhältnis in vielen anderen Gruppen untersucht. Blanchard (1997) überprüfte die Daten aller Studien bis 1997 zum Geschlechterverhältnis von Geschwistern und zur Homosexualität. Seine Ergebnisse legten nahe, dass nur die extrem weiblichen homosexuellen männlichen Gruppen ein hohes Geschwister-Geschlechtsverhältnis aufwiesen.

Eine weitere biodemografische Variable, die mit der Entwicklung einer homosexuellen sexuellen Orientierung in Zusammenhang zu stehen scheint, ist die Geburtsreihenfolge. Die Geburtsreihenfolge stellt die Stellung eines Probanden in seiner Familie dar (z. B. Letzt- oder Erstgeborener). Slater (1958) führte eine Methode zur Quantifizierung der Geburtenreihenfolge ein, den sogenannten Slater’s Index. Dieser Index wird berechnet, indem die Anzahl der älteren Geschwister durch die Gesamtzahl der Geschwister geteilt wird.

Die Geburtsreihenfolge nur in Bezug auf Schwestern wird als „sororale Geburtsreihenfolge“ bezeichnet. In Bezug auf Brüder wird es die „brüderliche Geburtsordnung“ genannt. Für Männer wurde berechnet, dass jeder weitere ältere Bruder die Wahrscheinlichkeit, dass der Proband homosexuell ist, um 33–40% erhöht (Blanchard & Bogaert, 1996, Green, 2000). Bei Männern beeinflusst die Tatsache, dass ältere Schwestern diese Chancen haben, nicht, weshalb dieses Phänomen als das bezeichnet wird Wirkung der brüderlichen Geburtsordnung (Blanchard, 1997, 2001 Blanchard & Lippa, 2007 Bogaert, 2006 Green, 2000). Bei Frauen wurde keine Geschwisterklasse mit sexueller Orientierung in Verbindung gebracht (Bogaert & Cairney, 2004 Green, 2000).

Der genaue Mechanismus, der dem Effekt der brüderlichen Geburtsreihenfolge zugrunde liegt, ist noch unklar. Bogaert (2006) zeigte, dass nur die Zahl der leiblichen Brüder die Chancen auf Homosexualität bei später geborenen Männern erhöht. Diese Ergebnisse legen eher einen biologischen Ursprung für den Effekt als einen Umwelteffekt, wie Aufzucht, nahe. Andere Forschungen scheinen auch auf eine eher biologische Ätiologie für den Effekt der brüderlichen Geburtsordnung hinzuweisen. Blanchard et al. (2002) fanden ein niedrigeres Geburtsgewicht bei wahrscheinlich prähomosexuellen weiblichen Jungen im Vergleich zu wahrscheinlich präheterosexuellen Jungen. Außerdem scheinen homosexuelle Männer im Vergleich zu heterosexuellen Männern kürzer zu sein (Bogaert & Liu, 2006). In beiden Beispielen ist der Effekt bei Anwesenheit von mehr älteren Brüdern ausgeprägter.

Die am häufigsten verwendete Erklärung für den Effekt der brüderlichen Geburtsreihenfolge ist die mütterliche Immunhypothese (Blanchard, 2001, 2008 Blanchard & Klassen, 1997). Einige Mütter können eine fortschreitende Immunisierung gegen Y-gebundene kleinere Histokompatibilitätsantigene, die sogenannten H-Y-Antigene, entwickeln. Dies ist vergleichbar mit der Rhesus-Impfung, bei der eine Rhesus-negative Mutter Antikörper gegen die Rhesus-positiven Blutkörperchen ihres ungeborenen Kindes entwickelt. Die Immunreaktion der Mutter wird bei jeder folgenden Schwangerschaft eines Rhesus-positiven Kindes stärker. Die mütterliche Immunhypothese wäre jedoch nur auf die männlichen Nachkommen anwendbar, daher ist das klinische Beispiel der Rhesus-Blutgruppeninkompatibilität nicht vollständig anwendbar.

