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21.1: Fallstudie: Bedrohungen unserer Gesundheit – Biologie

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Fallstudie: Was im Wald lauert

Die neunzehnjährige Ximena verbrachte eine erholsame Woche in den Sommerferien, um ihre Großeltern in New Jersey zu besuchen. Sie genoss es besonders, mit ihrem Hund lange Spaziergänge im Wald in der Nähe ihres Hauses zu unternehmen und gelegentlich Rehe auf den bewachsenen Wegen zu beobachten. Ungefähr eine Woche nachdem sie nach Kalifornien zurückgekehrt war, erkrankte Ximena an einer, wie sie dachte, Grippe. Sie hatte Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf- und Gliederschmerzen. Aber eines Morgens unter der Dusche bemerkte sie einen ungewöhnlichen Ausschlag an ihrer Wade. Es sah aus wie ein Volltreffer auf einem Ziel, mit einem zentralen Kreis, der von einem Ring umgeben war, ähnlich dem Ausschlag in Abbildung (PageIndex{1}).

Der Ausschlag veranlasste Ximena, sich Sorgen zu machen, dass sie etwas anderes als die Grippe haben könnte. Sie ging zu ihrem Arzt, der sie untersuchte und fragte, ob sie in letzter Zeit Ausflüge gemacht habe. Überrascht sagte Ximena ja und erzählte ihm von ihrer Reise nach New Jersey. Er sagte ihr, dass ein Ausschlag in Kombination mit grippeähnlichen Symptomen oft ein Hinweis auf Lyme-Borreliose seien. Die Lyme-Borreliose kann in Kalifornien auftreten, ist jedoch im Nordosten der Vereinigten Staaten, einschließlich New York und New Jersey, viel häufiger anzutreffen (Abbildung (PageIndex{2})).

Die Lyme-Borreliose wird durch Bakterien verursacht, die durch Zeckenstiche auf den Menschen übertragen werden. Im Nordosten der USA wird es durch die Schwarzbeinige Zecke oder Hirschzecke verbreitet. Diese Zecken sind häufig in bewaldeten Gebieten zu finden, wie zum Beispiel auf den Wegen, auf denen Ximena während ihrer Reise gelaufen ist. Diese entspannenden Spaziergänge im Wald könnten also dazu geführt haben, dass Ximena ein unerwünschtes Souvenir mitnahm – eine Krankheit, die ihr schreckliche Gefühle bereitete.

Obwohl grippeähnliche Symptome auf eine beliebige Anzahl von Krankheiten hinweisen können, ist ein Bulls-Eye-Ausschlag ein charakteristisches Merkmal der Lyme-Borreliose. Daher beginnt ihr Arzt aufgrund der Symptome von Ximena und der Tatsache, dass sie sich in einem Gebiet befand, in dem wahrscheinlich Borreliose beheimatet ist, sofort mit Medikamenten zur Behandlung der Borreliose. Um die Diagnose zu bestätigen, entnimmt er auch eine Blutprobe, um auf die Krankheit zu testen. Er sagt Ximena, dass sie möglicherweise noch nicht positiv getestet wird, auch wenn sie Lyme-Borreliose hat, da es nach der Infektion einige Wochen dauern kann, bis sich im Blut Beweise zeigen. In der Zwischenzeit sollten die von ihm verschriebenen Medikamente ihr helfen, sich bald besser zu fühlen, wenn sie an Lyme-Borreliose leidet.

In diesem Kapitel lernen Sie einige der wichtigsten Arten von menschlichen Krankheiten kennen. Dazu gehören Infektionskrankheiten wie HIV sowie nichtinfektiöse Krankheiten wie die meisten Krebsarten. Sie lernen die Ursachen dieser Erkrankungen, ihre Auswirkungen auf den Körper und die Behandlungsmethoden kennen. Außerdem erfahren Sie, wie Infektionskrankheiten übertragen werden und wie Sie einer Ansteckung vorbeugen können. Am Ende des Kapitels erfahren Sie mehr darüber, wie die Borreliose übertragen wird, ihre Auswirkungen auf den Körper, wie sie behandelt wird, Ximenas Weg zur Genesung und wie Sie sich vor dieser relativ häufigen Infektionskrankheit schützen können.

Kapitelübersicht: Krankheit

In diesem Kapitel erfahren Sie mehr über menschliche Krankheiten. Im Einzelnen erfahren Sie Folgendes über:

  • Wie Probleme bei der Regulierung der Homöostase zu Krankheiten führen können.
  • Die Unterschiede zwischen infektiösen und nichtinfektiösen Krankheiten sowie akuten und chronischen Krankheiten.
  • Epidemien, Pandemien, endemische Krankheiten und neu auftretende Krankheiten.
  • Die Wissenschaft der Epidemiologie und wie sie zur Verbesserung der öffentlichen Gesundheit eingesetzt wird.
  • Die verschiedenen Arten von Krankheitserregern, die Infektionskrankheiten verursachen, wie sie übertragen werden und wie sie verhindert und behandelt werden können.
  • Sexuell übertragbare Krankheiten wie Herpes genitalis, humanes Papillomavirus (HPV) und humanes Immunschwächevirus (HIV) und ihre Auswirkungen auf den Körper; wie sie verhindert und behandelt werden können; und ihre Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit.
  • Nichtinfektiöse Krankheiten wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Mukoviszidose und Krebs und ihre Mechanismen, Risikofaktoren, Diagnose und Behandlung.
  • Möglichkeiten zur Vorbeugung nichtinfektiöser Krankheiten durch eine gesunde Lebensweise.

Denken Sie beim Lesen des Kapitels über die folgenden Fragen nach:

  1. Was glauben Sie, was für Medikamente Ximenas Arzt ihr zur Behandlung der Borreliose gegeben hat?
  2. Welche Art von Erregerübertragung ist bei der Lyme-Borreliose beteiligt? Welche andere Krankheit wird auf ähnliche Weise übertragen?
  3. Warum könnte Ximenas Bluttest für einige Wochen nicht positiv auf Borreliose sein, selbst wenn sie die Krankheit hat?
  4. Was denkst du, steht der Begriff „endemisch“ im Zusammenhang mit der Lyme-Borreliose?

21.1: Fallstudie: Bedrohungen unserer Gesundheit – Biologie

Medscape, LLC freut sich, für diesen Zeitschriftenartikel Online-Weiterbildung (CME) anzubieten, die Ärzten die Möglichkeit gibt, CME-Punkte zu erwerben.

Diese Aktivität wurde in Übereinstimmung mit den wesentlichen Bereichen und Richtlinien des Akkreditierungsrates für die medizinische Weiterbildung durch die gemeinsame Trägerschaft von Medscape, LLC und Emerging Infectious Diseases geplant und umgesetzt. Medscape, LLC ist von der ACCME akkreditiert, um medizinische Weiterbildung für Ärzte anzubieten.

Medscape, LLC bezeichnet diese Journal-basierte CME-Aktivität für maximal 1.0 AMA PRA Kategorie 1 Credit(s) TM. Ärzte sollten nur die dem Umfang ihrer Teilnahme an der Aktivität entsprechende Anrechnung beanspruchen.

Alle anderen Kliniker, die diese Aktivität absolvieren, erhalten eine Teilnahmebescheinigung. Um an dieser CME-Aktivität der Zeitschrift teilzunehmen: (1) überprüfen Sie die Lernziele und die Angaben des Autors (2) studieren Sie den Bildungsinhalt (3) nehmen Sie den Post-Test mit einer Mindestpunktzahl von 75 % ab und schließen Sie die Bewertung unter http://www ab .medscape.org/journal/eid (4) Zertifikat anzeigen/drucken.

