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7.1.1: Ursprünge antimikrobieller Arzneimittel - Biologie

7.1.1: Ursprünge antimikrobieller Arzneimittel - Biologie


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Die Ära der Antibiotika beginnt, als Pasteur und Joubert entdecken, dass eine Bakterienart das Wachstum einer anderen verhindern kann.

Lernziele

  • Erinnern Sie sich an die technische Definition von Antibiotika

Wichtige Punkte

  • Antibiotika sind nur solche Stoffe, die von einem Mikroorganismus produziert werden, die einen anderen Mikroorganismus abtöten oder dessen Wachstum verhindern.
  • Im heutigen Sprachgebrauch wird der Begriff Antibiotikum verwendet, um sich auf fast jedes Medikament zu beziehen, das versucht, Ihren Körper von einer bakteriellen Infektion zu befreien.
  • Die Entdeckung antimikrobieller Mittel wie Penicillin und Tetracyclin ebnete Millionen von Menschen auf der ganzen Welt den Weg für eine bessere Gesundheit.

Schlüsselbegriffe

  • antimikrobiell: Ein Mittel, das Mikroben zerstört, ihr Wachstum hemmt oder ihre pathogene Wirkung verhindert oder entgegenwirkt.
  • Penicillin: Jedes aus einer Gruppe von Breitbandantibiotika, das aus Penicillium-Schimmelpilzen gewonnen oder synthetisiert wird; sie haben eine Beta-Lactam-Struktur; die meisten sind gegen grampositive Bakterien aktiv und werden zur Behandlung verschiedener Infektionen und Krankheiten eingesetzt.

Die Geschichte der Antibiotika beginnt mit den Beobachtungen von Pasteur und Koch, die entdeckten, dass eine Bakterienart das Wachstum einer anderen verhindern kann. Sie wussten zu diesem Zeitpunkt nicht, dass der Grund dafür, dass ein Bakterium nicht wuchs, darin bestand, dass das andere Bakterium ein Antibiotikum produzierte. Technisch gesehen sind Antibiotika nur solche Substanzen, die von einem Mikroorganismus produziert werden, die einen anderen Mikroorganismus abtöten oder dessen Wachstum verhindern.

Die Entdeckung antimikrobieller Mittel wie Penicillin durch Alexander Fleming und Tetracyclin ebnete Millionen Menschen auf der ganzen Welt den Weg für eine bessere Gesundheit. Bevor Penicillin in den frühen 1940er Jahren zu einer praktikablen medizinischen Behandlung wurde, gab es keine echte Heilung für Gonorrhoe, Halsentzündung oder Lungenentzündung. Patienten mit infizierten Wunden mussten oft ein verletztes Glied entfernen lassen oder drohten dem Tod durch eine Infektion. Jetzt können die meisten dieser Infektionen mit einer kurzen Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln leicht geheilt werden.

Der Begriff Antibiotikum wurde erstmals 1942 von Selman Waksman und seinen Mitarbeitern in Zeitschriftenartikeln verwendet, um jede Substanz zu beschreiben, die von einem Mikroorganismus produziert wird und dem Wachstum anderer Mikroorganismen in hoher Verdünnung antagonistisch gegenübersteht. Diese Definition schließt Stoffe aus, die Bakterien abtöten, aber nicht von Mikroorganismen produziert werden (wie Magensäfte und Wasserstoffperoxid). Es schloss auch synthetische antibakterielle Verbindungen wie die Sulfonamide aus. Viele antibakterielle Verbindungen sind relativ kleine Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als 2000 Atommasseneinheiten. Mit den Fortschritten in der medizinischen Chemie sind die meisten der heutigen Antibiotika chemisch halbsynthetische Modifikationen verschiedener Naturstoffe.


7.1.1: Ursprünge antimikrobieller Arzneimittel - Biologie

Ein antimikrobielles Mittel ist eine Substanz, die Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze oder Protozoen abtötet oder deren Wachstum hemmt.

Lernziele

Erinnern Sie sich an die synthetischen antimikrobiellen Medikamente, die auf Sulfonamid und Sulfonamid basieren

Die zentralen Thesen

Wichtige Punkte

  • Die Entdeckung antimikrobieller Mittel wie Penicillin und Tetracyclin ebnete Millionen von Menschen auf der ganzen Welt den Weg für eine bessere Gesundheit.
  • Mit der Entwicklung antimikrobieller Mittel haben sich Mikroorganismen angepasst und sind gegen bisherige antimikrobielle Wirkstoffe resistent geworden.
  • Synthetische Wirkstoffe umfassen: Sulfonamide, Cotrimoxazol, Chinolone, Virostatika, Antimykotika, Krebsmedikamente, Malariamittel, Tuberkulosemedikamente, Antileprotika und Antiprotozoen.

Schlüsselbegriffe

  • antimikrobiell: Ein Mittel, das Mikroben zerstört, ihr Wachstum hemmt oder ihre pathogene Wirkung verhindert oder entgegenwirkt.
  • Mikroorganismus: Ein Organismus, der zu klein ist, um mit bloßem Auge gesehen zu werden, insbesondere ein einzelliger Organismus wie ein Bakterium.
  • Bakterien: Ein Typ, eine Spezies oder ein Stamm eines Bakteriums.

Ein antimikrobielles Mittel ist eine Substanz, die Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze oder Protozoen abtötet oder deren Wachstum hemmt. Antimikrobielle Medikamente töten entweder Mikroben ab (mikrobiozid) oder verhindern das Wachstum von Mikroben (mikrobiostatisch). Desinfektionsmittel sind antimikrobielle Substanzen, die auf nicht lebenden Gegenständen oder außerhalb des Körpers angewendet werden.

Die Geschichte der Antibiotika beginnt mit den Beobachtungen von Pasteur und Joubert, die entdeckten, dass eine Bakterienart das Wachstum einer anderen verhindern kann. Damals wussten sie noch nicht, dass ein Bakterium nicht wuchs, weil das andere Bakterium ein Antibiotikum produzierte. Technisch gesehen sind Antibiotika nur solche Stoffe, die von einem Mikroorganismus produziert werden, die einen anderen Mikroorganismus abtöten oder dessen Wachstum verhindern. Natürlich wird der Begriff Antibiotikum im heutigen Sprachgebrauch verwendet, um sich auf fast jedes Medikament zu beziehen, das versucht, Ihren Körper von einer bakteriellen Infektion zu befreien. Antimikrobielle Mittel umfassen nicht nur Antibiotika, sondern auch synthetisch hergestellte Verbindungen.

Die Entdeckung antimikrobieller Mittel wie Penicillin und Tetracyclin ebnete Millionen von Menschen auf der ganzen Welt den Weg für eine bessere Gesundheit. Bevor Penicillin in den frühen 1940er Jahren zu einer praktikablen medizinischen Behandlung wurde, gab es keine echte Heilung für Gonorrhoe, Streptokokken oder Lungenentzündung. Patienten mit infizierten Wunden mussten oft ein verletztes Glied entfernen lassen oder drohten dem Tod durch eine Infektion. Jetzt können die meisten dieser Infektionen mit einer kurzen Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln leicht geheilt werden.

Mit der Entwicklung antimikrobieller Mittel haben sich Mikroorganismen jedoch angepasst und sind gegen frühere antimikrobielle Mittel resistent geworden. Die alte antimikrobielle Technologie basierte entweder auf Giften oder Schwermetallen, die die Mikrobe möglicherweise nicht vollständig abgetötet haben, sodass die Mikrobe überleben, sich verändern und gegen die Gifte und/oder Schwermetalle resistent werden konnte.

Die antimikrobielle Nanotechnologie ist eine neue Ergänzung im Kampf gegen krankheitserregende Organismen, ersetzt Schwermetalle und Toxine und könnte eines Tages als praktikable Alternative eingesetzt werden.

Infektionen, die während eines Krankenhausbesuchs erworben werden, werden als “ im Krankenhaus erworbene Infektionen” oder nosokomiale Infektionen bezeichnet. In ähnlicher Weise gilt die Infektionskrankheit, wenn sie außerhalb des Krankenhauses aufgenommen wird, als “ durch die Gemeinschaft erworben”.

Synthetische Wirkstoffe umfassen: Sulfonamide, Cotrimoxazol, Chinolone, Virostatika, Antimykotika, Krebsmedikamente, Malariamittel, Tuberkulosemedikamente, Antileprotika und Antiprotozoen.

Sulfonamid oder Sulfonamid ist die Grundlage mehrerer Gruppen von Arzneimitteln. Die ursprünglichen antibakteriellen Sulfonamide (manchmal auch Sulfonamide oder Sulfadrogen genannt) sind synthetische antimikrobielle Wirkstoffe, die die Sulfonamidgruppe enthalten. Einige Sulfonamide weisen auch keine antibakterielle Wirkung auf, z. B. das Antikonvulsivum Sultiam. Die Sulfonylharnstoffe und Thiaziddiuretika sind neuere Wirkstoffgruppen auf Basis der antibakteriellen Sulfonamide.

Sulfonamid-Allergien sind häufig und Medikamente, die Sulfonamide enthalten, werden sorgfältig verschrieben. Es ist wichtig, zwischen Sulfonamiden und anderen schwefelhaltigen Arzneimitteln und Zusatzstoffen wie Sulfaten und Sulfiten zu unterscheiden, die chemisch nicht mit der Sulfonamidgruppe verwandt sind und nicht die gleichen Überempfindlichkeitsreaktionen wie die Sulfonamide verursachen.

In Bakterien wirken antibakterielle Sulfonamide als kompetitive Inhibitoren des Enzyms Dihydropteroatsynthetase (DHPS), einem Enzym, das an der Folatsynthese beteiligt ist. Als solches wird der Mikroorganismus von Folat „verhungert“ und stirbt.

Die chemische Gruppe Sulfonamid ist auch in anderen Medikamenten enthalten, die keine antimikrobiellen Mittel sind, einschließlich Thiaziddiuretika (einschließlich Hydrochlorothiazid, Metolazon und Indapamid, unter anderem), Schleifendiuretika (einschließlich Furosemid, Bumetanid und Torsemid), Sulfonylharnstoffe (einschließlich Glipizid, Glyburid, unter anderem) und einige COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib) und Acetazolamid.


Antibiotikaresistenz: Was Sie wissen müssen

In den letzten 70 Jahren verschreiben Ärzte Medikamente, die als antimikrobielle Wirkstoffe bekannt sind, zur Behandlung von Infektionskrankheiten. Dies sind Krankheiten, die durch Mikroben wie Bakterien, Viren und Parasiten auftreten. Einige dieser Krankheiten können lebensbedrohlich sein.

Die Verwendung dieser Medikamente ist jedoch mittlerweile so weit verbreitet, dass sich einige Mikroben angepasst haben und ihnen widerstehen. Dies ist potenziell gefährlich, da es zu einem Mangel an wirksamen Behandlungen für einige Krankheiten führen könnte.

Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) infizieren sich in den USA jedes Jahr mindestens 2 Millionen Menschen mit antimikrobiell resistenten Bakterien. Dabei sterben rund 23.000 Menschen.

Darüber hinaus hat an jedem Tag einer von 25 Krankenhauspatienten eine Healthcare-assoziierte Infektion (HAI).

In diesem Artikel betrachten wir die Ursachen der Antibiotikaresistenz, einige konkrete Beispiele und andere Behandlungsmöglichkeiten.

Auf Pinterest teilen Antibiotika und andere antimikrobielle Medikamente sind von entscheidender Bedeutung, um Infektionen zu bekämpfen und Leben zu retten, aber sie müssen richtig angewendet werden.

Antimikrobielle Resistenz (AMR) oder Medikamentenresistenz entsteht, wenn Mikroben, einschließlich Bakterien, Pilze, Parasiten und Viren, nicht mehr auf ein Medikament reagieren, mit dem sie zuvor wirksam behandelt wurden.

AMR kann zu folgenden Problemen führen:

  • einige Infektionen sind schwerer zu kontrollieren und bleiben länger im Körper
  • längere Krankenhausaufenthalte, wodurch die wirtschaftlichen und sozialen Kosten einer Infektion steigen
  • ein höheres Risiko der Krankheitsausbreitung
  • ein höheres Sterberisiko aufgrund einer Infektion

Eine große Sorge besteht darin, dass AMR zu einer post-antibiotischen Ära führen könnte, in der Antibiotika nicht mehr wirken würden.

Dies würde bedeuten, dass gewöhnliche Infektionen und kleinere Verletzungen, die im 20. Jahrhundert einfach zu behandeln waren, wieder tödlich sein könnten.

Antibiotika- versus antimikrobielle Resistenz

Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Antibiotika- und antimikrobiellen Resistenzen.

  • Antibiotika Resistenz bezieht sich auf Bakterien, die gegen Antibiotika resistent sind.
  • Antibiotikaresistenz (AMR) beschreibt den Widerstand jeder Mikrobe gegen die Medikamente, die Wissenschaftler entwickelt haben, um sie zu töten.

AMR kann sich in Bakterien entwickeln, kann aber auch von Pilzen, Parasiten und Viren ausgehen. Diese Resistenz könnte Menschen mit Kandidat, Malaria, HIV und eine Vielzahl anderer Erkrankungen.

Mikroben können sowohl aus biologischen als auch aus sozialen Gründen gegen Medikamente resistent werden.

Mikrobielles Verhalten

Sobald Wissenschaftler ein neues antimikrobielles Medikament einführen, besteht eine gute Chance, dass es irgendwann wirkungslos wird.

Dies ist hauptsächlich auf Veränderungen innerhalb der Mikroben zurückzuführen.

Diese Veränderungen können auf unterschiedliche Weise erfolgen:

Mutation: Wenn sich Mikroben vermehren, können genetische Mutationen auftreten. Manchmal entsteht dadurch eine Mikrobe mit Genen, die ihr helfen, angesichts antimikrobieller Wirkstoffe zu überleben.

Selektiver Druck: Mikroben, die diese Resistenzgene tragen, überleben und replizieren sich. Die neu erzeugten resistenten Mikroben werden schließlich zum dominanten Typ.

Gentransfer: Mikroben können Gene von anderen Mikroben aufnehmen. Gene, die Arzneimittelresistenz verleihen, können leicht zwischen Mikroben übertragen werden.

Phänotypische Veränderung: Mikroben können einige ihrer Eigenschaften ändern, um gegen gängige antimikrobielle Wirkstoffe resistent zu werden.

Das Verhalten der Menschen

Die Art und Weise, wie Menschen antimikrobielle Medikamente verwenden, ist ein wesentlicher Faktor. Zum Beispiel:

Ungenaue Diagnose: Ärzte verschreiben manchmal Antibiotika „nur für den Fall“ oder sie verschreiben Breitbandantibiotika, wenn ein bestimmtes Medikament besser geeignet wäre. Die Verwendung dieser Medikamente auf diese Weise erhöht das AMR-Risiko.