Es stellt sich die Frage, ob diese beiden Variablen, von denen berichtet wird, dass sie homosexuelle von nicht-homosexuellen Männern unterscheiden, auch geschlechtsdysphorische Personen (auch Transsexuelle oder Personen mit Geschlechtsidentitätsstörung [GID] genannt) von nicht-geschlechtsdysphorischen Personen unterscheiden. Unseres Wissens haben 12 Studien die Geburtsreihenfolge und/oder das Geschlechterverhältnis der Geschwister bei geschlechtsdysphorischen Personen (oder ihren nächsten Äquivalenten in nicht-westlichen Kulturen) untersucht. Neun dieser Studien untersuchten Unterschiede in der Geburtsreihenfolge und dem Geschlechterverhältnis zwischen „homosexuellen“ und „nicht homosexuellen“ transsexuellen Erwachsenen (Blanchard &. Sheridan, 1992 Blanchard, Zucker, Cohen-Kettenis, Gooren & Bailey, 1996 Gomez-Gil et al., 2011 Green, 2000 Poasa, Blanchard & Zucker, 2004 Tsoi, Kok & Long, 1977 VanderLaan & Vasey, 2011 Vasey & VanderLaan, 2007 Zucker, Blanchard, Kim, Pae & Lee, 2007) (statt „ homosexuelle“ Transsexuelle bezeichnen wir Transsexuelle von Mann zu Frau, die sich sexuell zu Männern hingezogen fühlen, als androphil MtFs und Transsexuellen von Frau zu Mann, die sich sexuell zu Frauen hingezogen fühlen, gynäphil FtM). Insgesamt fanden diese Studien einen Überschuss an Brüdern in den androphilen MtFs-Gruppen, aber nicht in den nicht-androphilen transsexuellen männlichen Gruppen. Nur eine Studie zu androphilen MtFs fand einen Überschuss an Schwestern anstelle von Brüdern, aber dies könnte eine Folge der in Südkorea aktiven Einstellung der männlichen Präferenz sein (Zucker et al., 2007). Green (2000) stellte bei geborenen Frauen fest, dass gynäphile FtMs mehr Schwestern als Brüder hatten, Blanchard und Sheridan (1992) fanden jedoch keinen signifikanten Überschuss an Schwestern in ihrer Gruppe gynäphiler FtMs.

Hinsichtlich der Geburtsreihenfolge zeigte sich, dass androphile MtFs im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant später geboren wurden, insbesondere im Hinblick auf ihre Brüder (Blanchard & Sheridan, 1992 Blanchard et al., 1996 Green, 2000). Zuckeret al. (2007) fanden auch in einer südkoreanischen Stichprobe eine überdurchschnittliche Geburtenreihenfolge, die sich jedoch nicht signifikant von der Kontrollgruppe unterschied. Poasa et al. (2004) fanden heraus, dass androphile MtF im Vergleich zu ihren Geschwistern später geboren wurden, jedoch schien der Effekt bei ihren älteren Brüdern etwas stärker zu sein.

Von diesen Studien berichteten drei über Daten von jungen geschlechtsdysphorischen Personen (Blanchard et al., 1996 Zucker et al., 1997 Zucker, Lightbody, Pecore, Bradley &. Blanchard, 1998). Blanchardet al. fanden bei 21 androphilen MtF-Jugendlichen im Vergleich zu 21 männlichen Kontrollpersonen eine signifikant spätere Geburtsreihenfolge als der Durchschnitt. Bei Zucker et al. (1997) wurden bei 333 präpubertären Jungen, bei denen eine GID diagnostiziert wurde, die brüderliche und sororale Geburtsreihenfolge sowie das Geschlechterverhältnis der Geschwister untersucht. In dieser Studie schienen die Probanden im Verhältnis zu ihren Brüdern später geboren zu werden als zu ihren Schwestern. Das Geschlechterverhältnis der Geschwister zeigte einen Überschuss an Brüdern.