Erscheinungsdatum: 10. Dezember 2014 Ablaufdatum: 10. Dezember 2015


1. Präambel

Impfstoff-assoziierte verstärkte Erkrankungen (VAED) sind modifizierte Formen klinischer Infektionen, die Personen betreffen, die einem Wildtyp-Erreger ausgesetzt waren, nachdem sie zuvor gegen denselben Erreger geimpft worden waren [1] . Die Impfstoff-assoziierte verstärkte Atemwegserkrankung (VAERD) bezieht sich auf eine Erkrankung mit überwiegender Beteiligung der unteren Atemwege. Klassische Beispiele für VAED sind die atypischen Masern und das Enhanced Respiratory Syncytial Virus (RSV), die nach Verabreichung eines inaktivierten Impfstoffs gegen diese Erreger auftreten. In dieser Situation wurden schwere Erkrankungen als Folge einer Infektion bei Individuen dokumentiert, die mit nicht-protektiven Immunantworten gegen die jeweiligen Wildtyp-Viren getrimmt waren [2] , [3] , [4] , [5] , [6] . Da diese verstärkten Reaktionen durch fehlgeschlagene Versuche, das infizierende Virus zu kontrollieren, ausgelöst werden, präsentiert sich VAED typischerweise mit Symptomen, die mit dem Zielorgan des Infektionserregers zusammenhängen. Um eine durch Impfung assoziierte Krankheitsverstärkung zu erkennen, ist es daher notwendig, ein klares Verständnis des klinischen Erscheinungsbildes und des üblichen Verlaufs der natürlichen Krankheit zu haben.

Eine vom Impfstoff-Priming unabhängige Krankheitsverstärkung wurde auch für Erreger beschrieben, die sequentielle Infektionen mit verschiedenen kreuzreaktiven, aber nicht kreuzprotektiven Serotypen verursachen, einschließlich Dengue und pandemischer Influenza [7] [8] [9] [10] [11 ] , [12] .

Ende 2019 trat in Wuhan, China, eine neuartige schwere Atemwegserkrankung auf [13] . Der Erreger, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), wurde umgehend identifiziert und als eng mit SARS- und dem Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-Coronaviren verwandt, die 2002 geografisch lokalisierte Ausbrüche verursacht hatten& #x020132004 bzw. ab 2012. SARS-CoV-2 entwickelte sich aufgrund seiner hohen Infektiosität und Übertragbarkeit und seiner Fähigkeit, sowohl eine schwere Atemwegserkrankung als auch eine systemische Erkrankung mit tödlichen Folgen für gefährdete Bevölkerungsgruppen auszulösen, zu einer globalen Pandemie mit erheblichen Folgen. Der natürliche Verlauf der durch SARS-CoV-2 (COVID-19) verursachten Coronavirus-Infektionskrankheit muss noch vollständig beschrieben werden. Eine Sterblichkeitsrate, die je nach Alter und anderen Risikofaktoren zwischen 0,5% und fast 20% liegt, und dem Verständnis, dass SARS-CoV-2 jetzt ein gut angepasster menschlicher Krankheitserreger ist, der in anfälligen Bevölkerungsgruppen weiterhin Krankheiten verursachen wird, macht die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs zu einer globalen Priorität.

Das Potenzial einer Impfung gegen SARS-CoV-2, mit einer Krankheitsverstärkung verbunden zu sein, ist angesichts ähnlicher Beobachtungen mit anderen Atemwegsviren im Allgemeinen und in Tiermodellen von hochpathogenen Coronaviren im Besonderen von theoretischer Bedeutung [14] . Wichtig ist, dass nach SARS- oder MERS-Impfstoffen, die Menschen verabreicht wurden, keine VAED beobachtet wurde, obwohl die Zahl der Menschen, die diese experimentellen Impfstoffe erhielten, sehr gering ist. Derzeit werden die Pathogenese, die Wirtsreaktionen und die Immunität gegen SARS-CoV-2 noch evaluiert und sind nicht vollständig verstanden. Die SARS-CoV-2-Infektion ist mit einem Krankheitsspektrum verbunden, das von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu einer schweren Lungenerkrankung mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und einer tödlichen Multiorganerkrankung mit entzündlichen, kardiovaskulären, hämatologischen und Gerinnungsstörungen reicht [15] [16 ] , [17] . Auch postinfektiöse, möglicherweise immunvermittelte systemische Erkrankungen wurden beschrieben, insbesondere das multisystemische inflammatorische Syndrom bei Kindern (MIS-C) und Erwachsenen (MIS-A) mit zu diesem Zeitpunkt unklarer Pathogenese [18] [19] [20 ] , [21] .

Angesichts des breiten Krankheitsspektrums im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 wird die klinische Bewertung sowohl der systemischen VAED als auch der lungenspezifischen VAERD während der Bewertung von Impfstoffkandidaten vor der Zulassung und nach der Einführung einer weit verbreiteten Impfung gegen COVID-19 eine Herausforderung darstellen. Das breite Spektrum natürlicher Krankheitsmanifestationen in verschiedenen Bevölkerungs- und Altersgruppen macht es sehr schwierig, wenn nicht unmöglich, den Schweregrad einer COVID-19-Infektion zu bestimmen wäre gewesen bei fehlender Impfung im Einzelfall. Jemand, der ohne vorherige Impfung möglicherweise völlig asymptomatisch gewesen wäre, aber in Verbindung mit einer vorherigen Impfung leichte Atemwegssymptome entwickelt, könnte logischerweise als Fall von VAERD angesehen werden. Dieses Ende des Spektrums möglicher VAERD hätte jedoch für diese Person nur eine sehr geringe klinische Bedeutung. Auf Bevölkerungsebene könnte jedoch selbst eine kleine Verschiebung des Krankheitsspektrums hin zu einem größeren Schweregrad große klinische und gesellschaftliche Auswirkungen haben. Da eine schwere Erkrankung leichter zu erkennen und zu charakterisieren ist, konzentrieren sich die hier diskutierten Falldefinitionen außerdem auf die schwereren Formen der VAED/VAERD.

Es gibt keine einheitlich akzeptierte Definition von VAED oder VAERD. Häufig verwendete verwandte Begriffe sind “vaccine-mediated advanced disease (VMED)”, 𠇎nhanced respiratory disease (ERD)”, “vakzininduzierte Verstärkung der Infektion”, 𠇍isease Enhancement”, & #x0201cimmune Enhancement” und ȁKantikörperabhängige Enhancement (ADE)”. Dies ist möglicherweise verwirrend, da die Mechanismen zur Krankheitsverbesserung wahrscheinlich variieren und die Datenvergleichbarkeit zwischen Studien oder Überwachungssystemen problematisch sein kann, wenn die Systeme keine konsistente Falldefinition verwenden und keine vergleichbaren Daten erheben. Angesichts des dringenden weltweiten Bedarfs an sicheren und wirksamen Impfstoffen ist die Bewertung dieses potenziellen unerwünschten Ereignisses nach einer Impfung jedoch für SARS-CoV-2 besonders wichtig. Diese Falldefinition wurde zwar für die Identifizierung potenzieller Fälle von VAED/VAERD im Zusammenhang mit der Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen entwickelt, ist jedoch nicht ausschließlich für COVID-19-Impfstoffe und kann bei der Bewertung möglicher VAED/VAERD nach angewendet werden irgendein Impfstoff.

1.1. Methoden zur Entwicklung der Falldefinition

Die Brighton Collaboration VAED-Arbeitsgruppe wurde im März 2020 gegründet und umfasste Mitglieder mit Fachwissen in den Bereichen Grundlagenwissenschaft, Virologie, Tiermodelle, Immunologie, Vakzinologie, Impfstoffsicherheit, klinische Versorgung, klinische Forschung, öffentliche Gesundheit, Regulierungswissenschaften und Ethik.

Um die Entscheidungsfindung für die Falldefinition und Leitlinien zu leiten, wurde eine Reihe von Literaturrecherchen mit PubMed durchgeführt. Die Suchbegriffe und Ergebnisse der Recherchen sind ausführlich beschrieben in [99] , [100] , [101] , [102] , [103] , [104] , [105] , [106] , [107] , [ 108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] , [121] , [122] , [123] , [124] , [125 , [126] , [127] , [128] .