Unsachgemäße Verwendung: Wenn eine Person eine Behandlung mit antimikrobiellen Medikamenten nicht abschließt, können einige Mikroben überleben und eine Resistenz gegen das Medikament entwickeln.

Resistenzen können auch entstehen, wenn Menschen Medikamente gegen Erkrankungen einnehmen, die sie nicht behandeln können. Zum Beispiel nehmen Menschen manchmal ein Antibiotikum gegen eine Virusinfektion.

Landwirtschaftliche Nutzung: Der Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren kann Arzneimittelresistenzen fördern. Wissenschaftler haben arzneimittelresistente Bakterien in Fleisch- und Nahrungspflanzen gefunden, die Düngemitteln oder kontaminiertem Wasser ausgesetzt sind. Auf diese Weise können Krankheiten, die Tiere befallen, auf den Menschen übergehen.

Krankenhausnutzung: Schwerkranke erhalten oft hohe Dosen antimikrobieller Mittel. Dies fördert die Verbreitung von AMR-Mikroben, insbesondere in einer Umgebung, in der verschiedene Krankheiten vorkommen.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) weist darauf hin, dass Ärzte häufig Antibiotika zur Behandlung von Halsschmerzen verabreichen. Allerdings sind nur 15 Prozent der Halsschmerzen auf Streptokokken-Bakterien zurückzuführen. In vielen Fällen können Antibiotika Halsschmerzen nicht heilen.

Die FDA fügt hinzu, dass Ärzte jedes Jahr „zig Millionen“ von Rezepten für Antibiotika schreiben, die keinen Nutzen bieten.

Bei Menschen, die diese Medikamente einnehmen, besteht das Risiko, dass sich eine AMR entwickeln kann. Dies könnte die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass sie in Zukunft ein Gesundheitsproblem haben, das nicht auf Antibiotika anspricht.

Antibiotikaresistenzen können bei Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten auftreten.

Tuberkulose (TB): Diese durch die Luft übertragene Lungenerkrankung resultiert aus einer bakteriellen Infektion. TB war ein Hauptkiller, bevor Antibiotika verfügbar wurden. In jüngerer Zeit sind weltweit arzneimittelresistente Formen der TB aufgetreten. Standard-Antibiotika-Behandlungen werden gegen diese Formen der Krankheit nicht wirken.

Eine Person mit nicht arzneimittelresistenter Tuberkulose muss 6 bis 9 Monate lang täglich mit mehreren Medikamenten behandelt werden.

Arzneimittelresistente TB ist komplexer zu behandeln. Die Person muss die Medikamente über einen längeren Zeitraum einnehmen und muss engmaschig überwacht werden. Ein schlechtes Management kann zu Todesfällen führen.

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA): Dies ist eine bakterielle Infektion, die tödlich sein kann. Menschen bekommen MRSA normalerweise, wenn sie in einem Krankenhaus bleiben.

In der Vergangenheit war es eine gut kontrollierte Infektion, aber jetzt sieht die CDC sie aufgrund der Antibiotikaresistenz als ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit an.

Tripper: Gonorrhoe ist eine sexuell übertragbare bakterielle Infektion, die in den USA und anderswo verbreitet ist. Es treten Fälle von arzneimittelresistenter Gonorrhoe auf.

Gegen die arzneimittelresistente Form dieser Krankheit gibt es nur noch eine Art von Medikament.

Die CDC beschreibt arzneimittelresistente Gonorrhoe als „dringende Bedrohung der öffentlichen Gesundheit“.

Escherichia coli (E. coli): Dieses Bakterium ist eine häufige Ursache von lebensmittelbedingten Erkrankungen und Harnwegsinfektionen. Die Rate der Antibiotikaresistenz in E coli nimmt schnell zu.

HIV: Eine wirksame antivirale Behandlung von HIV kann jetzt verhindern, dass sich dieser Zustand verschlimmert. Die Behandlung kann dazu führen, dass das Virus nicht mehr nachweisbar ist, was bedeutet, dass es nicht übertragbar ist.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) weist darauf hin, dass neue arzneimittelresistente Virusstämme auftreten können, wenn Menschen die Medikamente nicht wie vorgesehen einnehmen können, möglicherweise aufgrund medizinischer Kosten.

Pilzinfektionen: Candida, Aspergillus und andere Pilze können zu einer Reihe schwerer Infektionen führen. Candida albicans (C. albicans) ist für Soor verantwortlich, eine häufige vaginale Infektion. Aspergillus kann Aspergillose, eine Lungenerkrankung, verursachen oder verschlimmern.

Einige dieser Infektionen können tödliche Folgen haben. Es besteht die Besorgnis, dass Pilze gegenüber antimikrobiellen Behandlungen zunehmend resistent werden.

Malaria: Mücken verbreiten diese parasitäre Krankheit, an der 2016 weltweit rund 445.000 Menschen starben. In vielen Teilen der Welt haben sich arzneimittelresistente Parasiten entwickelt, so dass bestimmte Malariamedikamente heute wirkungslos sind.

Da Infektionen auf aktuelle Medikamente nicht mehr ansprechen, müssen dringend Alternativen gefunden werden.

In einigen Fällen bedeutet dies die Kombination verschiedener Medikamente, die sogenannte Mehrfachtherapie.

Wissenschaftler suchen auch nach neuen Behandlungsformen, darunter verschiedene Arten von Antibiotika und anderen Alternativen.

Was sind die Alternativen?

Wissenschaftler haben einige neue Wege zur Bekämpfung von Bakterien vorgeschlagen.

Dazu gehören die folgenden Techniken, die Forscher zur Behandlung von Clostridium difficile (C. schwierig):

  • Verwendung eines Virus, das Bakterien konsumiert, bekannt als Bakteriophage, in Arzneimittelform
  • mit monoklonalen Antikörpern, die die Auswirkungen der von den Mikroben produzierten Toxine bekämpfen können
  • Entwicklung von Impfstoffen, um das Auftreten einer Infektion zu verhindern
  • fäkale Mikrobiota-Transplantation, bei der gute Bakterien aus dem Darm einer gesunden Person entnommen und in einen Empfänger verpflanzt werden, dem sie fehlen
  • die Verwendung von Probiotika zur Wiederherstellung der Darmflora

Weitere Forschungen zu diesen Behandlungen sind notwendig, um ihre Wirksamkeit zu bestätigen.


Inhalt

Die WHO definiert antimikrobielle Resistenz als die Resistenz eines Mikroorganismus gegen ein antimikrobielles Medikament, das einmal in der Lage war, eine Infektion durch diesen Mikroorganismus zu behandeln. [2] Eine Person kann nicht gegen Antibiotika resistent werden. Resistenz ist eine Eigenschaft der Mikrobe, nicht einer Person oder eines anderen Organismus, die mit einer Mikrobe infiziert ist. [22]

Antibiotikaresistenz ist eine Untergruppe der Antibiotikaresistenz. Diese spezifischere Resistenz wird mit pathogenen Bakterien in Verbindung gebracht und somit in zwei weitere Untergruppen unterteilt, mikrobiologische und klinische. Die mikrobiologisch bedingte Resistenz ist am häufigsten und entsteht durch mutierte oder vererbte Gene, die es den Bakterien ermöglichen, dem mit bestimmten Antibiotika verbundenen Mechanismus zu widerstehen. Klinische Resistenz zeigt sich durch das Versagen vieler therapeutischer Techniken, bei denen die Bakterien, die normalerweise für eine Behandlung anfällig sind, resistent werden, nachdem sie das Ergebnis der Behandlung überlebt haben. In beiden Fällen erworbener Resistenz können die Bakterien den genetischen Katalysator für die Resistenz durch Konjugation, Transduktion oder Transformation passieren. Dadurch kann sich die Resistenz über den gleichen Erreger oder sogar ähnliche bakterielle Erreger ausbreiten. [23]

Der im April 2014 veröffentlichte WHO-Bericht stellte fest: „Diese ernste Bedrohung ist keine Vorhersage für die Zukunft mehr, sie passiert gerade jetzt in jeder Region der Welt und kann jeden Menschen jeden Alters und in jedem Land treffen. Antibiotikaresistenz— wenn sich Bakterien so verändern, dass Antibiotika bei Menschen, die sie zur Behandlung von Infektionen brauchen, nicht mehr wirken – ist jetzt eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit." [24] Im Jahr 2018 betrachtete die WHO Antibiotikaresistenzen als eine der größten Bedrohungen für die globale Gesundheit, Ernährungssicherheit und Entwicklung. [25] Das Europäische Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten hat berechnet, dass es im Jahr 2015 671.689 Infektionen in der EU und im Europäischen Wirtschaftsraum gab, die durch antibiotikaresistente Bakterien verursacht wurden, was zu 33.110 Todesfällen führte. Die meisten wurden im Gesundheitswesen erworben. [26]

Antibiotikaresistenzen werden hauptsächlich durch den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika verursacht. Dies führt dazu, dass Mikroben entweder eine Abwehr gegen Medikamente entwickeln, die zu ihrer Behandlung verwendet werden, oder dass bestimmte Mikrobenstämme, die eine natürliche Resistenz gegen antimikrobielle Mittel aufweisen, viel häufiger vorkommen als diejenigen, die leicht mit Medikamenten bekämpft werden können. [27] Obwohl Antibiotikaresistenzen im Laufe der Zeit auf natürliche Weise auftreten, hat die Verwendung antimikrobieller Wirkstoffe in einer Vielzahl von Umgebungen sowohl innerhalb der Gesundheitsbranche als auch außerhalb dazu geführt, dass antimikrobielle Resistenzen immer häufiger auftreten. [28]

Natürliches Vorkommen Bearbeiten

Antibiotikaresistenzen können sich aufgrund der fortgesetzten Exposition gegenüber Antibiotika auf natürliche Weise entwickeln. Natürliche Selektion bedeutet, dass Organismen, die sich an ihre Umwelt anpassen können, überleben und weiterhin Nachkommen produzieren. [29] Infolgedessen werden die Arten von Mikroorganismen, die mit einem fortgesetzten Angriff durch bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe im Laufe der Zeit überleben können, in der Umwelt auf natürliche Weise häufiger vorkommen, und diejenigen ohne diese Resistenz werden obsolet. [28] Im Laufe der Zeit werden die meisten Bakterienstämme und Infektionen vom Typ resistent gegen das antimikrobielle Mittel sein, das zu ihrer Behandlung verwendet wird, was dieses Mittel jetzt unwirksam macht, um die meisten Mikroben zu besiegen. Mit dem vermehrten Einsatz antimikrobieller Wirkstoffe beschleunigt sich dieser natürliche Prozess. [30]

Selbstmedikation Bearbeiten

Selbstmedikation durch Verbraucher wird definiert als „die Einnahme von Arzneimitteln auf eigene Initiative oder auf Vorschlag einer anderen Person, die kein zertifizierter Arzt ist“ und wurde als einer der Hauptgründe für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen identifiziert. [31] In dem Bemühen, ihre eigene Krankheit in den Griff zu bekommen, befolgen Patienten den Rat falscher Medienquellen, Freunde und Familie, was sie dazu veranlasst, Antibiotika unnötig oder im Übermaß einzunehmen. Viele Menschen greifen aus der Not heraus, wenn sie nur wenig Geld haben, um einen Arzt aufzusuchen, oder in vielen Entwicklungsländern eine schwach entwickelte Wirtschaft und Ärztemangel die Ursache für die Selbstmedikation sind. In diesen Entwicklungsländern greifen die Regierungen darauf zurück, den Verkauf von antimikrobiellen Mitteln als rezeptfreie Medikamente zuzulassen, damit die Menschen Zugang zu ihnen haben, ohne einen Arzt aufsuchen oder dafür bezahlen zu müssen. [32] Dieser erweiterte Zugang macht es extrem einfach, Antibiotika ohne ärztlichen Rat zu erhalten, und als Folge werden viele Antibiotika falsch eingenommen, was zu resistenten Mikrobenstämmen führt. Ein wichtiges Beispiel für einen Ort, der mit diesen Herausforderungen konfrontiert ist, ist Indien, wo im Bundesstaat Punjab 73 % der Bevölkerung auf die Behandlung ihrer kleineren Gesundheitsprobleme und chronischen Krankheiten durch Selbstmedikation zurückgreifen. [31]

Das Hauptproblem bei der Selbstmedikation ist das mangelnde Wissen der Öffentlichkeit über die gefährlichen Auswirkungen von Antibiotikaresistenzen und wie sie dazu beitragen können, indem sie sich selbst falsch behandeln oder falsch diagnostizieren. Um das Wissen und die vorgefassten Meinungen der Öffentlichkeit über Antibiotikaresistenzen, eine der Hauptformen der Antibiotikaresistenz, zu ermitteln, wurde ein Screening von 3537 in Europa, Asien und Nordamerika veröffentlichten Artikeln durchgeführt. Von den insgesamt 55.225 befragten Personen hatten 70 % schon einmal von Antibiotikaresistenzen gehört, aber 88 % dieser Personen dachten, dass es sich um eine Art körperlicher Veränderung im Körper handelt. [31] Da so viele Menschen auf der ganzen Welt die Möglichkeit haben, sich mit Antibiotika selbst zu behandeln, und die überwiegende Mehrheit nicht weiß, was antimikrobielle Resistenz ist, macht dies die Zunahme der antimikrobiellen Resistenz viel wahrscheinlicher.

Klinischer Missbrauch Bearbeiten

Klinischer Missbrauch durch medizinisches Fachpersonal ist eine weitere Ursache, die zu einer erhöhten Antibiotikaresistenz führt. Studien der CDC zeigen, dass in bis zu 50 % der untersuchten Fälle die Indikation zur Behandlung mit Antibiotika, die Wahl des eingesetzten Mittels und die Therapiedauer falsch waren. In einer anderen Studie, die auf einer Intensivstation eines großen Krankenhauses in Frankreich durchgeführt wurde, wurde gezeigt, dass 30 bis 60 % der verschriebenen Antibiotika unnötig waren. [33] Diese unsachgemäße Verwendung antimikrobieller Mittel fördert die Entwicklung einer antimikrobiellen Resistenz, indem sie die Bakterien bei der Entwicklung genetischer Veränderungen unterstützt, die zu Resistenzen führen. [34] In einer Studie des American Journal of Infection Control, die darauf abzielte, die Einstellung und das Wissen von Ärzten zur Antibiotikaresistenz in ambulanten Einrichtungen zu bewerten, gaben nur 63 % der Befragten an, dass Antibiotikaresistenzen in ihrer lokalen Praxis ein Problem darstellen, während 23 % berichteten die aggressive Verschreibung von Antibiotika nach Bedarf, um eine unzureichende Versorgung zu vermeiden. [35] Dies zeigt, wie eine Mehrheit der Ärzte den Einfluss des eigenen Verschreibungsverhaltens auf die antimikrobielle Resistenz insgesamt unterschätzt. Es bestätigt auch, dass einige Ärzte aus medizinischen oder rechtlichen Gründen bei der Verschreibung von Antibiotika möglicherweise zu vorsichtig sind, auch wenn die Indikation für diese Medikamente nicht immer bestätigt ist. Dies kann zu unnötigem antimikrobiellem Einsatz führen.