Bei präpubertären geschlechtsdysphorischen Mädchen wurde nur die Geburtsreihenfolge untersucht (Zucker et al., 1998). In einer kleinen Stichprobe von 22 geschlechtsdysphorischen Mädchen und 147 Kontrollmädchen waren die geschlechtsdysphorischen Mädchen signifikant häufiger früh geboren, insbesondere in Bezug auf ihre Schwestern, aber nicht auf ihre Brüder. Dies ist das Gegenteil von dem, was bei Homosexuellen und androphilen MtFs gefunden wurde.

Wir konnten eine beträchtliche Gruppe von peripubertalen geschlechtsdysphorischen Kindern und Jugendlichen untersuchen, die seit ihrer Kindheit geschlechtsdysphorisch waren und von denen angenommen wurde, dass sie eine früh einsetzende geschlechtsspezifische Dysphorie hatten (Smith, van Goozen, Kuiper, & Cohen-Kettenis, 2005). Basierend auf der Literatur stellten wir die Hypothese auf, dass wir in dieser Gruppe früh einsetzender, wahrscheinlich überwiegend androphiler MtFs ein höheres Geschwister-Geschlechtsverhältnis, eine spätere Geburtsreihenfolge und mehr ältere Brüder als die biologischen Männer in der Kontrollgruppe finden würden. Für die früh einsetzenden, wahrscheinlich überwiegend gynäphilen FtMs stellten wir die Hypothese auf, dass sie ein niedrigeres Geschwister-Geschlechtsverhältnis, eine frühere Geburtsreihenfolge und mehr jüngere Schwestern haben als die leiblichen Mädchen in der Kontrollgruppe.


Vorhersagen mit den Fingern

Ein deutscher Anatom berichtete erstmals in den 1870er Jahren, dass sich die Fingerproportionen typischerweise zwischen den Geschlechtern unterscheiden, aber die Beobachtung blieb eine Kuriosität, bis Manning das Verhältnis 1998 ins Rampenlicht rückte. Er arbeitete mit Kollegen in einer Fruchtbarkeitsklinik in Liverpool, Großbritannien, zusammen, um Symmetrie zu untersuchen im Körper, von dem einige Forscher vermuteten, dass es mit dem Hormonspiegel zusammenhängt. "Ich hatte eine vage Erinnerung daran, dass ich von diesem Geschlechtsunterschied gehört hatte" in Bezug auf die Fingerverhältnisse, sagt Manning. Die Ungleichheit deutete auf eine Rolle für bestimmte geschlechtsbezogene Hormone hin. Als er und Kollegen in der Klinik die Fingerverhältnisse bei Patienten maßen, korrelierten niedrigere Verhältnisse in der rechten Männerhand mit höheren Testosteronwerten.


† Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Studie beigetragen.

Herausgegeben von der Royal Society. Alle Rechte vorbehalten.

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Danksagung

Wir danken Professor Philip Booth, dem Herausgeber und zwei anonymen Gutachtern für ihre hilfreichen Kommentare und Vorschläge. Die Forschung, auf der dieser Artikel basiert, wurde von der Ryan Foundation finanziert, wofür die Autoren sehr dankbar sind

Tabelle S1 ein: Cameron Gelbach & Miller Multi-Way-Clustering. 1b: Cameron Gelbach & Miller Multi-Way-Clustering + Ländertrends.

Tabelle S2a: Lineare Spezifikation. B: Lineare Spezifikation + Ländertrends

Tabelle S3a: SRE moderiert von der Religion. B: SRE moderiert nach Religion + Ländertrends

Tabelle S4a: Ausgewogenes Panel (1996–2016). B: Ausgewogenes Panel (1996–2016) + Ländertrends

Anhang S1: Variablendefinitionen.

Anhang S2: Regionen und Länder/Staaten in der Stichprobe.

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