Um den aktuellen Wissensstand und Wissenslücken zur Bewertung von VAED im Rahmen der Bewertung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 zu adressieren, wurde am 12. März eine Konsenskonferenz von Experten unter Einbeziehung der Autoren dieser Falldefinition einberufen. x0201313, 2020. Die Diskussionsthemen und Schlussfolgerungen dieses Treffens sind veröffentlicht [22] . Die Expertengruppe dieses Konsenstreffens kam zu dem Schluss, dass der Nachweis einer gewissen Verbesserung der Krankheit mit einem beliebigen Impfstoffkandidaten nach Virus-Challenge in Tiermodellen nicht unbedingt ein Signal für die Entscheidung sein sollte, in frühe Studien in der klinischen Entwicklung überzugehen eines COVID-19-Impfstoffs. Allerdings ist eine kontinuierliche Überwachung dieses Risikos während klinischer Studien in einem epidemischen Kontext erforderlich. Jeder beobachtete Effekt sollte von den Impfstoffentwicklern mit den jeweiligen Zulassungsbehörden besprochen werden, die letztendlich die tatsächlichen Anforderungen an klinische Studien definieren.

Die Arbeitsgruppe stellte fest, dass eine Beschreibung der bekannten pathophysiologischen Pfade, die zu VAED/VAERD führen, notwendig ist, um die verschiedenen potentiellen Krankheitsmechanismen aufzuzeigen, da eine etablierte klinische, laborchemische oder histopathologische Definition von VAED oder VAERD nicht verfügbar ist. Die Falldefinition konzentriert sich auf die Identifizierung möglicher und wahrscheinlicher Fälle von VAED/VAERD nach jeder Impfung, basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild und der Häufigkeit der besorgniserregenden klinischen Ergebnisse, und bietet vorgeschlagene klinische und Laborbewertungsinstrumente. Bei der Beschreibung von Optionen zur Bewertung möglicher Fälle bei der Planung klinischer Studien oder der Sicherheitsüberwachung existiert jedoch kein spezifischer Biomarker oder histopathologischer Befund von VAED, und daher ist die Falldefinition weder hinsichtlich der durchzuführenden spezifischen Tests noch hinsichtlich des Zeitpunkts und der Person vorschreibend sollte solche Tests durchführen oder interpretieren. Darüber hinaus kann die Bewertung des “gold-Standard” zur Diagnose eines definitiven VAED/VAERD-Falls nach dem derzeitigen Wissensstand erreger- und impfstoffspezifisch sein und kann erst definiert werden, wenn in Absprache mit mehr klinische und Forschungsdaten vorliegen Experten.

1.2. Definition pathophysiologischer Pfade, die zu VAED/VAERD . führen

Frühere Erfahrungen mit bestimmten durch Impfungen verstärkten Erkrankungen dienen als Beispiele dafür, wie verschiedene pathophysiologische Mechanismen zu VAED oder VAERD führen können. Die Mechanismen sind im Folgenden beschrieben.

1.2.1. Immunkomplex-vermittelte verstärkte Erkrankung (RSV, Masern, pandemische Influenza)

Kurz nach der erfolgreichen Inaktivierung von Polioviren mit Formaldehyd und dem Erfolg dieses Impfstoffs zur Bekämpfung der Polio-Epidemie wurden mit ähnlichen Methoden andere pädiatrische Krankheitserreger für die Impfstoffentwicklung ins Visier genommen. Mitte der 1960er Jahre wurde in den USA in vier Studien ein Formalin-inaktivierter Impfstoff gegen RSV an Säuglinge und Kleinkinder verabreicht [23] [24] [25] [26]. Kinder wurden anschließend in der Gemeinde dem Wildtyp-Virus ausgesetzt, und die immunisierten Kinder, die vor der Impfung für RSV seronegativ waren, zeigten eine verstärkte und atypische Präsentation der RSV-Erkrankung mit Fieber, Keuchen und Bronchopneumonie. Diese Kinder wurden häufiger hospitalisiert und zwei im Säuglingsalter geimpfte Kinder starben an den Folgen der RSV-Infektion [23] . Im Gegensatz dazu wurde bei Säuglingen, die zum Zeitpunkt der Verabreichung des formalininaktivierten RSV-Impfstoffs für das Virus seropositiv waren, keine verstärkte Atemwegserkrankung (ERD) beobachtet [23] .

Der mögliche Grund für die verstärkte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Formalin-inaktivierten Impfstoff war, dass eine nicht-protektive Antikörperantwort mit geringer Affinität für das RSV-Fusions(F)-Schutzantigen erzeugt wurde [27] [28] [29] . Diese durch Formalin-inaktivierte Impfstoffe ausgelöste nicht-protektive Reaktion mit geringer Avidität wurde mit einer mangelhaften Aktivierung des Toll-like-Rezeptors (TLR) zum Zeitpunkt der Immunisierung in Verbindung gebracht [27] [28] [29] [30] [ 31] . Nachfolgende RSV-Infektion führt zu Immunkomplexbildung und Komplementaktivierung mit Lungenschädigung, Exazerbation einer Bronchopneumonie mit einer Th2-verzerrten CD4-T-Zell-Antwort (ein charakteristischer Phänotyp der Erkrankung) [32] [33] [34] [35] , [36] und reichlich Schleimproduktion [37] , [38] . Ein weiterer potenzieller Faktor, der zu nicht-protektiven Antikörperreaktionen, die durch einen Formalin-inaktivierten Impfstoff hervorgerufen werden, beiträgt, könnte die Verabreichung von RSV F in seiner Konformation nach der Fusion gewesen sein, die weniger stabil ist und zu Antikörpern mit einer geringeren Neutralisierungskapazität als die Konformation vor der Fusion führt [ 30] .

Interessanterweise erklärt die Affinitätsreifung während einer früheren Exposition gegenüber RSV, warum Kinder, die vor der Impfung seropositiv für das Virus waren, nie eine ERD entwickelten. Der vorbestehende Erwerb von Antikörpern mit hoher Avidität gegen Wildtyp-RSV verdrängte wahrscheinlich B-Zell-Klone mit niedriger Affinität, die durch den formalin-inaktivierten RSV-Impfstoff hervorgerufen wurden, wodurch die nicht schützenden B-Zellen mit niedriger Affinität eliminiert wurden. Das gleiche Paradigma erklärt, warum kein Kind zweimal ERD erlebte. Nachdem eine RSV-Krankheitsverstärkung nach einer Wildtypinfektion aufgetreten war, etablierten neue Antikörper mit hoher Affinität für das Virus bei diesen Personen eine gesunde Reaktion auf nachfolgende Reinfektionen.

In den USA wurde 1963 gleichzeitig mit dem ersten attenuierten Masern-Lebendimpfstoff ein Formalin-inaktivierter Impfstoff gegen das Masernvirus zugelassen [39] [40] . Obwohl die meisten Menschen anfangs durch den mit Formalin inaktivierten Impfstoff geschützt waren, schützten die durch diesen Impfstoff hervorgerufenen Antikörper mit relativ geringer Avidität bei niedrigeren Titern nicht und führten bei immunisierten Personen, die gegen Wildtyp- Virus [41] . Kinder mit atypischen Masern stellten sich mit hohem Fieber, einem petechialen Hautausschlag in den Extremitäten und einer bibasilären Pneumonie vor [42]. In diesem Fall konnten die durch den Impfstoff hervorgerufenen Antikörper mit geringer Avidität das Virus nicht neutralisieren, das bei exponierten Personen an den CD150-Rezeptor mit hoher Affinität band, und förderten eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankung an den Stellen der Masernvirusinfektion, hauptsächlich der Haut und der Lunge [43 ] , [44] , [45] , [46] . Wichtig ist, dass atypische Masern viele Jahre nach der Exposition gegenüber dem Formalin-inaktivierten Impfstoff auftraten.