Studien haben gezeigt, dass häufige Missverständnisse über die Wirksamkeit und Notwendigkeit von Antibiotika zur Behandlung häufiger leichter Erkrankungen zu ihrem übermäßigen Gebrauch beitragen. [36] [37]

Umweltverschmutzung Bearbeiten

Unbehandelte Abwässer aus der pharmazeutischen Industrie, [38] Krankenhäusern und Kliniken sowie die unsachgemäße Entsorgung nicht verwendeter oder abgelaufener Medikamente können Mikroben in der Umwelt Antibiotika aussetzen und die Entwicklung von Resistenzen auslösen.

Lebensmittelproduktion Bearbeiten

Vieh Bearbeiten

Die Krise der antimikrobiellen Resistenz erstreckt sich auch auf die Lebensmittelindustrie, insbesondere bei zur Lebensmittelerzeugung genutzten Tieren. Antibiotika werden an Vieh verfüttert, um als Wachstumsergänzung zu wirken und als vorbeugende Maßnahme, um die Wahrscheinlichkeit von Infektionen zu verringern. Dies führt zur Übertragung resistenter Bakterienstämme in die Nahrung, die der Mensch verzehrt, was zu einer potenziell tödlichen Übertragung von Krankheiten führt. Obwohl diese Praxis zu besseren Erträgen und Fleischprodukten führt, ist sie ein wichtiges Problem im Hinblick auf die Verhinderung einer antimikrobiellen Resistenz. [39] Obwohl die Beweise für einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Antibiotika bei Nutztieren und Antibiotikaresistenzen begrenzt sind, empfahl die Beratungsgruppe der Weltgesundheitsorganisation zur integrierten Überwachung der Antibiotikaresistenz nachdrücklich, den Einsatz von medizinisch wichtigen Antibiotika bei Nutztieren zu reduzieren. Darüber hinaus erklärte die Beratungsgruppe, dass solche antimikrobiellen Mittel sowohl zur Wachstumsförderung als auch zur Krankheitsprävention ausdrücklich verboten werden sollten. [40]

In einer von der National Academy of Sciences veröffentlichten Studie zur weltweiten Erfassung des Antibiotikaverbrauchs bei Nutztieren wurde prognostiziert, dass in den 228 untersuchten Ländern der Antibiotikaverbrauch bei Nutztieren bis 2030 um insgesamt 67 % zunehmen wird. In einigen Ländern wie Brasilien , Russland, Indien, China und Südafrika wird ein 99%iger Anstieg prognostiziert. [30] Mehrere Länder haben den Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren eingeschränkt, darunter Kanada, China, Japan und die USA. Diese Einschränkungen sind manchmal mit einer Verringerung der Prävalenz von Antibiotikaresistenzen beim Menschen verbunden. [40]

Pestizide Bearbeiten

Die meisten Pestizide schützen Nutzpflanzen vor Insekten und Pflanzen, aber in einigen Fällen werden antimikrobielle Pestizide zum Schutz vor verschiedenen Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilzen, Algen und Protozoen verwendet. Der übermäßige Einsatz vieler Pestizide in dem Bemühen, einen höheren Ernteertrag zu erzielen, hat dazu geführt, dass viele dieser Mikroben eine Toleranz gegenüber diesen antimikrobiellen Mitteln entwickelt haben. Derzeit sind über 4000 antimikrobielle Pestizide bei der EPA registriert und auf dem Markt verkauft, was die weit verbreitete Verwendung dieser Wirkstoffe belegt. [41] Es wird geschätzt, dass für jede einzelne Mahlzeit, die eine Person zu sich nimmt, 0,3 g Pestizide verwendet werden, da 90% aller Pestizide in der Landwirtschaft verwendet werden. Die meisten dieser Produkte werden verwendet, um die Ausbreitung von Infektionskrankheiten zu verhindern und hoffentlich die öffentliche Gesundheit zu schützen. Von der großen Menge der eingesetzten Pestizide wird jedoch auch geschätzt, dass weniger als 0,1 % dieser antimikrobiellen Wirkstoffe ihre Ziele tatsächlich erreichen. Damit bleiben über 99% aller eingesetzten Pestizide verfügbar, um andere Ressourcen zu kontaminieren. [42] In Boden, Luft und Wasser können sich diese antimikrobiellen Wirkstoffe ausbreiten, kommen mit mehr Mikroorganismen in Kontakt und führen dazu, dass diese Mikroben Mechanismen entwickeln, um Pestizide zu tolerieren und weiter zu widerstehen.

Es gab zunehmend öffentliche Forderungen nach globalen kollektiven Maßnahmen zur Bekämpfung der Bedrohung, einschließlich eines Vorschlags für einen internationalen Vertrag über Antibiotikaresistenzen. Weitere Details und Aufmerksamkeit sind noch erforderlich, um Resistenztrends auf internationaler Ebene zu erkennen und zu messen. Die Idee eines globalen Tracking-Systems wurde vorgeschlagen, aber die Umsetzung steht noch aus. Ein solches System würde Einblicke in Bereiche mit hoher Resistenz sowie Informationen liefern, die für die Evaluierung von Programmen und anderen Änderungen zur Bekämpfung oder Umkehrung von Antibiotikaresistenzen erforderlich sind.

Dauer der Antibiotika Bearbeiten

Die Dauer der Antibiotikabehandlung sollte sich nach der Infektion und anderen gesundheitlichen Problemen richten, die eine Person haben kann. [7] Bei vielen Infektionen, sobald sich eine Person gebessert hat, gibt es kaum Hinweise darauf, dass das Absetzen der Behandlung zu mehr Widerstand führt. [7] Einige meinen, dass es in manchen Fällen sinnvoll sein kann, frühzeitig aufzuhören. [7] Andere Infektionen erfordern jedoch lange Verläufe, unabhängig davon, ob sich eine Person besser fühlt. [7]

Überwachung und Zuordnung Bearbeiten

ResistanceOpen ist eine globale Online-Karte der Antibiotikaresistenz, die von HealthMap entwickelt wurde und aggregierte Daten zur Antibiotikaresistenz aus öffentlich verfügbaren und von Benutzern eingereichten Daten anzeigt. [44] [45] Die Website kann Daten für einen Umkreis von 25 Meilen von einem Standort anzeigen. Benutzer können Daten aus Antibiogrammen für einzelne Krankenhäuser oder Labors einreichen. Europäische Daten stammen aus dem EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), das Teil des ECDC ist.

ResistanceMap ist eine Website des Center for Disease Dynamics, Economics & Policy und bietet Daten zur Antibiotikaresistenz auf globaler Ebene. [46]

Begrenzung der Verwendung von Antibiotika Bearbeiten

Antibiotic-Stewardship-Programme scheinen nützlich zu sein, um die Rate der Antibiotikaresistenz zu reduzieren. [47] Das Antibiotika-Stewardship-Programm wird Apothekern auch das Wissen vermitteln, um Patienten aufzuklären, dass Antibiotika bei einem Virus nicht wirken. [48]

Der übermäßige Einsatz von Antibiotika ist zu einem der Hauptgründe für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen geworden. Seit Beginn der Antibiotika-Ära werden Antibiotika zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt. [49] Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika ist zur Hauptursache für steigende Antibiotikaresistenzen geworden. Das Hauptproblem besteht darin, dass Ärzte bereit sind, schlecht informierten Personen Antibiotika zu verschreiben, die glauben, dass Antibiotika fast alle Krankheiten heilen können, einschließlich Virusinfektionen wie Erkältungen. In einer Analyse der Arzneimittelverordnungen wurden 36 % der Personen mit einer Erkältung oder einer Infektion der oberen Atemwege (beide viralen Ursprungs) Antibiotika verschrieben. [50] Diese Verordnungen bewirkten nichts anderes, als das Risiko einer weiteren Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien zu erhöhen. [51]

Auf Krankenhausebene Bearbeiten

Antimikrobielle Stewardship-Teams in Krankenhäusern fördern den optimalen Einsatz von Antibiotika. [52] Die Ziele des antimikrobiellen Stewardships bestehen darin, Ärzten dabei zu helfen, das richtige Medikament in der richtigen Dosis und Dauer der Therapie auszuwählen, während gleichzeitig Missbrauch verhindert und die Entwicklung von Resistenzen minimiert wird. Stewardship kann die Aufenthaltsdauer um durchschnittlich etwas mehr als 1 Tag verkürzen, ohne das Sterberisiko zu erhöhen. [53]

Auf landwirtschaftlicher Ebene Bearbeiten

Es ist erwiesen, dass durch den Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung AMR-Resistenzen bei Bakterien von Nutztieren gegen die verabreichten Antibiotika (durch Injektionen oder Arzneifuttermittel) entstehen können. [54] Aus diesem Grund werden in diesen Praxen nur antimikrobielle Mittel verwendet, die als "nicht klinisch relevant" gelten.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass der prophylaktische Einsatz von „nicht prioritären“ oder „nicht klinisch relevanten“ Antibiotika in Futtermitteln unter bestimmten Bedingungen möglicherweise zu einer Co-Selektion von Umwelt-AMR-Bakterien mit Resistenzen gegen medizinisch wichtige Antibiotika führen kann. [55] Die Möglichkeit der Co-Selektion von AMR-Resistenzen in der Nahrungskette kann weitreichende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben. [55] [56]

Auf der Ebene von GP Bearbeiten

Angesichts des Umfangs der Versorgung in der Primärversorgung (Allgemeinmedizin) haben sich neuere Strategien darauf konzentriert, unnötige Antibiotika-Verschreibungen in dieser Umgebung zu reduzieren. Es hat sich gezeigt, dass einfache Interventionen, wie schriftliche Informationen, die die Sinnlosigkeit von Antibiotika bei häufigen Infektionen wie Infektionen der oberen Atemwege erklären, die Verschreibung von Antibiotika reduzieren. [57]

Der verschreibende Arzt sollte die fünf Rechte der Arzneimittelverabreichung genau einhalten: der richtige Patient, das richtige Medikament, die richtige Dosis, der richtige Weg und die richtige Zeit. [58]

Kulturen sollten vor der Behandlung genommen werden, wenn dies angezeigt ist, und die Behandlung sollte basierend auf dem Empfindlichkeitsbericht möglicherweise geändert werden. [9] [59]

Etwa ein Drittel der ambulanten Antibiotika-Verschreibungen in den USA waren 2010 und 2011 nicht angemessen. Ärzte in den USA erstellten jährlich 506 Antibiotika-Skripte für jeweils 1.000 Menschen, wobei 353 medizinisch notwendig waren. [60]

Gesundheitspersonal und Apotheker können helfen, Resistenzen zu bekämpfen, indem sie: die Infektionsprävention und -kontrolle verbessern, Antibiotika nur verschreiben und abgeben, wenn sie wirklich benötigt werden, die richtigen Antibiotika zur Behandlung der Krankheit verschreiben und abgeben. [24]

Auf individueller Ebene Bearbeiten

Menschen können helfen, Resistenzen zu bekämpfen, indem sie Antibiotika nur verwenden, wenn sie von einem Arzt verschrieben werden, der das vollständige Rezept ausfüllt, auch wenn sie sich besser fühlen, wenn sie Antibiotika nicht mit anderen teilen oder übrig gebliebene Rezepte verwenden. [24]

Länderbeispiele Bearbeiten

  • Die Niederlande haben die niedrigste Verschreibungsrate von Antibiotika in der OECD mit einer Rate von 11,4 definierten Tagesdosen (DDD) pro 1.000 Einwohner pro Tag im Jahr 2011. Frankreich und Belgien haben hohe Verschreibungsraten von mehr als 28 DDD. [61]

Wasser, Sanitär, Hygiene Bearbeiten

Die Bekämpfung von Infektionskrankheiten durch eine verbesserte Wasser-, Sanitär- und Hygieneinfrastruktur (WASH) muss in die Agenda zur Antibiotikaresistenz (AMR) aufgenommen werden. Die "Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance" stellte 2018 fest, dass "die Verbreitung von Krankheitserregern durch unsauberes Wasser zu einer hohen Belastung durch Magen-Darm-Erkrankungen führt, was den Bedarf an Antibiotika-Behandlungen noch weiter erhöht." [62] Dies ist insbesondere in Entwicklungsländern ein Problem, in denen die Verbreitung von Infektionskrankheiten, die durch unzureichende WASH-Standards verursacht werden, ein Hauptgrund für die Nachfrage nach Antibiotika ist. [63] Der zunehmende Einsatz von Antibiotika zusammen mit anhaltenden Infektionskrankheiten hat zu einem gefährlichen Zyklus geführt, in dem die Abhängigkeit von Antibiotika steigt, während die Wirksamkeit von Medikamenten abnimmt. [63] Die richtige Nutzung der Infrastruktur für Wasser, Sanitärversorgung und Hygiene (WASH) kann je nach Art der Intervention und ihrer Wirksamkeit zu einem Rückgang von 47–72 Prozent der mit Antibiotika behandelten Durchfallfälle führen. [63] Eine Verringerung der Durchfallerkrankungen durch eine verbesserte Infrastruktur würde zu einem starken Rückgang der Zahl der mit Antibiotika behandelten Durchfallfälle führen. Dieser wurde auf 5 Millionen in Brasilien bis zu 590 Millionen in Indien bis zum Jahr 2030 geschätzt. [63] Der starke Zusammenhang zwischen erhöhtem Konsum und Resistenz deutet darauf hin, dass dies die beschleunigte Ausbreitung von AMR direkt abschwächen wird. [63] Sanitärversorgung und Wasser für alle bis 2030 ist Ziel Nummer 6 der Ziele für nachhaltige Entwicklung.