Nach Beobachtung der ersten Fälle von atypischen Masern wurden Formalin-inaktivierte Impfstoffempfänger, die noch nicht gegen Wildtyp-Masern exponiert waren, mit dem zugelassenen attenuierten Lebendimpfstoff geimpft, um schützende Antikörper zu erzeugen, um weitere atypische Fälle zu verhindern. Diese Personen entwickelten an der subkutanen Injektionsstelle einen erythematösen Knoten, der histopathologisch durch Masernvirus-spezifische Immunkomplexe gekennzeichnet war [47] [48] . Einige konnten nach der abgeschwächten Lebendimpfung keine korrigierende Immunantwort aufbauen, vermutlich aufgrund der Neutralisierung des Impfstammvirus durch bereits vorhandene Antikörper. In den meisten Fällen induzierte der attenuierte Lebendimpfstoff jedoch erfolgreich eine IgG-Antwort mit hoher Affinität, die die potenziell pathogenen Antikörper verdrängen und einen langfristigen Schutz bieten könnte.

1.2.2. Zelluläre Immunität bei verstärkten Atemwegserkrankungen und atypischen Masern.

Atypische Masern und ERD sind auch durch eine Th2-Polarisierung ihrer Immunantwort gekennzeichnet. Obwohl Mäuse kein ideales Kleintiermodell für RSV- oder Masernvirusinfektionen sind, zeigte eine frühe Untersuchung der ERD-Pathogenese durch Graham et al. eine erhöhte Produktion von Interleukin 4 (IL-4) in den Lungen betroffener BALB/c-Mäuse [35 ] . Die anschließende Depletion von CD4 +  T-Lymphozyten und die gleichzeitige Depletion von IL-4 und IL-10 verbesserten die ERD-Lungenpathologie, was darauf hindeutet, dass die Krankheit zumindest teilweise auf eine verstärkte Th2-Reaktion zurückzuführen war [29] [36] . Diese Befunde wurden durch Berichte über hohe IL-5- und IL-13-Werte, eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen und CD4 +  T-Lymphozyten bei Mäusen mit ERD erweitert [32] [33] . In den letzten Jahren wurde eine kritische Rolle für den Th2-Bias für verstärkte Krankheitskomponenten, einschließlich Atemwegshyperreaktivität und Schleimhypersekretion, beschrieben [32] [33] . Die Formaldehyd-Inaktivierung von RSV kann auch zur Th2-Polarisation während der ERD beigetragen haben, indem sie Carbonylgruppen auf viralen Antigenen erzeugt [48] .

Darüber hinaus können andere T-Lymphozyten-Populationen zur Pathogenese der ERD und ihrem Phänotyp beigetragen haben. Eine deutliche Suppression von T-regulatorischen Zellen (T-reg) könnte den Th2-Bias bei Empfängern von Formalin-inaktivierten RSV-Impfstoffen verschlimmert haben [49] Das Fehlen einer RSV-spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antwort nach der Immunisierung war für die Virusreplikation in der Lunge zulässig und trug zu a Th2-Bias in der anamnestischen CD4 +  T-Lymphozytenantwort während einer Wildtypinfektion [50] [51] und Eosinophile, obwohl wahrscheinlich kein kritischer Faktor bei der Krankheitspathogenese [52] , können ein nützlicher Biomarker für unerwünschte Reaktionen bei Tieren sein Krankheitsmodelle bzw.

1.2.3. Antikörper-vermittelte verstärkte Krankheit (Dengue)

Dengue-Viren (DENV) gehören zur Gattung Flavivirus mit vier serologisch und genetisch unterschiedlichen Serotypen, die sich um 30� % Aminosäureidentität unterscheiden. Die Symptome einer Dengue-Infektion reichen von asymptomatisch in etwa zwei Dritteln über leichte grippeähnliche Symptome bis hin zu Dengue-Fieber. Das hämorrhagische Dengue-Fieber/Dengue-Schock-Syndrom ist die schwerste Form der Dengue-Erkrankung und ist gekennzeichnet durch Gefäßleckagen, hämorrhagische Manifestationen, Thrombozytopenie und hypotensiven Schock. Menschen, die ihrer ersten DENV-Infektion ausgesetzt waren, entwickeln Gedächtnis-B-Zellen und langlebige Plasmazellen, die Antikörper produzieren, die entweder kreuzreaktiv oder spezifisch für den Infektionsserotyp sein können. Sekundäre DENV-Infektionen induzieren kreuzneutralisierende Antikörper und schützende Immunität. Das Priming mit einem DENV-Serotyp kann jedoch manchmal das Risiko eines schweren Dengue-Fiebers bei einer Sekundärinfektion mit einem anderen DENV-Serotyp erhöhen. Es wird angenommen, dass der Mechanismus für eine erhöhte Schwere der Erkrankung mit einer antikörperabhängigen Verstärkung (ADE) assoziiert ist [53] [54] . Es wurde postuliert, dass niedrige Konzentrationen von Antikörpern oder nicht neutralisierenden Antikörpern, die durch eine vorherige DENV-Infektion induziert wurden, an den neuen Serotyp von DENV binden und den Viruseintritt in Fcγ-Rezeptor (FcγR)-tragende Zellen erleichtern, was zu einer höheren Virämie und Immunaktivierung. Starke Beweise für diesen ADE-Mechanismus nach natürlicher Infektion stammen aus einer pädiatrischen Kohortenstudie in Nicaragua, in der ein erhöhtes Risiko für Virämie und schwere Erkrankungen (7,64-fach höher, 95 % Konfidenzintervall (KI): 2,19�,28) beobachtet wurde bei Kindern mit vorbestehenden DENV-Antikörperspiegeln von 1:21𠄱:80 im Vergleich zu DENV-naïve oder solchen mit hohen (ϡ:1280) Antikörpertitern [55].

Es besteht die Besorgnis, dass Dengue-Impfstoffe ähnliche ADE auslösen können. Wenn ein Impfstoff Antikörper mit geringer neutralisierender Aktivität produziert, die heterotypische Virionen binden, ohne eine Neutralisierung zu erreichen, kann das opsonisierte Viruspartikel eine erhöhte Fähigkeit zur Infektion von Fcγ-R-tragenden Zellen aufweisen (d. h. erleichterter Eintritt). Wenn ein Impfstoff nicht genügend neutralisierende Antikörper gegen einen oder mehrere Serotypen induziert, kann sich bei Kontakt mit diesen Serotypen VAED entwickeln. In einer klinischen Phase-3-Studie hatten Kinder, die einen Impfstoff (Dengvaxia™: Sanofi Pasteur) erhielten, im Jahr 3 nach der Impfung ein erhöhtes Risiko für eine Krankenhauseinweisung aufgrund von Dengue im Vergleich zur Placebogruppe [9] [56]. Obwohl der Mechanismus von ADE nicht bewiesen ist, wird angenommen, dass eine vorherige Dengue-Exposition (positiver Serostatus) eine entscheidende Rolle spielt, und diejenigen, die Dengue-naïve sind, scheinen ein höheres Risiko für eine schwere Erkrankung nach der Impfung zu haben, wenn sie anschließend mit einem anderen Serotyp infiziert werden des Dengue-Virus [57] . Dennoch sind die Daten für ADE umstritten, da die meisten Beweise anekdotisch sind oder auf Tiermodellen basieren.

In in vitro und Tiermodellen wurde ein Spitzenverstärkungstiter (d. h. eine spezifische Konzentration von Antikörpern, die die DENV-Infektion am effizientesten verstärkt) beobachtet. Im Gegensatz dazu neutralisieren höhere Antikörperkonzentrationen Virionen effektiv, während niedrigere Konzentrationen die Infektion verstärken können. Neutralisierende Assays variieren jedoch von Labor zu Labor, und die Standardisierung solcher Bioassays zwischen den Labors kann eine Herausforderung darstellen. ADE wird auch für andere Arboviren postuliert, darunter Zika und das Japanische Enzephalitis-Virus [58] [59] [60] .

1.2.4. Zytokinaktivierung/Sturm und verstärkte Krankheit (SARS, MERS, SARS-CoV-2)

Eine überbordende Zytokinaktivierung gilt als wichtiger Bestandteil bei schweren Erkrankungen, die durch SARS-CoV, MERS-CoV oder SARS-CoV-2 verursacht werden. Der genaue Mechanismus dieser immunpathologischen Reaktion bleibt noch unklar, da eine aktive Zytokin-/Chemokin-Produktion eine angemessene Reaktion auf eine unkontrollierte Virusreplikation sein kann, im Gegensatz zu einer wirklich übermäßigen Reaktion. In jedem Fall korrelieren verlängerte Zytokinantworten bei Patienten mit SARS, die durch die Expression hauptsächlich von INF-gamma gekennzeichnet sind [61] [62] , mit schlechteren Ergebnissen. Bei diesen Patienten wurde häufig eine Lymphopenie beobachtet, die wahrscheinlich die Auswirkungen erhöhter Zytokinspiegel und endogener Kortikosteroide widerspiegelte. In einer Studie wurden verlängerte Spiegel von Typ-I-Interferon (INF) und anderen Zytokinen bei SARS-Patienten mit schlechter Leistung beobachtet, während diese Spiegel bei Patienten, die ein besseres klinisches Ansprechen zeigten, im Allgemeinen niedriger waren, gleichzeitig mit der Entwicklung von schützenden Antikörperreaktionen [63] . In anderen Studien waren jedoch die Antikörperreaktionen bei Patienten mit schlechteren Ergebnissen höher, was die Möglichkeit erhöht, dass die Antikörperreaktion tatsächlich zu einer schwereren Erkrankung beigetragen hat. Makrophagen gelten als wichtige Quelle für proinflammatorische Zytokine, diese Zellen werden jedoch nicht produktiv mit SARS-CoV infiziert [64] [65] . Sowohl Makrophagen als auch dendritische Zellen werden abortiv mit SARS-CoV infiziert. Während die Zellen keine produktive Infektion unterstützen, wurde gezeigt, dass sie beim akuten Atemnotsyndrom (ARDS) proinflammatorische Zytokine wie TNF, IL-1beta, IL-6, IL-8, CCL2 und CCL7 produzieren [66] , [ 67] , [68] . Weitere Erkenntnisse über die Rolle einer übermäßigen Zytokinaktivierung bei SARS stammen aus Studien an Mäusen. Mäuse, die mit Maus-adaptiertem SARS-CoV infiziert sind, entwickeln eine tödliche Lungenentzündung, die durch eine schnelle Virusreplikation und maximale Virustiter innerhalb von 16� h gekennzeichnet ist. 100 % der Mäuse überleben jedoch, wenn die Typ-I-IFN-Signalübertragung entweder durch genetische Deletion oder Behandlung mit Antikörpern blockiert wird, die die INF-Signalübertragung blockieren [69].

Ähnliche Mechanismen scheinen bei MERS-Patienten aufzutreten, obwohl weniger bekannt ist, da seit der ersten Identifizierung von MERS im Jahr 2012 nur etwa 2500 Fälle aufgetreten sind IL-1beta, IL-6 und IL-8 [70] . MERS-CoV hemmt im Gegensatz zu SARS-CoV aktiv die Induktion einer frühen IFN-I-Antwort, was eine verstärkte Virusreplikation ermöglicht [71] . Auch im Gegensatz zu SARS-CoV ist MERS-CoV empfindlich gegenüber einer IFN-I-Therapie [71]. Es wurde gezeigt, dass MERS-CoV produktiv Makrophagen und dendritische Zellen mit verzögerter Induktion von IFN-I und anderen Zytokinen infiziert [72]. Somit induzieren sowohl SARS-CoV als auch MERS-CoV die Expression von proinflammatorischen Molekülen, obwohl sich ihre Fähigkeit zur Replikation in myeloischen Zellen erheblich unterscheidet.

Obwohl SARS-CoV-2 erst seit wenigen Monaten in der menschlichen Bevölkerung vorkommt, haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass eine übermäßige Zytokinaktivierung zur Pathogenese beiträgt. Moleküle wie IL-1, IL-6, TNF, IL-8 werden bei Patienten mit schwererer Erkrankung hochreguliert, was die Möglichkeit erhöht, dass einige von ihnen zu schlechten Ergebnissen beitragen können [73] . IL-blockierende Antikörper werden sowohl in kontrollierten als auch in unkontrollierten klinischen Studien klinisch eingesetzt.

ADE wurde nur bei Coronavirus-Infektionen bei Katzen überzeugend nachgewiesen, die zuvor aufgrund einer Infektion oder Impfung seropositiv waren und mit S-Protein-exprimierenden Vektoren immunisiert wurden, gefolgt von einer Provokation mit dem felinen infektiösen Peritonitisvirus [73]. VAERD trat jedoch nach Immunisierung mit inaktivierten SARS-Impfstoffen oder Alphavirus-Vektoren auf, die das Nukleokapsidprotein exprimieren. Entzündungsinfiltrate weisen in vielen Fällen eher einen Th2- als einen Th1-Phänotyp auf und sind durch eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen gekennzeichnet [74] [75] [76] [77]. In einer anderen Studie wurden Makaken mit Vacciniavirus immunisiert, das das SARS-Protein exprimiert, oder passiv immunisiert mit Plasma von Makaken, die mit dem gleichen Vektor immunisiert wurden. Sie wurden dann mit SARS-CoV herausgefordert. Während die Tiere asymptomatisch blieben, änderte sich die Art der entzündlichen Infiltrate, am deutlichsten von M2- zu M1-Typ-Makrophagen, mit erhöhter Expression pro-inflammatorischer Zytokine. Bemerkenswert ist, dass diese Modifikation der Immunantwort nicht zu einer Veränderung der klinischen Erkrankung führte [78] .

1.2.5. Impfstoffinduzierte Verstärkung des Infektionserwerbs

Die erste große placebokontrollierte Studie (STEP-Studie) mit einem Ad5-HIV-Impfstoffkandidaten wurde vorzeitig beendet, als eine geplante Zwischenanalyse eine signifikant höhere HIV-Infektionsrate bei männlichen Impflingen zeigte, die zu Studienbeginn Ad5-seropositiv im Vergleich zu Placebo waren (5,1 % vs. ). 2,2 % pro Jahr) und/oder waren unbeschnitten (5,2 % versus 1,4 % pro Jahr) [79] . Eine längerfristige Follow-up-Analyse (nach Entblindung) unterstützte den anfänglichen Befund eines verstärkten Erwerbs einer HIV-Infektion bei den Geimpften im Vergleich zur Placebo-Gruppe [80] . Obwohl der Unterschied in der HIV-Infektionsrate relativ gering war, war er statistisch signifikant (Hazard Ratio von 1,40 (95% CI, 1,03𠄱.92 p =਀,03)). In einer erweiterten Datenanalyse wurden 49 der 914 männlichen Impfstoffempfänger mit HIV infiziert (jährliche Inzidenz 4,6 %, 95 %-KI 3,4 bis 6,1) und 33 der 922 männlichen Placeboempfänger wurden HIV-infiziert (jährliche Inzidenz 3,1 %, 95 %-KI 2.1 bis 4.3). Mögliche Erklärungen für diese erhöhte Anfälligkeit für eine HIV-Infektion bei den Geimpften waren das Fehlen eines HIV-Env-Antigens im Impfstoff mit der Möglichkeit, dass die durch den Impfstoff induzierte HIV-Immunantwort möglicherweise die Anheftung von HIV an die Zelloberfläche induzierte, jedoch ohne Abtötung oder Neutralisierung des Virus, wodurch das Eindringen des Virus in die Zelle ermöglicht wird. Während die Ursache der offensichtlich durch den Impfstoff induzierten erhöhten Anfälligkeit für den Erwerb einer HIV-Infektion nie vollständig geklärt wurde, blieb die Schlussfolgerung, dass der Impfstoff den Erwerb einer HIV-Infektion verstärkte, fest. Die klinischen Daten bei den infizierten Impflingen deuteten ebenfalls auf eine Krankheitsverstärkung oder zumindest eine Verkürzung der Zeit vom Erwerb der Infektion bis zum Auftreten der Krankheitsmanifestationen hin.