Eine erhöhte Compliance beim Händewaschen durch das Krankenhauspersonal führt zu geringeren Raten resistenter Keime. [64]

Die Wasser- und Sanitärinfrastruktur in Gesundheitseinrichtungen bietet einen erheblichen Zusatznutzen für die Bekämpfung von AMR, und die Investitionen sollten erhöht werden. [62] Es gibt viel Raum für Verbesserungen: WHO und UNICEF schätzten 2015, dass weltweit 38 % der Gesundheitseinrichtungen keine Wasserquelle hatten, fast 19 % keine Toiletten hatten und 35 % kein Wasser und keine Seife oder alkoholhaltige Hände hatten zum Händewaschen einreiben. [65]

Industrielle Abwasserbehandlung Bearbeiten

Hersteller von antimikrobiellen Mitteln müssen die Behandlung ihres Abwassers verbessern (durch industrielle Abwasserbehandlungsverfahren), um die Freisetzung von Rückständen in die Umwelt zu reduzieren. [62]

Management im Tiereinsatz Bearbeiten

Europa Bearbeiten

1997 stimmten die Gesundheitsminister der Europäischen Union für ein Verbot von Avoparcin und vier weiteren Antibiotika zur Förderung des Tierwachstums im Jahr 1999. [66] 2006 wurde ein Verbot der Verwendung von Antibiotika in europäischen Futtermitteln, mit Ausnahme von zwei Antibiotika in Geflügelfutter, Wirksam. [67] In Skandinavien gibt es Hinweise darauf, dass das Verbot zu einer geringeren Prävalenz von Antibiotikaresistenzen in (ungefährlichen) tierischen Bakterienpopulationen geführt hat. [68] Im Jahr 2004 stellten mehrere europäische Länder einen Rückgang der Antibiotikaresistenz beim Menschen fest, indem sie den Einsatz antimikrobieller Mittel in der Landwirtschaft und in der Lebensmittelindustrie einschränkten, ohne die Tiergesundheit oder die wirtschaftlichen Kosten zu gefährden. [69]

Vereinigte Staaten Bearbeiten

Das Landwirtschaftsministerium der Vereinigten Staaten (USDA) und die Food and Drug Administration (FDA) sammeln Daten über den Einsatz von Antibiotika beim Menschen und in begrenzterer Form bei Tieren. [70] Die FDA stellte erstmals 1977 fest, dass es Hinweise auf das Auftreten antibiotikaresistenter Bakterienstämme bei Nutztieren gibt. Die seit langem etablierte Praxis, den OTC-Verkauf von Antibiotika (einschließlich Penicillin und anderen Arzneimitteln) an Laienhalter zur Verabreichung an ihre eigenen Tiere zu gestatten, wurde dennoch in allen Bundesstaaten fortgesetzt. Im Jahr 2000 kündigte die FDA ihre Absicht an, die Zulassung von Fluorchinolonen in der Geflügelproduktion zu widerrufen, da substanzielle Beweise dafür vorliegen, dass dies mit dem Aufkommen von Fluorchinolon-resistenten verbunden ist Campylobacter Infektionen beim Menschen. Rechtliche Herausforderungen aus der Lebensmittel- und Pharmaindustrie verzögerten die endgültige Entscheidung, dies zu tun, bis 2006. [71] Flurochinolone sind in den USA seit 2007 von der extra-label-Anwendung bei Lebensmitteltieren verboten. Sie werden jedoch weiterhin häufig in Begleit- und Exoten verwendet Tiere.

Globale Aktionspläne und Sensibilisierung Bearbeiten

Die zunehmende Vernetzung der Welt und die Tatsache, dass seit mehr als 25 Jahren keine neuen Antibiotikaklassen entwickelt und zugelassen wurden, verdeutlichen, inwieweit Antibiotikaresistenzen eine globale Herausforderung für die Gesundheit darstellen. [72] Ein globaler Aktionsplan zur Bekämpfung des wachsenden Problems der Resistenz gegen Antibiotika und andere antimikrobielle Arzneimittel wurde auf der 68. Weltgesundheitsversammlung im Mai 2015 gebilligt. [73] Eines der Hauptziele des Plans ist die Sensibilisierung und Verständnis der Antibiotikaresistenz durch effektive Kommunikation, Bildung und Schulung. Dieser von der Weltgesundheitsorganisation entwickelte globale Aktionsplan wurde erstellt, um das Problem der Antibiotikaresistenz zu bekämpfen und wurde von den Ratschlägen von Ländern und wichtigen Interessengruppen geleitet. Der globale Aktionsplan der WHO besteht aus fünf Hauptzielen, die mit unterschiedlichen Mitteln verfolgt werden können, und stellt dar, dass Länder zusammenkommen, um ein großes Problem zu lösen, das zukünftige gesundheitliche Folgen haben kann. [30] Diese Ziele sind wie folgt:

  • Verbesserung des Bewusstseins und des Verständnisses für Antibiotikaresistenzen durch effektive Kommunikation, Bildung und Schulung.
  • Stärkung der Wissens- und Evidenzbasis durch Überwachung und Forschung.
  • die Infektionshäufigkeit durch wirksame Hygiene-, Hygiene- und Infektionspräventionsmaßnahmen zu reduzieren.
  • Optimierung des Einsatzes antimikrobieller Arzneimittel in der Gesundheit von Mensch und Tier.
  • Entwicklung der wirtschaftlichen Argumente für nachhaltige Investitionen, die den Bedürfnissen aller Länder Rechnung tragen, und Erhöhung der Investitionen in neue Medikamente, Diagnosewerkzeuge, Impfstoffe und andere Interventionen.

Schritte zum Fortschritt

  • React mit Sitz in Schweden hat Informationsmaterial über AMR für die breite Öffentlichkeit erstellt. [74]
  • Videos werden für die breite Öffentlichkeit produziert, um Interesse und Aufmerksamkeit zu wecken. [75][76]
  • Das irische Gesundheitsministerium hat im Oktober 2017 einen Nationalen Aktionsplan zur Antibiotikaresistenz veröffentlicht. [77] Die 2001 eingeführte Strategie zur Kontrolle der Antibiotikaresistenz in Irland (SARI) hat Leitlinien für die Verwaltung von Antibiotika in Krankenhäusern in Irland entwickelt [78] in Diese wurden 2009 in Zusammenarbeit mit dem Gesundheitsschutz-Überwachungszentrum veröffentlicht. Im Anschluss an ihre Veröffentlichung wurde eine öffentliche Informationskampagne „Action on Antibiotics [79]“ gestartet, um auf die Notwendigkeit einer Änderung der Antibiotikaverordnung hinzuweisen. Trotzdem bleibt die Verschreibung von Antibiotika hoch, wobei die Einhaltung der Richtlinien variiert. [80]

Antibiotika-Aufklärungswoche Bearbeiten

Die Weltgesundheitsorganisation hat vom 16. bis 22. November 2015 die erste World Antibiotic Awareness Week ausgeschrieben. Ziel der Woche ist es, das weltweite Bewusstsein für Antibiotikaresistenzen zu schärfen. Darüber hinaus will sie den korrekten Einsatz von Antibiotika in allen Bereichen fördern, um weitere Antibiotikaresistenzen zu verhindern. [81]

Seit 2015 findet jedes Jahr im November die World Antibiotic Awareness Week statt. Für 2017 fordern die Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (FAO), die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Weltorganisation für Tiergesundheit (OIE) gemeinsam verantwortungsvolle Einsatz von Antibiotika bei Mensch und Tier, um die Entstehung von Antibiotikaresistenzen zu verringern. [82]

Im Jahr 2016 hat der Generalsekretär der Vereinten Nationen die Interinstitutionelle Koordinierungsgruppe (IACG) für antimikrobielle Resistenz einberufen. [83] Die IACG arbeitete mit internationalen Organisationen und Experten für die Gesundheit von Mensch, Tier und Pflanzen zusammen, um einen Plan zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz zu erstellen. [83] Ihr im April 2019 veröffentlichter Bericht unterstreicht die Ernsthaftigkeit der Antibiotikaresistenz und die Bedrohung der Weltgesundheit. Sie schlägt fünf Empfehlungen vor, die die Mitgliedstaaten befolgen sollten, um dieser zunehmenden Bedrohung zu begegnen. Die Empfehlungen der IACG lauten wie folgt:

  • Beschleunigen Sie den Fortschritt in den Ländern
  • Mit Innovationen die Zukunft sichern
  • Zusammenarbeit für effektiveres Handeln
  • Investieren Sie in eine nachhaltige Reaktion
  • Stärkung der Rechenschaftspflicht und Global Governance

Bakterien Bearbeiten

Die fünf Hauptmechanismen, durch die Bakterien gegen Antibiotika resistent werden, sind:

  1. Arzneimittelinaktivierung oder -modifikation: zum Beispiel enzymatische Deaktivierung von Penicillin G bei einigen Penicillin-resistenten Bakterien durch die Produktion von β-Lactamasen. Am häufigsten fügen die von der Bakterienzelle produzierten schützenden Enzyme eine Acetyl- oder Phosphatgruppe an eine spezifische Stelle des Antibiotikums hinzu, was seine Fähigkeit, an die bakteriellen Ribosomen zu binden, verringert und die Proteinsynthese stört. [84]
  2. Veränderung der Ziel- oder Bindungsstelle: zum Beispiel Veränderung von PBP – der Bindungszielstelle von Penicillinen – in MRSA und anderen Penicillin-resistenten Bakterien. Ein weiterer Schutzmechanismus, der bei Bakterienarten gefunden wird, sind ribosomale Schutzproteine. Diese Proteine ​​schützen die Bakterienzelle vor Antibiotika, die auf die Ribosomen der Zelle abzielen, um die Proteinsynthese zu hemmen. Der Mechanismus beinhaltet die Bindung der ribosomalen Schutzproteine ​​an die Ribosomen der Bakterienzelle, die wiederum ihre Konformationsform ändert. Dies ermöglicht es den Ribosomen, die für die Zelle essentiellen Proteine ​​weiter zu synthetisieren, während gleichzeitig verhindert wird, dass Antibiotika an das Ribosom binden, um die Proteinsynthese zu hemmen. [85]
  3. Veränderung des Stoffwechselweges: Einige sulfonamidresistente Bakterien benötigen beispielsweise keine para-Aminobenzoesäure (PABA), eine wichtige Vorstufe für die Synthese von Folsäure und Nukleinsäuren in durch Sulfonamide gehemmten Bakterien, stattdessen werden sie wie Säugerzellen vorgeformte Folsäure zu verwenden. [86]
  4. Reduzierte Arzneistoffakkumulation: durch Verringerung der Arzneistoffpermeabilität oder Erhöhung des aktiven Effluxes (Abpumpen) der Arzneistoffe über die Zelloberfläche [87] Diese Pumpen innerhalb der Zellmembran bestimmter Bakterienarten werden verwendet, um Antibiotika aus der Zelle zu pumpen, bevor sie in der Lage sind, irgendeinen Schaden anrichten. Sie werden oft durch ein spezifisches Substrat aktiviert, das mit einem Antibiotikum assoziiert ist, [88] wie bei der Fluorchinolon-Resistenz. [89]
  5. Ribosomenspaltung und -recycling: zum Beispiel arzneimittelvermitteltes Abwürgen des Ribosoms durch Lincomycin und Erythromycin, das durch ein Hitzeschockprotein in Listeria monocytogenes, das ein Homolog von HflX von anderen Bakterien ist. Die Befreiung des Ribosoms vom Wirkstoff ermöglicht eine weitere Translation und daraus folgende Resistenz gegen den Wirkstoff. [90]

Es gibt verschiedene Arten von Keimen, die im Laufe der Zeit eine Resistenz entwickelt haben. Zum Beispiel Penicillinase-produzierende Neisseria gonorrhoeae 1976 eine Penicillin-Resistenz entwickelt. Ein weiteres Beispiel ist Azithromycin-resistent Neisseria gonorrhoeae, das 2011 eine Resistenz gegen Azithromycin entwickelte. [91]

In gramnegativen Bakterien produzieren Plasmid-vermittelte Resistenzgene Proteine, die an DNA-Gyrase binden können und sie so vor der Wirkung von Chinolone schützen. Schließlich können Mutationen an Schlüsselstellen in der DNA-Gyrase oder Topoisomerase IV deren Bindungsaffinität zu Chinolonen verringern, was die Wirksamkeit des Arzneimittels verringert. [92]

Einige Bakterien sind von Natur aus gegen bestimmte Antibiotika resistent, zum Beispiel sind gramnegative Bakterien aufgrund der Anwesenheit von β-Lactamase gegen die meisten β-Lactam-Antibiotika resistent. Antibiotikaresistenzen können auch als Ergebnis einer genetischen Mutation oder eines horizontalen Gentransfers erworben werden. [93] Obwohl Mutationen selten sind und spontane Mutationen im Genom des Erregers mit einer Rate von etwa 1 zu 10 5 bis 1 zu 10 8 pro chromosomaler Replikation auftreten, [94] lässt die Tatsache, dass Bakterien sich mit einer hohen Rate vermehren, den Effekt zu bedeutend zu sein. Angesichts der Tatsache, dass die Lebensdauer und die Produktion neuer Generationen auf einer Zeitskala von nur wenigen Stunden liegen können, kann eine neue (de novo) Mutation in einer Elternzelle schnell zu einer vererbten Mutation mit weit verbreiteter Prävalenz werden, was zur Mikroevolution einer vollständig resistenten Kolonie führt. Chromosomenmutationen verursachen jedoch auch Kosten für die Fitness. Beispielsweise kann eine ribosomale Mutation eine Bakterienzelle schützen, indem sie die Bindungsstelle eines Antibiotikums verändert, aber auch die Proteinsynthese verlangsamen. [84] manifestiert sich in einer langsameren Wachstumsrate. [95] Darüber hinaus können sich einige adaptive Mutationen nicht nur durch Vererbung, sondern auch durch horizontalen Gentransfer ausbreiten. Der häufigste Mechanismus des horizontalen Gentransfers ist der Transfer von Plasmiden, die Antibiotikaresistenzgene tragen, zwischen Bakterien derselben oder verschiedener Spezies durch Konjugation. Bakterien können aber auch durch Transformation Resistenzen erwerben, wie in Streptococcus pneumoniae Aufnahme nackter Fragmente extrazellulärer DNA, die Antibiotikaresistenzgene gegen Streptomycin enthalten, [96] durch Transduktion, wie beim Bakteriophagen-vermittelten Transfer von Tetracyclinresistenzgenen zwischen Stämmen von S. pyogenes, [97] oder durch Gentransferagenzien, die von der Wirtszelle produzierte Partikel sind, die Bakteriophagenstrukturen ähneln und in der Lage sind, DNA zu übertragen. [98]

Antibiotikaresistenz kann durch Laborprotokolle künstlich in einen Mikroorganismus eingeführt werden, manchmal als selektierbarer Marker verwendet, um die Mechanismen des Gentransfers zu untersuchen oder um Individuen zu identifizieren, die ein DNA-Stück absorbiert haben, das das Resistenzgen und ein anderes interessierendes Gen enthält. [99]

Neuere Erkenntnisse zeigen keine Notwendigkeit großer Bakterienpopulationen für das Auftreten von Antibiotikaresistenzen. Kleine Populationen von Escherichia coli in einem antibiotischen Gradienten kann resistent werden. Jede heterogene Umgebung in Bezug auf Nährstoff- und Antibiotikagradienten kann die Antibiotikaresistenz in kleinen Bakterienpopulationen fördern. Forscher vermuten, dass der Mechanismus der Resistenzentwicklung auf vier SNP-Mutationen im Genom von basiert E coli durch den Gradienten des Antibiotikums produziert. [100]

In einer Studie, die Auswirkungen auf die Weltraummikrobiologie hat, wurde ein nicht pathogener Stamm E coli MG1655 wurde unter simulierter Schwerelosigkeit (LSMMG oder Low Shear Modeled Microgravity) über 1000 Generationen hinweg Spuren des Breitbandantibiotikums Chloramphenicol ausgesetzt. Der adaptierte Stamm erwarb nicht nur eine Resistenz gegen Chloramphenicol, sondern auch eine Kreuzresistenz gegen andere Antibiotika [101] dies stand im Gegensatz zur Beobachtung am gleichen Stamm, der unter LSMMG an über 1000 Generationen angepasst wurde, jedoch ohne Antibiotika-Exposition der Stamm in diesem Fall keinen solchen Widerstand erworben. [102] Daher würde die Verwendung eines Antibiotikums, unabhängig davon, wo sie verwendet werden, wahrscheinlich zu einer anhaltenden Resistenz gegen dieses Antibiotikum sowie zu einer Kreuzresistenz gegen andere antimikrobielle Mittel führen.