Although no other vaccine has been definitively linked to enhanced acquisition of infection, it is likely that this is not an outcome unique to HIV infection. Enhanced disease associated with inactivated measles or RSV vaccines has become accepted has having occurred, but enhanced acquisition of infection was not widely reported for either the formalin-inactivated RSV and inactivated measles vaccines. However, this may not have been noted due to the high infection rate for measles or RSV in the study populations at the time. Additionally, the four formalin-inactivated RSV vaccine trials were not placebo-controlled [23] , [24] , [25] , [26] . A control vaccine (Parainfluenza 3 vaccine candidate – PIV3) or historical controls were used. Nevertheless, in two of the RSV vaccine trials [23] , the attack rates, particularly in infants less than 12 months of age, were higher than in the PIV3 control group. In one study, 23 of 31 (74%) of RSV vaccinated infants later developed RSV infection compared to 21 of 40 (53%) RSV infections in the infants receiving PIV3 (unadjusted chi-square 5.1505 p-value is 0.023) [23] . In a second study, 13 of 43 (30%) RSV vaccinated infants later developed RSV infection compared to 5 of 46 (11%) RSV infections in the infants receiving PIV3 (unadjusted chi-square 5.1645 p-value is 0.023) [24] .

In the case of the inactivated measles vaccine, the inactivated measles vaccine was evaluated in trials which compared inactivated vaccine plus at least one dose of live measles vaccine to a live measles vaccine alone control group [81] . Thus, although enhancement of clinical measles was noted in the inactivated measles vaccine group, the number of breakthrough cases of measles was too small to detect a difference in incidence.

Thus, while the occurrence of enhanced acquisition of HIV infection, induced by an Ad5-HIV vaccine candidate became generally acknowledged as a consequence of immunization with that particular vaccine, enhanced acquisition of infection has not been perceived as having occurred with other vaccines. Although the difference in the numbers of HIV infection was relatively small in the STEP trial, the denominators were large and the conclusion that the Ad5-HIV vaccine caused enhancement of acquisition is now generally accepted. For the inactivated RSV vaccine, the trials were relatively small, but the rates of breakthrough RSV infections were much higher and also resulted in statistically significant increases in infection rates in the RSV vaccine groups. This apparent enhanced acquisition of infection may have been overlooked because the severity of enhanced disease occurring in the vaccinees overshadowed the higher risk of RSV infection associated with the vaccine and because the background rates of RSV infection were high in both RSV and PIV3 control vaccines recipients.

1.3. How do existing animal models inform assessment of VAED in humans?

Although animal models have been developed for most respiratory viruses, they rarely reproduce the full spectrum of the corresponding human disease. Therefore, the assessment of the risk of VAED in animal models is imperfect and limited. However, animal models can still provide useful information on potential pathogenic mechanisms and identify markers of potential risks that can be considered for inclusion in clinical trials.

Some lessons may be retained from the previous VAED experience. Today, preclinical RSV vaccine studies that indicate the induction of weak neutralizing and strong non-neutralizing responses with Th2 types of T-cell responses suggesting a risk of VAED may lead to changes in vaccine design strategies. First the selection of antigen(s) is critical to ensure an appropriate balance of neutralizing vs non-neutralizing antibody production. Second, some candidate subunit RSV vaccines are now formulated with Th1-driving adjuvants, which will diminish a prominent Th2 response and an eosinophilic reaction after exposure to the wild virus. Third, preference can be given to RSV vaccines that can induce long-lasting and powerfully neutralizing antibody responses and affinity maturation in order to avoid a gradual waning of antibody levels.

When planning phase 1/2 clinical trials of new candidate vaccines against acute respiratory infections, it is useful to analyze markers of innate and acquired immunity, and observations made in animal models may be informative. Regarding innate immunity, a detailed assessment of monocytes and NK-cell phenotypic markers and various circulating cytokines (e.g. IFN-alpha, IL-10) in the first 24 h post-immunization has been shown to correlate with long term features of subsequent antibody responses [82] . T-cell responses also need to be monitored, including a cytokine profile analysis of both CD4 and CD8 T-cell responses, with multiple Th1 and Th2 markers. The absence of Th2 markers such as IL-4, IL-5 or IL-13, in the presence of consistent IFN-gamma responses may indicate a lower risk of some forms of VAED. Animal models have identified antibody response patterns that are associated with low risk of VAED including a high ratio of neutralizing vs. antigen-binding antibodies anti-receptor binding domain (RBD) antibodies of high affinity (nanomolar range), and antibody kinetics showing sustained IgG responses over time. One may also consider the passive transfer of serum (containing different antibody levels) from immunized Phase 1 trial participants into suitable animal models, prior to viral challenge, to assess the risk of enhanced disease after infection.

1.4. Knowledge gaps in current understanding of potential VAED in the context of SARS-CoV-2

1.4.1. Mechanisms

Various distinct pathways may lead to VAED. SARS-CoV-2 is a novel pathogen facing no specific immunity in populations of all ages and it presents a considerable degree of variability in its clinical manifestations. In addition, its mechanisms of pathogenesis are still unclear. Therefore, understanding how aberrant immune responses may alter a process that is not yet well characterized and that itself presents a considerable range of clinical manifestations is difficult. However, VAED always involves a memory response primed by vaccination and, in the experiences best characterized until now, targets the same organs as wild-type infections. The availability of clinical data and samples from patients with wild-type infections (not vaccinated) is therefore critical to make any assessments and decisions regarding the presence of disease enhancement when analyzing a vaccine candidate.

1.4.2. Tiermodelle

There are a few critical details that should be considered when testing vaccine candidates for the risk of VAED in animal models, regardless of the species selected: [1] the need for a negative wild-type infection control group is paramount. A vaccine may seem safe in the absence of a baseline wild-type infection control, particularly when the VAED positive control presents an exaggerated phenotype [2] the importance of methodically clearing all control inoculations and challenges from cellular debris, which may enhance reactogenicity in animal models and bias observations [3] while acknowledging the urgency of the ongoing pandemic, it may be important to wait a considerable period of time between immunization and challenge, since early challenge might prevent investigators from seeing effects that would become obvious later. For this purpose, challenging after antibody titers fall to low – possibly non-protective - levels may be most informative [4] carefully selecting reproducible models of VAED as positive controls in the evaluation. Some animal models may not exhibit the same manifestations reproducibly and a negative test in the absence of proper positive controls may be deceptive and [5] prioritize models with clinical manifestations of illness over those exhibiting only pathological changes. Otherwise, results may be distorted by emphasizing pathological differences of uncertain clinical relevance.

1.4.3. Vaccine platforms

Numerous vaccines are under evaluation for SARS-CoV-2 and other emerging pathogens [83] . These include well established vaccine constructs used in existing licensed vaccines (protein subunit, inactivated, virus-like particle, and replicating viral vectored vaccines), and new technologies (nucleic acid, DNA or mRNA-based vaccines) that allow for the rapid development of vaccine candidates [84] . Certain vaccines may be more appropriate for specific populations, such as the elderly, children and pregnant women, compared with healthy adults. The safety, immunogenicity and efficacy of SARS-CoV-2 vaccines must be carefully evaluated prior to their use in the general population, particularly given concerns for disease enhancement and the global need for effective vaccines to control the COVID-19 pandemic.

1.4.4. Adjuvantien

Adjuvants have been used in vaccines and given to billions of individuals. Based on this experience and in the context of vaccine development against other pandemic viruses responsible for acute respiratory viral infections, adjuvants may help to: [1] enhance the level and durability of protective humoral response and broaden its epitope-related specificity [2] induce skewed response towards more functional immune responses, including cellular response and [3] generate antigen-sparing approaches able to deliver more vaccine doses in the context of an ongoing pandemic.

Adjuvants have the capacity to increase immune responses through the activation of innate immunity, conditioning the level and quality of antibodies and T-cell responses specific to the vaccine antigen [85] . In addition to antibodies, the most potent adjuvants such as emulsions or those containing saponins and Toll-like receptor ligands have been shown to induce robust and long lasting polyfunctional CD4 + T-cell responses, with a predominant IL-2, IFN-g and TNF response, but remarkably little Th2-associated cytokines [86] , [87] . CD8 T-cell responses are also generally not increased by adjuvanted recombinant vaccines.

In the context of disease enhancement, the use of appropriate adjuvants in subunit vaccines may therefore be a possible avenue to manage the potential risk of VAED, in particular those that induce a more potent innate response. However, both pre-existing immunity and the type of antigen influence the impact of the adjuvant on the immune response, and therefore each antigen/adjuvant combination needs to be specifically evaluated. The safety profile of adjuvanted vaccines will also depend on the adjuvant’s mode of action. In early clinical trials of candidate vaccines, it will be important to assess the impact of adjuvant not only on the magnitude, but more critically, on the quality of the immune response, such as antibody functionality and T-cell profiling. In this regard, non-human primates rather than mice have been shown to best reflect the behavior of adjuvants observed in humans and therefore constitutes a good predictive model for formulation selection [88] .

1.5. Diagnosis and differential diagnosis of VAED/VAERD

No single or combination of specific confirmatory tests is available to diagnose VAED. As the clinical manifestations of VAED lies within the spectrum of natural disease – occurring more frequently and/or severely in vaccinated individuals – it is also difficult to separate vaccine failure (also called breakthrough disease) from VAED in vaccinated individuals. All cases of vaccine failure should be investigated for VAED. Vaccine failure is defined as the occurrence of the specific vaccine-preventable disease in a person who is appropriately and fully vaccinated, taking into consideration the incubation period and the normal delay for the protection to be acquired as a result of immunization [89] . Assessment of single or multiorgan dysfunction, atypical immune and inflammatory responses, viral identification and quantification, and histopathology may aid in the diagnosis and classification of the extent and severity of disease occurring after vaccination. However, definitive case ascertainment of VAED/VAERD might not be possible, and ascertainment of occurrence of VAED/VAERD might only be feasible in the context of large randomized controlled clinical trials or during post-licensure safety surveillance.

1.6. Disease severity assessment and classification

A classification or a standardized method for the assessment of disease severity are not available for VAED/VAERD. In the case of dengue infection, where the occurrence of antibody-mediated disease enhancement upon reinfection is a well described phenomenon, the existing clinical classification characterizes the more severe manifestations of disease. Similarly, existing clinical disease characterizations and severity of illness scores may be utilized to identify and classify cases of severe or enhanced disease occurring after vaccination.


Epidemiologie

-High sensitivity is useful in a screening test, as the goal
is to identify everyone with a given disease.

-Excludes disease when test is negative.

-High specificity is desirable or a confirmatory test.

-SPEC = TN/ (FP +TN)
-SPEC = 1 - false-positive rate

-If a disease has a greater prevalence, then the PPV is higher.

-A test has a higher NPV value when a disease has
a lower prevalence.

-If prevalence is low, OR ≈ RR.

-An RR < 1 means that the event is less likely in the exposed group
-An RR > 1 signifies that the event is more likely in that group.

-Odds that the group with the disease (cases) was exposed
to a risk factor (a/c) divided by the odds that the group without the disease (controls) was exposed (b/d).

-It is considered less accurate than RR, but in rare diseases the OR approximates the RR.

-AR = ( number of events (good or bad) in treated or control group ) / ( number of people in that group).


Ergebnisse

Selection of studies

Figure 1 shows the study flow. Of the 14,309 citations identified by the electronic literature search, 34 papers met our inclusion criteria and described five models of coordination of delivering health services: the Cluster approach 8 , 9 , 11 – 32 the 4Ws “Who is Where, When, doing What” mapping tool 33 – 36 the Sphere project 9 , 23 , 37 , 38 the 5࡫ model 39 and a model of information coordination 40 . We did not identify any model of coordination for funding health services. We excluded 412 papers for the following reasons: not dealing with a model of coordination (n=311) not describing how coordination was done (n= 4) conference abstracts (n= 99).


What’s Next for Wearable Devices In Clinical Trials

Researchers considering the use of wearable devices in clinical trials need to recognize these factors as they develop their study protocol and conduct risk assessments.

They will need to determine what types of wearable devices are acceptable to use and understand how different device types could impact data collection.

They need to ensure patients understand how to use these devices properly and clearly outline expectations for when and how to wear them during the study.

Additionally, researchers may need to update disclosures and consent forms so patients fully understand what data is being collected, how it will be used and how any personally identifiable information or private health data will be protected.

Our team is excited about the potential for using wearable devices in clinical research, and we have relevant experience in this area.

If you are interested in using wearable devices in an upcoming clinical trial, contact us to learn more about how we can help you achieve compliance and earn approval.


Methoden

Study area

The study area included 31 provinces (municipalities and autonomous regions) in the mainland of China. China is rich in geomorphic resources, with many lakes and beaches as well as a wide range of tropical and subtropical monsoon climates. Areas around lakes tend to have a gentle climate with abundant rainfall and vegetation suitable for the breeding of O. hupensis. This combination of factors increases the residents' risk for schistosomiasis, especially in the south of the Yangtze River Basin.

Data collection

Case and non-case data

Schistosomiasis data were derived from the national schistosomiasis survey of 2005–2019 [14, 15]. Villages with indigenous cases were selected as distribution points (Fig. 1). Longitude and latitude coordinates of the distribution points were identified with the Baidu map coordinate picking system (http://api.map.baidu.com/lbsapi/getpoint/index.html). The model calibration required both case and non-case data, but non-occurrence point were usually ignored and not recorded in the field survey. This study randomly selected coordinate points for nonexistent points in non-endemic counties adjacent to schistosomiasis endemic counties based on a ratio of 1:2 in order to increase the discrimination of environmental factors.

Case location and river distribution in this study

Implementation path of model building

Environmental data

Environmental variables related to schistosomiasis and its vector snail distribution were collected. This included ten climate variables, six geographical variables, and three socio-economic variables, as shown in Table 1. Among the climate related variables, four types of background meteorological data were derived from the Resource and Environmental Science and Data Center of the Chinese Academy of Sciences (http://www.resdc.cn/) and represent conventional climate conditions. The other six bioclimatic variables were based on the high-resolution climate data website WorldClim (https://www.worldclim.org/). Those data included mean diurnal temperature range (BIO2), temperature annual range (BIO7), mean temperature of the warmest quarter (BIO10), mean temperature of the coldest quarter (BIO11), precipitation of the wettest quarter (BIO16), and precipitation of driest quarter (BIO17). These data represent extreme climatic conditions and limit the distribution range of S. japonicum und O. hupensis. Elevation and annual normalized vegetation index for the geographic environmental variables were from the Resource and Environment Science and Data Center of Chinese Academy of Sciences (http://www.resdc.cn/). Landform types and land use types are from the National Earth System Science Data Sharing Platform (http://www.geodata.cn). Distance to waterways was obtained from WorldPop (https://www.worldpop.org/). Socio-economic variables including gross domestic product (GDP), population density, and night light, which were obtained from the Resource and Environment Science and Data Center of Chinese Academy of Sciences (http://www.resdc.cn/). ArcGIS 10.2 (Environmental Systems Research Institute, Inc, USA) was used to trim all environmental variables to the same spatial range and then resampled to a spatial resolution of 1 km × 1 km.