In den letzten Jahren ist das Auftreten und die Verbreitung von β-Lactamasen, den sogenannten Carbapenemasen, zu einer großen Gesundheitskrise geworden. [103] Eine solche Carbapenemase ist die Neu-Delhi-Metallo-Beta-Lactamase 1 (NDM-1), [104] ein Enzym, das Bakterien gegen eine breite Palette von Beta-Lactam-Antibiotika resistent macht. Die häufigsten Bakterien, die dieses Enzym herstellen, sind gramnegativ, wie z E coli und Klebsiella pneumoniae, aber das Gen für NDM-1 kann sich durch horizontalen Gentransfer von einem Bakterienstamm auf einen anderen ausbreiten. [105]

Viren Bearbeiten

Bestimmte antivirale Medikamente werden verwendet, um einige Virusinfektionen zu behandeln. Diese Medikamente verhindern die Vermehrung von Viren, indem sie wesentliche Stadien des Replikationszyklus des Virus in infizierten Zellen hemmen. Antivirale Mittel werden zur Behandlung von HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Influenza, Herpesviren einschließlich Varicella-Zoster-Virus, Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus verwendet. Mit jedem Virus sind einige Stämme gegen die verabreichten Medikamente resistent geworden. [106]

Antivirale Medikamente zielen typischerweise auf Schlüsselkomponenten der viralen Reproduktion ab, zum Beispiel Oseltamivir zielt auf die Influenza-Neuraminidase ab, während Guanosin-Analoga die virale DNA-Polymerase hemmen. Resistenzen gegen antivirale Mittel werden also durch Mutationen in den Genen erworben, die die Protein-Targets der Medikamente kodieren.

Die Resistenz gegen antivirale HIV-Medikamente ist problematisch, und sogar multiresistente Stämme haben sich entwickelt. [107] Eine Quelle von Resistenzen ist, dass viele aktuelle HIV-Medikamente, einschließlich NRTIs und NNRTIs, auf die reverse Transkriptase abzielen, jedoch ist die HIV-1-Reverse-Transkriptase sehr fehleranfällig und daher treten schnell Resistenz-verleihende Mutationen auf. [108] Resistente Stämme des HIV-Virus entstehen schnell, wenn nur ein antivirales Medikament verwendet wird. [109] Die Kombination von drei oder mehr Medikamenten, die als Kombinationstherapie bezeichnet wird, hat dazu beigetragen, dieses Problem in den Griff zu bekommen, aber wegen des anhaltenden Aufkommens medikamentenresistenter HIV-Stämme werden neue Medikamente benötigt. [110]

Pilze Bearbeiten

Infektionen durch Pilze sind eine Ursache für eine hohe Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten Personen, beispielsweise bei HIV/AIDS-, Tuberkulose- oder Chemotherapie-Patienten. [111] Der Pilz Candida, Cryptococcus neoformans und Aspergillus fumigatus die meisten dieser Infektionen verursachen und bei allen tritt eine antimykotische Resistenz auf. [112] Die Multiresistenz von Pilzen nimmt aufgrund der weit verbreiteten Verwendung von Antimykotika zur Behandlung von Infektionen bei immungeschwächten Personen zu. [113]

Besonders hervorzuheben ist, dass Fluconazol-resistente Candida-Spezies von der CDC als wachsendes Problem hervorgehoben wurden. [43] Mehr als 20 Candida-Arten können eine Candidiasis-Infektion verursachen, von denen die häufigste Candida albicans. Candida-Hefen besiedeln normalerweise die Haut und die Schleimhäute, ohne eine Infektion zu verursachen. Ein übermäßiges Wachstum von Candida kann jedoch zu Candidiasis führen. Einige Candida-Stämme werden resistent gegen First-Line- und Second-Line-Antimykotika wie Azole und Echinocandine. [43]

Parasiten Bearbeiten

Die Protozoen-Parasiten, die die Krankheiten Malaria, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Kryptosporidiose und Leishmaniose verursachen, sind wichtige humanpathogene Erreger. [114]

Malariaparasiten, die gegen die derzeit verfügbaren Medikamente gegen Infektionen resistent sind, sind weit verbreitet, und dies hat zu verstärkten Bemühungen zur Entwicklung neuer Medikamente geführt. [115] Es wurde auch über Resistenzen gegen neu entwickelte Medikamente wie Artemisinin berichtet. Das Problem der Arzneimittelresistenz bei Malaria hat die Bemühungen um die Entwicklung von Impfstoffen vorangetrieben. [116]

Trypanosomen sind parasitäre Protozoen, die afrikanische Trypanosomiasis und Chagas-Krankheit (amerikanische Trypanosomiasis) verursachen. [117] [118] Es gibt keine Impfstoffe, um diese Infektionen zu verhindern, daher werden Medikamente wie Pentamidin und Suramin, Benznidazol und Nifurtimox zur Behandlung von Infektionen eingesetzt. Diese Medikamente sind wirksam, es wurde jedoch über Infektionen durch resistente Parasiten berichtet. [114]

Leishmaniose wird durch Protozoen verursacht und ist weltweit ein wichtiges öffentliches Gesundheitsproblem, insbesondere in subtropischen und tropischen Ländern. Arzneimittelresistenzen seien „zu einem großen Problem geworden“. [119]

Die 1950er bis 1970er Jahre stellten das goldene Zeitalter der Antibiotika-Entdeckung dar, in dem unzählige neue Antibiotikaklassen zur Behandlung bisher unheilbarer Krankheiten wie Tuberkulose und Syphilis entdeckt wurden. [120] Die Entdeckung neuer Antibiotikaklassen ist jedoch seither so gut wie nicht existent und stellt eine Situation dar, die angesichts der im Laufe der Zeit nachgewiesenen Widerstandsfähigkeit von Bakterien [121] und des anhaltenden Missbrauchs und Übergebrauchs von Antibiotika in der Behandlung besonders problematisch ist. [122]

Das Phänomen der antimikrobiellen Resistenz durch den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika wurde bereits 1945 von Alexander Fleming vorhergesagt, der sagte: „Die Zeit könnte kommen, in der jeder Penicillin in den Geschäften kaufen kann. sich selbst dosieren und seine Mikroben nicht tödlichen Mengen des Medikaments aussetzen, um sie resistent zu machen." [123] [124] Ohne die Entwicklung neuer und stärkerer Antibiotika ist eine Ära, in der gewöhnliche Infektionen und kleinere Verletzungen tödlich verlaufen können und in der komplexe Verfahren wie Operationen und Chemotherapie zu riskant werden, eine sehr reale Möglichkeit. [125] Antibiotikaresistenzen bedrohen die Welt, wie wir sie kennen, und können zu Epidemien enormen Ausmaßes führen, wenn keine vorbeugenden Maßnahmen ergriffen werden. Heutzutage führt die derzeitige Antibiotikaresistenz zu längeren Krankenhausaufenthalten, höheren medizinischen Kosten und einer erhöhten Sterblichkeit. [122]

Seit Mitte der 1980er-Jahre investieren Pharmaunternehmen in Medikamente gegen Krebs oder chronische Krankheiten, die ein größeres Gewinnpotenzial haben und "die Entwicklung von Antibiotika weniger betont oder fallengelassen haben". [126] Am 20. Januar 2016 forderten beim Weltwirtschaftsforum in Davos, Schweiz, mehr als "80 pharmazeutische und diagnostische Unternehmen" aus der ganzen Welt "transformationale kommerzielle Modelle" auf globaler Ebene, um die Forschung und Entwicklung im Bereich Antibiotika und die „verstärkte Anwendung diagnostischer Tests, die den infizierenden Organismus schnell identifizieren können“. [126]

Rechtliche Rahmenbedingungen Bearbeiten

Einige globale Gesundheitswissenschaftler haben argumentiert, dass ein globaler Rechtsrahmen erforderlich ist, um antimikrobielle Resistenzen zu verhindern und zu kontrollieren. [127] [128] [20] [129] Beispielsweise könnten verbindliche globale Richtlinien verwendet werden, um Standards für die Verwendung von Antibiotika zu schaffen, die Vermarktung von Antibiotika zu regulieren und globale Überwachungssysteme zu stärken. [20] [127] Die Sicherstellung der Compliance der beteiligten Parteien ist eine Herausforderung. [20] Globale Strategien zur Antibiotikaresistenz könnten Lehren aus dem Umweltsektor ziehen, indem Strategien angenommen werden, die in der Vergangenheit internationale Umweltabkommen erfolgreich gemacht haben, wie z Panel und spezifische Verpflichtungen. [130]

Vereinigte Staaten Bearbeiten

Für den Haushalt der Vereinigten Staaten 2016 schlug US-Präsident Barack Obama vor, die Bundesmittel zur „Bekämpfung und Vorbeugung“ von Antibiotikaresistenzen auf mehr als 1,2 Milliarden US-Dollar fast zu verdoppeln. [131] Viele internationale Förderorganisationen wie USAID, DFID, SIDA und die Bill & Melinda Gates Foundation haben Geld für die Entwicklung von Strategien zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz zugesagt.

Am 27. März 2015 veröffentlichte das Weiße Haus einen umfassenden Plan, um den zunehmenden Bedarf an Behörden zur Bekämpfung des Anstiegs antibiotikaresistenter Bakterien zu decken. Die Task Force zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien entwickelt Der Nationale Aktionsplan zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien mit der Absicht, einen Fahrplan bereitzustellen, der die USA bei der Herausforderung der Antibiotikaresistenz anleiten soll, und in der Hoffnung, viele Leben zu retten. Dieser Plan skizziert die Schritte der Bundesregierung in den nächsten fünf Jahren, um den Ausbruch antibiotikaresistenter Infektionen zu verhindern und einzudämmen, die Wirksamkeit bereits auf dem Markt befindlicher Antibiotika zu erhalten und die Entwicklung zukünftiger Diagnostika, Antibiotika und Impfstoffe zu unterstützen. [132]

Der Aktionsplan wurde um fünf Ziele herum entwickelt, mit Schwerpunkten auf der Stärkung des Gesundheitswesens, der Veterinärmedizin im öffentlichen Gesundheitswesen, der Landwirtschaft, der Lebensmittelsicherheit und -forschung sowie der Herstellung. Diese Ziele, wie vom Weißen Haus aufgeführt, sind wie folgt:

  • Verlangsamen Sie das Auftreten resistenter Bakterien und verhindern Sie die Ausbreitung resistenter Infektionen
  • Stärkung der nationalen One-Health-Surveillance-Bemühungen zur Bekämpfung von Widerständen
  • Weiterentwicklung und Einsatz von schnellen und innovativen diagnostischen Tests zur Identifizierung und Charakterisierung resistenter Bakterien
  • Beschleunigung der Grundlagenforschung und angewandten Forschung und Entwicklung für neue Antibiotika, andere Therapeutika und Impfstoffe
  • Verbesserung der internationalen Zusammenarbeit und Kapazitäten für die Prävention, Überwachung, Kontrolle und Entwicklung von Antibiotikaresistenzen

Bis 2020 sollen folgende Ziele erreicht werden: [132]

  • Etablierung von antimikrobiellen Programmen in Akutkrankenhäusern
  • Reduzierung der unangemessenen Antibiotikaverschreibung und -anwendung um mindestens 50 % im ambulanten Bereich und um 20 % im stationären Bereich
  • Einrichtung staatlicher Programme zur Prävention von Antibiotikaresistenzen (AR) in allen 50 Staaten
  • Abschaffung des Einsatzes medizinisch wichtiger Antibiotika zur Wachstumsförderung bei der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren.

Vereinigtes Königreich Bearbeiten

Public Health England berichtete, dass die Gesamtzahl der antibiotikaresistenten Infektionen in England um 9 % von 55.812 im Jahr 2017 auf 60.788 im Jahr 2018 gestiegen ist, der Antibiotikaverbrauch jedoch zwischen 2014 und . um 9 % von 20,0 auf 18,2 definierte Tagesdosen pro 1.000 Einwohner gesunken ist 2018. [133]

Richtlinien bearbeiten

Laut Weltgesundheitsorganisation können politische Entscheidungsträger dazu beitragen, Resistenzen zu bekämpfen, indem sie die Resistenzverfolgung und die Laborkapazitäten stärken und den angemessenen Einsatz von Medikamenten regulieren und fördern. [24] Politische Entscheidungsträger und Industrie können dazu beitragen, Widerstände zu bekämpfen, indem sie: Innovation und Forschung und Entwicklung neuer Instrumente fördern und die Zusammenarbeit und den Informationsaustausch zwischen allen Beteiligten fördern. [24]

Schneller Virustest Bearbeiten

Klinische Untersuchungen zum Ausschluss bakterieller Infektionen werden häufig bei Patienten mit akuten Atemwegsinfektionen bei Kindern durchgeführt. Derzeit ist unklar, ob Virus-Schnelltests die Anwendung von Antibiotika bei Kindern beeinflussen. [134]

Impfstoffe Bearbeiten

Mikroorganismen entwickeln keine Resistenz gegen Impfstoffe, da ein Impfstoff das Immunsystem des Körpers stärkt, während ein Antibiotikum getrennt von der normalen körpereigenen Abwehr wirkt. Wenn der Einsatz von Impfstoffen zunimmt, gibt es außerdem Hinweise darauf, dass antibiotikaresistente Erregerstämme den Bedarf an Antibiotika auf natürliche Weise verringern werden, da Impfstoffe eine Infektion verhindern, bevor sie auftritt. [135] Es können sich jedoch neue Stämme entwickeln, die der durch Impfstoffe induzierten Immunität entgehen, zum Beispiel wird jedes Jahr ein aktualisierter Grippeimpfstoff benötigt.