Analytical modeling

Information value (IV) model

IV [13] uses the frequency or density of schistosomiasis occurrence to reflect the risk effect of different influencing factors and their sub-intervals. An IV is calculated that represents the contribution of different influencing factors related to the occurrence of schistosomiasis. A regional risk assessment for schistosomiasis transmission is realized through the spatial superposition of multi-factor information [13]. Die Formel lautet wie folgt:

wo n is the total number of evaluation factors selected in the study area Ni is the number of schistosomiasis units distributed in evaluation factors n is the total number of schistosomiasis units in the region Si is the number of units with evaluation factors in the region S is the total number of evaluation units in the region.

Wann ich is positive, the combination of multiple factors will increase the risk of schistosomiasis in grid cells, otherwise, it is not conducive to the occurrence of schistosomiasis. The IV model was implemented in R 4.0.0 (R Development Core Team R foundation for Statistical Computing Vienna, Austria) using the "scorecard" package (Table 2).

Maschinelles Lernen

A logistic regression model (LR) [16] is a statistical nonlinear classification method based on logit transformation, which is widely used in classification and prediction tasks due to its simplicity, rapidity, and relative accuracy. A random forest model (RF) [17] is a predictive model based on statistical analysis principles formed by the combination of multiple decision trees. A generalized boosted model or gradient boosting machine (GBM) [18] is based on two algorithms: regression trees and gradient boosting. It builds multiple regression trees on the basis of self-learning and multiple random selections. The machine learning models associate the epidemic data with the drivers, and then apply the association to the study area to estimate the disease risk of schistosomiasis. LR and GBM uses the "H20" package, and RF uses the "randomForest" package to implement the modeling process in R 4.0.0.

Model coupling

Using calculated information value “ich” to replace the corresponding frequency ratio of LR, sample variable values for RF and GBM, and coupled models (IV + LR, IV + RF, and IV + GBM) are obtained. The modeling path of this research is shown in Fig. 2.

Model evaluation

The sample data were randomly divided into two parts: 75% as training samples for model construction, and 25% as test samples to evaluate the accuracy, referred to relevant literature [19]. A confusion matrix was used to reflect the comprehensive performance of the models (Table 2). The accuracy, area under the curve (AUC), and F1-score derived from the confusion matrix were used to evaluate the prediction effect comprehensively.

Accuracy = (a + d)/(a + b + c + d) F1 = (2(a/(a + b) × a/(a + c))/(a/(a + b) + a/(a + c)). The higher the accuracy and F1, the better the prediction effect of the model [20]. The AUC is derived from the receiver operating characteristic curve, which takes the true positive rate (a/a + c) as the ordinate and the false positive rate (b/b + d) as the abscissa according to a series of different dichotomies. The AUC threshold is (0, 1), the larger the AUC value, the better the performance of the model [21].

Risk visualization analysis

We selected the optimal model based on the evaluation indicator and calculated the transmission risk index for the study area. Then, the area was divided into four levels: no-risk area (0.00–0.40), low-risk area (0.41–0.60), medium-risk area (0.61–0.80), and high-risk area (0.81–1.00) [22].


Screening or Consent: Which Came First?

The informed consent process is arguably one of the most important parts of a clinical research study. From the Principles of ICH GCP: the rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society. Proper informed consent ensures that the patient is aware of the risks and requirements of being in a research study and has voluntarily agreed to participate in research. The regulations, CFR part 50 also cover the importance, rules and process of informed consent.

In 1996, the FDA amended its informed consent regulations to require that the consent form be dated by the subject or the subject’s legally authorized representative at the time the consent is given. The FDA took action amending the regulation because of issues with verifying that informed consent was obtained from a subject prior to participation in a clinical study for the reason that the consent document was not dated.

But, does the subject dating the informed consent document at the time of consent really ensure that informed consent was obtained prior to participation in the study? During a recent site visit, I noted while monitoring a subject’s consent that the informed consent date and screening date were the same, which is very common. One could assume:

  1. Informed consent was obtained first
  2. Then the subject completed screening procedures

It wasn’t until a conversation with the research coordinator about the site’s consenting process that I found out the research team was not obtaining informed consent until after screening procedures to guarantee the subject qualified for the study.

It got me thinking: the only way to ensure informed consent is obtained prior to participation, if screening and consent occur on the same day, is to require a subject to provide a signature, date and Zeit. The time of consent can then be cross-referenced (with op reports, nurse’s notes, etc.) to verify consent was, in fact, obtained first.

Patient protection is vital. And this extra step of timing, a consent would further prove that patients were protected, regulations followed, and the study follows GCP after all, proper documentation can prove that subjects were protected throughout a study. For an in-depth look at this concept of documentation, check out our whitepaper!

It has been 16 years since the regulation has been updated, do you think it is time for an update? Share your thoughts and experiences below!


EINLEITUNG

Insomnia is a frequent complaint in modern society, and zolpidem, zopiclone, and benzodiazepines (BZDs) are among the most common medications for treating this condition. 1 The pharmacological mechanisms of non-benzodiazepines (non-BZDs) such as zolpidem and zopiclone are similar to those of benzodiazepines however, non-BZDs are far more selective in the receptor that they target and have fewer side effects than BZDs. It is generally accepted that, as compared with BZDs, the use of non-BZDs to treat insomnia results in fewer residual effects on the day after treatment. 2 Several recent epidemiological studies have noted associations between the use of zopiclone and BZDs and an increased risk of motor vehicle accidents, 3 – 8 but there is very little evidence regarding the risk of motor vehicle accidents after zolpidem use. 3

Some experimental studies observed impaired driving ability and psychomotor functions shortly after zolpidem use 9 , 10 however, other similar studies found no association with functional impairment when zolpidem was used more than 10 to 11 hours before assessment. 11 – 13 Thus, it has generally been assumed that zolpidem taken at bedtime will not affect driving safety on the following day. The primary aim of this study was to determine whether the use of zolpidem on the day before a motor vehicle accident was associated with an increased risk of such accidents.


Hintergrund

Methotrexate has been used both as monotherapy and as an adjunct to corticosteroids in the treatment of alopecia areata (AA), though there exists a paucity of definitive evidence and guidelines in this setting.

Ziele

To 1) determine the efficacy and risks associated with methotrexate therapy for AA, 2) determine the differences in efficacy of combination (methotrexate plus corticosteroids) versus stand-alone (methotrexate) treatment, and 3) determine the relative efficacy of methotrexate in adult versus pediatric populations.

Methoden

A systematic review and meta-analysis was performed according to recommended PRISMA [Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses] guidelines.

Ergebnisse

Methotrexate has reasonable effectiveness in patients with severe AA adults appear to be more responsive to methotrexate treatment than pediatric patients. Combination treatment results in a higher complete response rate than methotrexate stand-alone treatment. A large proportion of patients had recurrence in the setting of tapering treatment. Complication rates were acceptable and similar between adult and pediatric patients.

Einschränkungen

The studies reviewed were retrospective observational studies with heterogeneity between centers in terms of methotrexate dosages and protocols in use for AA, and there was a lack of data beyond 1 year for the adjunctive treatments.

Abschluss

Methotrexate is an effective monotherapy or adjunct therapy in combination with corticosteroids in the treatment of severe AA.


Schau das Video: Wie werden Biopharmazeutika in Zellkulturen produziert? (Januar 2023).