Obwohl theoretisch vielversprechend, haben Antistaphylokokken-Impfstoffe aufgrund der immunologischen Variation zwischen nur eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt Staphylokokken Spezies und die begrenzte Wirkungsdauer der produzierten Antikörper. Die Entwicklung und Erprobung wirksamerer Impfstoffe ist im Gange. [136]

Zwei Zulassungsstudien haben Impfstoffkandidaten in aktiven Immunisierungsstrategien gegen S. aureus Infektion. In einer Phase-II-Studie wurde ein bivalenter Impfstoff aus Capsulat-Protein 5 und 8 an 1804 Hämodialysepatienten mit einer primären Fistel oder einem synthetischen Transplantat-Gefäßzugang getestet. 40 Wochen nach der Impfung wurde eine Schutzwirkung gegen die S. aureus-Bakteriämie beobachtet, jedoch nicht 54 Wochen nach der Impfung. [137] Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine zweite Studie durchgeführt, die keine Wirksamkeit zeigte. [138]

Merck testete V710, einen gegen IsdB gerichteten Impfstoff, in einer verblindeten, randomisierten Studie an Patienten, die sich einer medianen Sternotomie unterzogen. Die Studie wurde beendet, nachdem bei den V710-Empfängern eine höhere Rate von Todesfällen im Zusammenhang mit Multiorgansystemversagen festgestellt wurde. Impfstoffempfänger, die entwickelt haben S. aureus Infektion starben 5-mal häufiger als Kontrollempfänger, die entwickelten S. aureus Infektion. [139]

Zahlreiche Forscher haben vorgeschlagen, dass ein Mehrfachantigen-Impfstoff wirksamer wäre, aber ein Mangel an Biomarkern, die die menschliche schützende Immunität definieren, halten diese Vorschläge im logischen, aber streng hypothetischen Bereich. [138]

Wechseltherapie Bearbeiten

Eine alternierende Therapie ist eine vorgeschlagene Methode, bei der zwei oder drei Antibiotika abwechselnd eingenommen werden, anstatt nur ein Antibiotikum einzunehmen, so dass Bakterien, die gegen ein Antibiotikum resistent sind, bei der Einnahme des nächsten Antibiotikums abgetötet werden. Studien haben gezeigt, dass diese Methode die Rate, mit der antibiotikaresistente Bakterien in vitro entstehen, im Vergleich zu einem einzelnen Medikament über die gesamte Dauer reduziert. [140]

Studien haben gezeigt, dass Bakterien, die eine Antibiotikaresistenz gegen eine Gruppe von Antibiotika entwickeln, gegenüber anderen empfindlicher werden können. [141] Dieses Phänomen kann verwendet werden, um gegen resistente Bakterien zu selektieren, indem ein Ansatz verwendet wird, der als kollateraler Sensitivitätszyklus bezeichnet wird, [142] der sich kürzlich als relevant für die Entwicklung von Behandlungsstrategien für chronische Infektionen erwiesen hat, die durch Pseudomonas aeruginosa. [143]

Entwicklung neuer Medikamente Bearbeiten

Seit der Entdeckung von Antibiotika haben die Bemühungen in Forschung und Entwicklung (FuE) rechtzeitig neue Medikamente zur Behandlung von Bakterien zur Verfügung gestellt, die gegen ältere Antibiotika resistent geworden sind Behandlungsmöglichkeiten. [144] [145] Eine weitere Sorge besteht darin, dass Ärzte aufgrund des erhöhten Risikos einer schädlichen Infektion möglicherweise nicht mehr bereit sind, Routineoperationen durchzuführen. [146] Backup-Behandlungen können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, zum Beispiel kann die Behandlung von multiresistenter Tuberkulose Taubheit oder psychische Behinderungen verursachen. [147] Die vorliegende potenzielle Krise ist das Ergebnis eines deutlichen Rückgangs der FuE in der Industrie. [148] Geringe finanzielle Investitionen in die Antibiotikaforschung haben die Situation verschärft. [149] [148] Die pharmazeutische Industrie hat aufgrund des hohen Risikos wenig Anreiz, in Antibiotika zu investieren, und weil die potenziellen finanziellen Erträge die Entwicklungskosten weniger wahrscheinlich decken als bei anderen Arzneimitteln. [150] Im Jahr 2011 stellte Pfizer, eines der letzten großen Pharmaunternehmen, das neue Antibiotika entwickelt hatte, seine primäre Forschungsarbeit ein und verwies auf schlechte Aktionärsrenditen im Vergleich zu Medikamenten gegen chronische Krankheiten. [151] Kleine und mittlere Pharmaunternehmen sind jedoch immer noch in der Antibiotikaforschung tätig.

In den Vereinigten Staaten hatten Pharmaunternehmen und die Regierung von Präsident Barack Obama vorgeschlagen, die Standards zu ändern, nach denen die FDA Antibiotika gegen resistente Organismen zulässt. [146] [152]

Am 18. September 2014 unterzeichnete Obama eine Durchführungsverordnung [153] zur Umsetzung der in einem Bericht [154] vorgeschlagenen Empfehlungen des Rats der Berater für Wissenschaft und Technologie (PCAST) des Präsidenten, der Strategien zur Rationalisierung klinischer Studien und zur Beschleunigung der Forschung und Entwicklung skizziert neuer Antibiotika. Unter den Vorschlägen:

  • Schaffung eines „robusten, ständigen nationalen Netzwerks für klinische Studien für Antibiotikatests“, in das Patienten umgehend aufgenommen werden, sobald festgestellt wurde, dass sie an gefährlichen bakteriellen Infektionen leiden. Das Netzwerk wird es ermöglichen, mehrere neue Wirkstoffe von verschiedenen Unternehmen gleichzeitig auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu testen.
  • Einrichtung eines „Special Medical Use (SMU)“-Pfads für die FDA zur Zulassung neuer antimikrobieller Wirkstoffe zur Verwendung bei begrenzten Patientenpopulationen, Verkürzung der Zulassungsfrist für neue Medikamente, damit Patienten mit schweren Infektionen so schnell wie möglich davon profitieren können.
  • Schaffen Sie wirtschaftliche Anreize, insbesondere für die Entwicklung neuer Antibiotikaklassen, um die hohen F&E-Kosten auszugleichen, die die Industrie davon abhalten, Antibiotika zu entwickeln.

Biomaterialien Bearbeiten

Die Verwendung antibiotikafreier Alternativen bei der Behandlung von Knocheninfektionen kann dazu beitragen, den Einsatz von Antibiotika und damit die antimikrobielle Resistenz zu verringern. [155] Das Knochenregenerationsmaterial bioaktives Glas S53P4 hemmt nachweislich das Bakterienwachstum von bis zu 50 klinisch relevanten Bakterien einschließlich MRSA und MRSE. [156] [157] [158]

In den letzten Jahrzehnten haben Kupfer- und Silber-Nanomaterialien attraktive Eigenschaften für die Entwicklung einer neuen Familie antimikrobieller Wirkstoffe gezeigt. [159]

Wiederentdeckung alter Behandlungen Bearbeiten

Ähnlich wie in der Malariatherapie, wo erfolgreiche Behandlungsmethoden nach alten Rezepturen gefunden wurden, [160] ist es bereits gelungen, antike Medikamente und andere Behandlungsmethoden zu finden und zu testen, die gegen AMR-Bakterien wirksam sind. [161]

Schnelldiagnose Bearbeiten

Die Unterscheidung zwischen antibiotikapflichtigen Infektionen und selbstlimitierenden Infektionen ist klinisch eine Herausforderung. Um den angemessenen Einsatz von Antibiotika zu lenken und die Entwicklung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern, sind diagnostische Tests erforderlich, die Klinikern zeitnahe, umsetzbare Ergebnisse liefern.

Akute fieberhafte Erkrankungen sind weltweit ein häufiger Grund für die Suche nach medizinischer Versorgung und eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. In Gebieten mit abnehmender Malariainzidenz werden viele fieberhafte Patienten wegen Malaria nicht angemessen behandelt, und da ein einfacher diagnostischer Test zur Identifizierung alternativer Fieberursachen fehlt, gehen Kliniker davon aus, dass es sich bei einer nicht malariabedingten fieberhaften Erkrankung höchstwahrscheinlich um eine bakterielle Infektion handelt, die zu unsachgemäßer Einsatz von Antibiotika. Mehrere Studien haben gezeigt, dass der Einsatz von Malaria-Schnelltests ohne zuverlässige Werkzeuge zur Unterscheidung anderer Fieberursachen zu einem erhöhten Antibiotikaverbrauch geführt hat. [162]

Antimikrobielle Empfindlichkeitstests (AST) können Ärzten helfen, unnötige Antibiotika im Stil der Präzisionsmedizin zu vermeiden [163] und ihnen helfen, wirksame Antibiotika zu verschreiben, aber mit dem traditionellen Ansatz kann dies 12 bis 48 Stunden dauern. [164] Schnelltests, die durch molekulardiagnostische Innovationen möglich sind, werden als „durchführbar innerhalb einer 8-Stunden-Arbeitsschicht“ definiert. [164] Der Fortschritt war aus einer Reihe von Gründen, einschließlich Kosten und Regulierung, langsam. [165]

Phagentherapie Bearbeiten

Die Phagentherapie ist die therapeutische Anwendung von Bakteriophagen zur Behandlung pathogener bakterieller Infektionen. [166] Die Phagentherapie hat viele potenzielle Anwendungen in der Humanmedizin sowie in der Zahn-, Veterinär- und Landwirtschaft. [167]

Die Phagentherapie beruht auf der Verwendung natürlich vorkommender Bakteriophagen, um Bakterien an der Infektionsstelle in einem Wirt zu infizieren und zu lysieren. Aufgrund der aktuellen Fortschritte in der Genetik und Biotechnologie können diese Bakteriophagen möglicherweise zur Behandlung bestimmter Infektionen hergestellt werden. [168] Phagen können biotechnologisch hergestellt werden, um multiresistente bakterielle Infektionen zu bekämpfen, und ihre Verwendung beinhaltet den zusätzlichen Vorteil, dass die Eliminierung nützlicher Bakterien im menschlichen Körper verhindert wird. [31] Phagen zerstören bakterielle Zellwände und Membranen durch die Verwendung von lytischen Proteinen, die Bakterien abtöten, indem sie viele Löcher von innen nach außen bohren. [169] Bakteriophagen können sogar die Fähigkeit besitzen, den Biofilm zu verdauen, den viele Bakterien entwickeln, die sie vor Antibiotika schützen, um Bakterien effektiv zu infizieren und abzutöten. Bioengineering kann eine Rolle bei der Entwicklung erfolgreicher Bakteriophagen spielen. [169]

Das Verständnis der gegenseitigen Interaktionen und Evolutionen von Bakterien- und Phagenpopulationen in der Umgebung eines menschlichen oder tierischen Körpers ist für eine rationale Phagentherapie unerlässlich. [170]

Bakteriophagen werden gegen antibiotikaresistente Bakterien in Georgien (George-Eliava-Institut) und in einem Institut in Wrocław, Polen, eingesetzt. [171] [172] Bakteriophagen-Cocktails sind gängige Medikamente, die in Apotheken in den östlichen Ländern rezeptfrei verkauft werden. [173] [174] In Belgien erhielten vier Patienten mit schweren muskuloskeletalen Infektionen eine Bakteriophagentherapie mit gleichzeitiger Antibiotikagabe. Nach einer einmaligen Phagentherapie trat kein Wiederauftreten der Infektion auf und es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Therapie festgestellt. [175]


Zeitschrift für antimikrobielle Wirkstoffe

Ein antimikrobielles Mittel ist ein Mittel, das Mikroorganismen abtötet oder deren Wachstum hemmt. Das mikrobielle Mittel kann eine chemische Verbindung und physikalische Mittel sein. Diese Wirkstoffe stören das Wachstum und die Vermehrung von Erregern wie Bakterien, Pilzen, Parasiten, Viren usw. Die Zeitschrift Antimicrobial Agents bietet Informationen über antibakterielle, antimykotische, antivirale, Antiprotozoen-, Antialgenmittel und deren Nachweismethoden, verschiedene Therapien und fortschrittliche Behandlungsmethoden zur Überwindung von Krankheiten.

Journal of Antimicrobial Agents ist ein Open-Access-Peer-Review-Journal, das eine breite Palette von Themenbereichen umfasst und eine Plattform für die Autoren schafft, ihren Beitrag zum Journal zu leisten, und die Redaktion verspricht ein Peer-Review-Verfahren für die eingereichten Manuskripte für die Qualität der Veröffentlichung.

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Die Zeitschrift verwendet Editorial Manager für die Qualität im Peer-Review-Prozess. Editorial Manager ist ein Online-System zur Einreichung, Überprüfung und Verfolgung von Manuskripten. Die Bearbeitung der Begutachtung erfolgt durch die Redaktionsmitglieder des Journal of Antimicrobial Agents oder externe Experten. Für die Annahme eines zitierbaren Manuskripts ist die Zustimmung von mindestens zwei Gutachtern gefolgt von der Zustimmung des Herausgebers erforderlich. Autoren können Manuskripte einreichen und ihren Fortschritt durch das System verfolgen, hoffentlich bis zur Veröffentlichung. Gutachter können Manuskripte herunterladen und ihre Meinung an die Redaktion übermitteln. Redakteure können den gesamten Einreichungs-/Überprüfungs-/Überarbeitungs-/Veröffentlichungsprozess verwalten.


Hintergrund

Antimikrobielle Verwendung und Resistenz in der Tierhaltung

Antibiotikaresistenzen sind eine globale Bedrohung der öffentlichen Gesundheit, die sich in mindestens 2 Millionen resistenten Infektionen und mindestens 23.000 Todesfällen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr widerspiegelt [1]. Der Konsum antimikrobieller Arzneimittel gilt als der wichtigste Faktor, der zu Resistenzen führt [1]. Wirksame politische Interventionen werden jedoch dadurch behindert, dass die Entstehung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen komplex und die zugrunde liegende Dynamik nicht vollständig verstanden ist [2, 3]. Antimikrobielle Medikamente werden in einer Vielzahl von Umgebungen eingesetzt, darunter Krankenhäuser, Ambulanzen und Langzeitpflegeeinrichtungen sowie tiernahe Umgebungen wie Tierkliniken, Farmen und Feedlots. Es besteht allgemeiner wissenschaftlicher Konsens, dass der Gebrauch von antimikrobiellen Arzneimitteln in einer Vielzahl von Situationen zur Belastung durch Antibiotikaresistenzen beiträgt [2, 3]. Der relative Beitrag verschiedener antimikrobieller Anwendungen zur Gesamtbelastung ist jedoch bislang unklar geblieben. Darüber hinaus wird trotz jahrzehntelanger Forschung und umfangreicher wissenschaftlicher Erkenntnisse der Zusammenhang zwischen dem Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben und antimikrobiell resistenten Infektionen beim Menschen von Kritikern vor allem in den USA bestritten [3]. Dieser Streit stört die Debatte über den umsichtigen Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in der Tierhaltung und hat das Potenzial, die Umsetzung von Maßnahmen zu verlangsamen, die einen verantwortungsvollen und umsichtigen Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung sicherstellen sollen. Insbesondere haben verschiedene Organisationen, darunter die Weltgesundheitsorganisation für Tiere (OIE), die US-amerikanische Food and Drug Administration und die British and American Veterinary Medical Associations, das Konzept des verantwortungsvollen, umsichtigen oder umsichtigen Einsatzes von antimikrobiellen Mitteln in der Tierhaltung definiert. Die Optimierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Minimierung der Antibiotikaresistenz sind die wichtigsten Ziele, die all diesen Definitionen trotz einiger Definitionsunterschiede zugrunde liegen. Für die Zwecke dieser Studie entspricht der umsichtige Einsatz antimikrobieller Mittel der OIE-Definition des „verantwortungsvollen und umsichtigen Einsatzes“ der „Verbesserung der Tiergesundheit und des Tierschutzes bei gleichzeitiger Verhinderung oder Verringerung der Selektion, Entstehung und Verbreitung antimikrobiell resistenter Bakterien bei Tieren“. und Menschen.'

Politische Lösungen zur Gewährleistung eines umsichtigen Einsatzes antimikrobieller Mittel in der Tierhaltung

Weltweit konzentrierten sich die politischen Bemühungen zur Sicherstellung eines umsichtigen Einsatzes antimikrobieller Mittel in der Tierhaltung im Allgemeinen in einem ersten Schritt darauf, den Einsatz dieser für die Humanmedizin wichtigen antimikrobiellen Arzneimittel zu Zwecken der „Wachstumsförderung“ einzuschränken. Für die Zwecke dieses Artikels ist die Definition von Wachstumsförderung des Codex Alimentarius zu verwenden, wobei sich „Wachstumsförderung auf die Verwendung antimikrobieller Substanzen bezieht, um die Gewichtszunahme und/oder die Effizienz der Futterverwertung bei Tieren durch andere als reine“ Nährstoffe und antimikrobielle Mittel werden daher gesunden Tieren mit dem primären Ziel verabreicht, die Wachstumsraten zu steigern und die Futterverwertungseffizienz zu verbessern [4].

Bereits 1969 forderte ein Bericht des Gemeinsamen Ausschusses des Vereinigten Königreichs für die Verwendung von Antibiotika in der Tierhaltung, bekannt als "Swann-Bericht", der von der Besorgnis über das Auftreten von Antibiotikaresistenzen motiviert war, das Verbot medizinisch wichtiger (d zwischen Mensch und Tier) antimikrobielle Mittel zur Wachstumsförderung [3]. Es dauerte jedoch noch fast zwei Jahrzehnte, bis die Regierungen konkrete Maßnahmen ergriffen, und einzelne Länder unterscheiden sich in ihrer Reaktion auf das Thema drastisch [3]. Schweden verbot 1986 den Einsatz aller antimikrobiellen Medikamente zur Wachstumsförderung, und Dänemark verbot 1995 den Einsatz der beiden medizinisch wichtigen Antibiotika Avoparcin und Virginiamycin als Wachstumsförderer [5]. Avoparcin wurde 1997 zu wachstumsfördernden Zwecken in der gesamten Europäischen Union verboten und die wachstumsfördernde Anwendung der verbleibenden vier medizinisch wichtigen Antibiotika (wie von der Weltgesundheitsorganisation [6] definiert) Bacitracin, Spiramycin, Tylosin und Virginiamycin wurde 1999 verboten [5] . Dem Vorsorgeprinzip folgend ist in Europa seit 2006 der Einsatz von antimikrobiellen Wirkstoffen zur Wachstumsförderung, einschließlich antimikrobieller Wirkstoffklassen, die nicht in der Humanmedizin verwendet werden, in Europa verboten [7]. In den USA wurde die Verwendung von medizinisch wichtigen antimikrobiellen Arzneimitteln (wie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration [8] definiert) zur Wachstumsförderung am 1. Januar 2017 eingestellt. mehr als 70 % der Mitgliedsländer, die auf die Umfrage geantwortet haben, haben keine antimikrobiellen Medikamente zur Wachstumsförderung zugelassen [9]. Das Verbot der Verwendung medizinisch wichtiger antimikrobieller Medikamente zur Wachstumsförderung ist jedoch nur der erste Schritt, um ihren vernünftigen Einsatz in der Tierhaltung sicherzustellen. Mehrere europäische Länder haben konkrete nächste Schritte unternommen, um das Entstehen und die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen einzudämmen, indem sichergestellt wird, dass antimikrobielle Medikamente mit Bedacht und nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Gesundheit und das Wohlbefinden des Tieres erforderlich ist, und die US-amerikanische Food and Drug Administration hat kürzlich angekündigt plant, diesbezügliche Maßnahmen zu prüfen [10].

Die Dynamik der Antibiotikaresistenz und ihre Relevanz für diese Studie

Für die Zwecke dieser Studie wird antimikrobielle Resistenz als „mikrobiologische Resistenz“ definiert und bezieht sich auf die erhöhte Resistenz eines Bakteriums in vitro im Vergleich zu einer Population von Wildtyp-Bakterien, die beispielsweise als eine Zunahme der minimalen Hemmung exprimiert werden kann Konzentration (MIC). Infektionen mit Bakterien, die dieser Definition von Resistenz entsprechen, können in der Tat gelegentlich noch auf Behandlungen mit dem antimikrobiellen Medikament ansprechen. In dieser Hinsicht unterscheidet sich die mikrobiologische Resistenz vom Konzept der „klinischen Resistenz“, das auf Therapieversagen fokussiert ist und klinische Faktoren wie die erreichbare therapeutische Konzentration am Infektionsort berücksichtigt. Zur Bewertung der klinischen Resistenz können die MHK-Werte mit klinischen Grenzwerten verglichen werden, die spezifisch für die Tierart und den Infektionsort sein sollten [11]. Für viele Situationen in der Veterinärmedizin wurden jedoch keine spezifischen Breakpoints festgelegt, und Extrapolationen von bestehenden Breakpoints können eine Herausforderung darstellen.

Diese Studie konzentriert sich auf die Entstehung und Verbreitung erworbener Antibiotikaresistenzen. Diese Resistenz kann durch Punktmutationen entstehen, die in der Regel mit einer Progression von niedriger zu hoher Resistenz beim Auftreten sequenzieller Mutationen verbunden sind [12], oder durch horizontalen Gentransfer (HGT), der in der Regel eine sofortige hohe Resistenz als Resistenzgene zeigt werden unter Bakterien geteilt [12]. HGT kann durch verschiedene Mechanismen auftreten [12], zum Beispiel können Plasmide, die Resistenzgene tragen, von Bakterienstämmen geteilt werden, Bakteriophagen können Resistenzgene von einem Bakterium auf ein anderes übertragen und Bakterien können nackte DNA aufnehmen (z. B. Gene, die von toten Bakterien stammen ). Insbesondere scheint die relative Bedeutung jedes Resistenzwegs zumindest teilweise von der Bakterienart abzuhängen [12]. Erworbene Resistenzen sind von inhärenten Resistenzen zu unterscheiden.Einige Bakterien sind von Natur aus resistent gegen ein Medikament, weil das Bakterium außerhalb des Wirkungsspektrums des Medikaments liegt, zum Beispiel weil dem Bakterium das Wirkstoffziel fehlt. Darüber hinaus können einige Bakterien ohne entsprechende genetische Veränderung vorübergehend resistent gegen ein Medikament sein, wahrscheinlich aufgrund eines vorübergehenden Ruhezustands, in dem der Stoffwechsel des Bakteriums so weit herabgesetzt ist, dass es praktisch nicht mehr funktioniert. Es wird allgemein angenommen, dass diese Resistenztypen durch die Verwendung von Antibiotika nicht beeinflusst werden und werden hier nicht berücksichtigt.

Die Analyse des Zusammenhangs zwischen dem Antibiotikaeinsatz in landwirtschaftlichen Betrieben und dem Risiko für die menschliche Gesundheit wird durch die Tatsache erschwert, dass die evolutionäre Dynamik der Antibiotikaresistenz nicht einem einfachen „notwendigen und ausreichenden“ [13] Modell der epidemiologischen Verursachung folgt, bei dem das Vorhandensein antimikrobieller Arzneimittel der Einsatz für die Entstehung von Resistenzen sowohl notwendig als auch ausreichend wäre. In vielen Fällen kann derselbe erworbene antimikrobielle Resistenztyp oder -merkmal durch mehr als einen genetischen Mechanismus kodiert werden. Resistenzmerkmale sind oft, wenn auch nicht immer, mit Fitnesskosten verbunden, zumindest in in-vitro-experimentellen Systemen, und die Fitnesskosten können für dasselbe Resistenzmerkmal aufgrund der bestimmenden genetischen Veränderungen unterschiedlich sein [12]. Wenn mit einem Resistenzmerkmal Fitnesskosten verbunden sind, werden resistente Stämme ausgewählt gegen in antimikrobiellen Umgebungen und ausgewählten zum in Gegenwart von antimikrobiellen Mitteln. Die Fitnesskosten können bei chromosomal-vermittelten Mutationen höher sein als bei Plasmid-vermittelten Mutationen, können sich je nach Resistenzmechanismus unterscheiden (z steigen mit der Anzahl der Punktmutationen, die erforderlich sind, um das Merkmal zu exprimieren [12]. In einigen Fällen sind die Fitnesskosten jedoch sehr gering. Darüber hinaus sind kompensatorische Mutationen möglich, die den durch die resistenzverleihenden Mutationen hervorgerufenen Fitnessverlust korrigieren. Es ist nicht bekannt, wie genau die Fitnesskosten unter In-vitro-Bedingungen die in vivo erlebten verfolgen – zum Beispiel kann Multi-Drug-Resistenz mit geringeren Fitnesskosten in vivo verbunden sein, als auf der Grundlage von In-vitro-Daten vorhergesagt [14].

Antibiotikaresistenzen sind kein neues Phänomen. Es gibt starke wissenschaftliche Beweise für die Präexistenz einiger Antibiotikaresistenzgene (z. B. Beta-Lactamase-Gene) ohne jegliche antimikrobielle Anwendung [14]. Tatsächlich werden viele antimikrobielle Medikamente auf natürliche Weise von Pilzen oder Bakterien produziert, um die Konkurrenz durch andere Bakterien abzuwehren in der Umwelt, hauptsächlich im Boden [15]. Der Begriff „Resistenz“ wurde vorgeschlagen, um die Ökologie von Resistenzgenen zu beschreiben und umfasst allgemein alle Resistenzgene, die in pathogenen und nicht-pathogenen Bakterien zirkulieren, sei es aus Boden, Tieren, Menschen oder anderen Quellen [15]. Eine umfassende Kenntnis des Resistoms und eine adäquate phylogenetische Analyse sind notwendig, um festzustellen, ob ein neu entdecktes Resistenzgen wirklich erst kürzlich aufgetreten ist, schon länger vorhanden ist, aber in letzter Zeit häufiger wurde oder einfach nicht zuvor nachgewiesen wurde.

Die evolutionäre Dynamik der Antibiotikaresistenz wird durch das Potenzial für Kreuzresistenz (die gleichzeitige Resistenz gegen mehrere verwandte Wirkstoffe, die ein gemeinsames Wirkstoffziel haben) und Koresistenz (bei der mehrere Gene gemeinsam übertragen werden, z für eines der Gene selektiert indirekt auch für die anderen). Darüber hinaus kann die antimikrobielle Resistenz gegen ein bestimmtes Medikament durch mehrere genetische Veränderungen mit möglicherweise unterschiedlicher evolutionärer Dynamik vermittelt werden, und die bakteriellen Mutationsraten variieren, was möglicherweise einige Bakterien (dh „Hypermutatoren“) für das schnellere Auftreten von Resistenzvermittelnden prädisponiert Mutationen als andere.

Aus all diesen Gründen kann die genaue Dynamik zwischen der Verwendung von Antibiotika und der Resistenzentwicklung je nach Bakterienart, Wirkstoff oder Wirkstoffziel und resistenzverleihender Mutation unterschiedlich sein und durch externe Faktoren wie den Selektionsdruck beeinflusst werden, der durch die Verwendung verwandter Drogen. Selbst wenn die Verwendung von Antibiotika abnimmt oder aufhört, muss dies nicht unbedingt zu einem direkten, messbaren Rückgang der Antibiotikaresistenz führen, und die Auswirkungen der Einführung, Einschränkung oder Eliminierung der Verwendung von Antibiotika können je nach Bakterienstamm, Bakterienziel und Umgebung variieren (z verschiedener Resistenzmechanismen mit unterschiedlichen evolutionären und ökologischen Eigenschaften). Am wichtigsten ist vielleicht, dass Resistenzen nicht in allen Fällen durch das Absetzen der alleinigen antimikrobiellen Anwendung reversibel sind. Wie auch aus dieser Diskussion deutlich wird, sind viele Aspekte der Entstehung, Ökologie und Evolution von Antibiotikaresistenzgenen noch nicht vollständig verstanden. Aus diesen Gründen ist es schwierig, aus einzelnen Forschungsstudien auf andere Settings zu extrapolieren und alle direkten und indirekten Auswirkungen des antimikrobiellen Einsatzes auf die Entstehung von Resistenzen angemessen zu bewerten.

Da der Gebrauch von antimikrobiellen Medikamenten und das Auftreten von Resistenzen möglicherweise keinem direkten Ursache-Wirkungs-Zusammenhang folgen, kann es sehr schwierig sein, außerhalb streng kontrollierter experimenteller Umgebungen eine Kausalität nachzuweisen. Viele chronische Krankheiten folgen jedoch auch keiner direkten Ursache-Wirkungs-Beziehung, und Forschungsmethoden, die entwickelt wurden, um diese Herausforderungen anzugehen, können auf Antibiotikaresistenzen angewendet werden. Ein weit verbreitetes epidemiologisches Verursachungsmodell, das zu diesen chronischen Krankheiten und Antibiotikaresistenzen passt, ist das der „ausreichenden Komponentenursachen“, das erstmals von Rothman formuliert wurde [16]. Nach diesem Modell kann eine hinreichende Ursache aus mehreren Komponenten bestehen, von denen jede eintreten muss, damit die hinreichende Bedingung auftritt. Damit beispielsweise ein bestimmtes Bakterium in einer bestimmten Umgebung und mit einer bestimmten genetischen Ausstattung eine antimikrobielle Resistenz erwerben kann, müssen sowohl die Exposition gegenüber einem antimikrobiellen Arzneimittel als auch externe Faktoren wie der Kontakt mit Bakterien, die ein gegen das antimikrobielle Arzneimittel resistentes Plasmid tragen, auftreten. Darüber hinaus kann es mehr als eine hinreichende Bedingung für eine Ursache geben. Ein anderes Bakterium mit einer anderen genetischen Veranlagung oder anderen Umweltbedingungen kann zum Beispiel keine Exposition gegenüber dem antimikrobiellen Arzneimittel erfordern, um eine Resistenz zu entwickeln, beispielsweise aufgrund einer Co-Selektion auf Schwermetallresistenz. Während eine antimikrobielle Exposition in einer Situation eine notwendige Bedingung für eine Resistenz sein kann, ist sie je nach genetischer Veranlagung und externen Faktoren möglicherweise nicht in allen Situationen notwendig. Dieses von Epidemiologen weitgehend akzeptierte Verursachungsmodell soll hier verwendet werden. Es bietet einen nützlichen Rahmen für die Beurteilung der Kausalität, auch in Fällen mit scheinbar widersprüchlichen Studienergebnissen. Darüber hinaus zeigt es die Herausforderung, den Anteil antimikrobiell resistenter Bakterien mit unterschiedlichen Ursachen zu quantifizieren: Wenn jede Ursache tatsächlich aus mehreren Komponentenursachen besteht, könnte jedes Auftreten von antimikrobiell resistenten Bakterien jeder der Komponentenursachen zugeschrieben werden.

Studienziele und -ziele

Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, eine objektive methodische Zusammenfassung der verfügbaren wissenschaftlichen Beweise für oder gegen einen Zusammenhang zwischen dem Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben und antimikrobiell resistenten menschlichen Infektionen zu liefern. Da dieser Zusammenhang von einigen Gruppen, insbesondere in den USA, nach wie vor angefochten wird, werden relevante Richtlinien und Beschränkungen für den Einsatz von Antibiotika in den USA gegebenenfalls hervorgehoben. Um dies zu erreichen, überprüfen wir die wissenschaftlichen Beweise, die jeden Schritt in den kausalen Pfaden von der Anwendung antimikrobieller Mittel in der Landwirtschaft bis zum Risiko für die öffentliche Gesundheit unterstützen oder widerlegen, und legen besonderen Wert auf die Stärken und Grenzen der verfügbaren wissenschaftlichen Beweise. Die Aufgliederung des überaus komplexen Pfads vom landwirtschaftlichen zum öffentlichen Gesundheitsrisiko in einzelne Zwischenschritte reduziert die Komplexität erheblich und ermöglicht einen hypothesengetriebenen Ansatz. Das Ziel dieser Studie ist es, den Zusammenhang zwischen dem Einsatz antimikrobieller Mittel in landwirtschaftlichen Betrieben und Infektionen mit resistenten Bakterien beim Menschen zu charakterisieren, anstatt die relative Bedeutung dieses Zusammenhangs im Vergleich zum Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in anderen Umgebungen zu quantifizieren, obwohl diese Quantifizierung letztendlich wichtig sein wird, um die Öffentlichkeit zu leiten Gesundheitspolitik und Datenlücken, die die Quantifizierung erschweren oder verhindern, werden hervorgehoben. Ebenso ist die Quantifizierung der relativen Bedeutung der verschiedenen Übertragungswege von der Landwirtschaft auf den Menschen wichtig, würde aber den Rahmen dieser Studie sprengen.

Wege vom Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben bis hin zu resistenten Infektionen beim Menschen

Es gibt verschiedene Wege, die vom antimikrobiellen Einsatz in landwirtschaftlichen Betrieben zu einem Risiko für die öffentliche Gesundheit führen können, einschließlich lebensmittelbedingter und nicht lebensmittelbedingter Wege. (Arzneimittelrückstände sind ein separates Problem für die öffentliche Gesundheit, das in dieser Studie nicht berücksichtigt wird.) Unabhängig vom Pfad müssen vier verschiedene Faktoren verstanden werden, um das Risiko für die öffentliche Gesundheit im Zusammenhang mit der Verwendung antimikrobieller Arzneimittel in der Tierhaltung zu charakterisieren.

Verwendung antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben und Mastbetrieben

Die Art und Weise, wie antimikrobielle Medikamente in landwirtschaftlichen Betrieben und Mastbetrieben eingesetzt werden, ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Entstehung von Antibiotikaresistenzen. Leider ist die Menge der verfügbaren Informationen über den tatsächlichen Gebrauch antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben und Mastbetrieben von Land zu Land sehr unterschiedlich und reicht in vielen Fällen nicht aus, um die antimikrobielle Exposition zu verstehen.

Risiko des Auftretens von Resistenzen durch antimikrobielle Exposition in Betrieben und Mastbetrieben

Diese Frage betrifft Lebensmittel- und Zoonoseerreger sowie Tierpathogene und kommensale Bakterien (d. h. die sehr große Zahl natürlich vorkommender Mikroorganismen, die üblicherweise die Körperoberflächen von Mensch und Tier bewohnen [17]). Resistenzen bei kommensalen oder tierischen Krankheitserregern stellen nur dann ein Gesundheitsrisiko für den Menschen dar, wenn die Resistenzgene auf humanpathogene Erreger übertragen werden können, unabhängig davon, ob die Übertragung im Darm von Nutztieren, in der Umwelt – sei es auf landwirtschaftlichen oder außerbetrieblichen – oder innerhalb von der menschliche Darm. Der horizontale Gentransfer zwischen menschlichen Kommensalen und menschlichen Krankheitserregern ist weithin nachgewiesen [18]. Daher kann der Nachweis einer Übertragung von Resistenzgenen von tierassoziierten Bakterien auf menschliche Kommensale als indirekter Beweis für eine potenzielle Übertragung auf menschliche Krankheitserreger und damit ein Risiko für die öffentliche Gesundheit angesehen werden.

Infektionsgefahr durch im Betrieb entstandene resistente Bakterien

Bakterien, einschließlich lebensmittelbedingter oder zoonotischer Krankheitserreger, können durch direkten Kontakt oder indirekt über Lebensmittel oder die Umwelt von lebensmittelproduzierenden Tieren auf den Menschen übertragen werden. Neben dem Kontakt mit der Umgebung, in der die Tiere aufgezogen werden, kann die indirekte Übertragung auch die Exposition gegenüber landwirtschaftlichen Betrieben durch Gülleabflüsse, Partikel in der Luft oder andere Umweltexpositionen umfassen, obwohl diese Übertragungswege erheblich weniger gut verstanden und dokumentiert sind als die anderen möglichen Übertragungswege [19,20,21]. Einige Beweise deuten außerdem darauf hin, dass Menschen Bakterien, die ihren Ursprung in landwirtschaftlichen Betrieben haben, durch direkten Kontakt, Lebensmittelkontamination während der Verarbeitung oder Kontamination gemeinsamer Umgebungen auf andere Menschen übertragen können, aber auch hier sind die Beweise begrenzt und oft umständlich, die zugrunde liegende Dynamik ist nicht gut verstanden , und zumindest einige mit Tieren assoziierte Bakterien können schlecht für die Übertragung von Mensch zu Mensch gerüstet sein [22,23,24].

In einigen Fällen (z. B. lebensmittelbedingten Ausbrüchen) ist die Richtung der Infektion ziemlich offensichtlich, aber dies ist nicht immer der Fall. Die Frage der Direktionalität muss bei der Bewertung der verfügbaren wissenschaftlichen Evidenz berücksichtigt werden. Auch wenn die Direktionalität möglicherweise nicht immer klar ist, implizieren solche Studien jedoch ein gemeinsames Wirtsspektrum, was eine Übertragung zwischen den Arten wahrscheinlich macht.

Übermäßige Morbidität und Mortalität durch antimikrobielle Resistenzmerkmale, die in landwirtschaftlichen Betrieben aufgetreten sind

In der Literatur wurden mehrere spezifische Mechanismen identifiziert, durch die antimikrobielle Resistenzen negative Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben können, von denen mindestens drei direkt relevant für Resistenzen sind, die in der Tierhaltung aufgetreten sind [25]:

Verknüpfung von Virulenz- und Resistenzmerkmalen, die zu arzneimittelresistenten Stämmen mit erhöhter Virulenz führt

Behandlungsverzögerung, da anfängliche Behandlungen wirkungslos sind

Notwendigkeit, weniger wünschenswerte Behandlungsoptionen zu wählen, da Resistenzen gegen wünschenswertere antimikrobielle Medikamente

Beobachtungsstudien zu diesem Thema können durch das Vorhandensein potenzieller Störfaktoren wie Altersunterschiede oder Grunderkrankungen zwischen den Patientengruppen erschwert werden [26, 27] die Wahl der Referenzgruppe kann auch signifikante Auswirkungen auf die Studienergebnisse haben [28] außerdem können bakterielle Stämme können sich unabhängig von der Antibiotikaresistenz in der Schwere der damit verbundenen gesundheitlichen Folgen unterscheiden [29], wodurch möglicherweise eine weitere Quelle für Verwechslungen entsteht.

Angesichts der großen Menge an Literatur, die zu diesem Thema veröffentlicht wurde, ist diese Übersicht nicht bestrebt, die verfügbare Literatur zu diesem Thema umfassend zu überprüfen. Vielmehr wird für jeden Schritt im Pfad eine ausgewählte Anzahl von Studien, die jeden relevanten Studientyp beispielhaft darstellen, zusammen mit einer allgemeinen Diskussion der Stärke und Grenzen der verfügbaren Evidenz diskutiert. Offene Fragen und weiterführende Bereiche werden deutlich hervorgehoben. Daher dokumentiert diese Studie das aktuelle wissenschaftliche Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem Einsatz antimikrobieller Arzneimittel in landwirtschaftlichen Betrieben und den Risiken für die menschliche Gesundheit im Zusammenhang mit antimikrobiell resistenten Infektionen und zeigt auf, was bekannt ist und was noch zu bestimmen ist.


Antimikrobielle (Arzneimittel-) Resistenz

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA, braun), umgeben von Zelltrümmern.

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA, braun), umgeben von Zelltrümmern.

Bakterien, Pilze und andere Mikroben entwickeln sich im Laufe der Zeit und können Resistenzen gegen antimikrobielle Medikamente entwickeln. Mikroben entwickeln jedoch auf natürliche Weise Resistenzen, wenn sie bei Mensch und Tier zu häufig Antibiotika einsetzen und in Fällen, in denen Antibiotika keine geeignete Behandlung sind, eine schnellere Resistenzentwicklung möglich ist.


Einführung

Antimikrobielle Resistenz (AMR) gilt weltweit als eine der größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit. Nur ein Organismus, Methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), tötet jedes Jahr mehr Amerikaner als Emphysem, HIV/AIDS, Parkinson-Krankheit und Tötungsdelikte zusammen [Infectious Diseases Society of America et al. 2011]. Schätzungen zufolge werden weltweit 3,7 % der Neuerkrankungen und 20 % der bereits behandelten Tuberkulosefälle durch Stämme verursacht, die gegen Isoniazid und Rifampicin resistent sind. Diese Anti-Tuberkulose-Mittel waren jahrzehntelang gegen Tuberkulose wirksam, heute reicht die Wirkung jedoch nicht mehr aus. Heutzutage wird nur die Hälfte der multiresistenten Tuberkulose mit den bestehenden Medikamenten wirksam behandelt [World Health Organization, 2014]. Weitgehend arzneimittelresistente Tuberkulose (definiert als multiresistente Tuberkulose plus Resistenz gegen jedes Fluorchinolon und jedes injizierbare Zweitlinienmedikament) wurde weltweit in 84 Ländern identifiziert [Weltgesundheitsorganisation, 2013]. Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae spp. und Beta-Lactamase-produzierende Enterobacteriaceae mit erweitertem Spektrum wurden in den letzten Jahren isoliert [Nordmann et al. 2009 Ho et al. 2010 et al. 2010 Society for Healthcare Epidemiology of America, Infectious Diseases Society of America und Pediatric Infectious Diseases Society, 2012]. Es besteht ein auffallender Mangel an Entwicklung neuer Medikamente, die gegen diese multiresistenten gramnegativen Bakterien wirksam sind, insbesondere solche, die Carbapenemasen produzieren [Boucher et al. 2013], und keines der derzeit verfügbaren Antibiotika ist jetzt wirksam [Falagas et al. 2008 Chen et al. 2009 Society for Healthcare Epidemiology of America, Infectious Diseases Society of America und Pediatric Infectious Diseases Society, 2012].

Während Antibiotikaresistenzen in Krankenhäusern überwiegend ein klinisches Problem darstellen, zeigen neuere Daten, dass auch bei Patienten in der Primärversorgung resistente Erreger nachgewiesen wurden [National Collaborating Center for Infectious Diseases, 2010]. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht der Weltgesundheitsorganisation (WHO) stellt klar fest, dass dies kein Phänomen ist, das nur in armen Ländern oder Entwicklungsländern auftritt, sondern dass das Problem der AMR jetzt auf der ganzen Welt zu finden ist [World Health Organization, 2014]. Zu den mit AMR in der Primärversorgung verbundenen Krankheiten gehören Tuberkulose, Gonorrhoe (insbesondere Neisseria gonorrhoeae), Typhus und Streptokokken der Gruppe B [Centers for Disease Control and Prevention, 2012]. Ambulant erworbene AMR ist von besonderer Bedeutung, da diese Infektionen häufig und leicht übertragbar sein können. Die neuesten Daten aus den European Antibiotic Surveillance Reports ergaben, dass Antibiotikaresistenzen von Escherichia coli und/oder Klebsiella pneumoniae unterscheiden sich deutlich zwischen den Ländern. Resistenzraten E coli schwankte zwischen Schweden (1,0 %) und Griechenland (18,2 %) um das 18-fache und für K. pneumoniae die Unterschiede waren sogar noch ausgeprägter und reichten von 0,7 % in Schweden bis 64,1 % in Griechenland [Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten, 2011]. Antibiotikaresistenzen von E coli und Klebsiella spp. ist am höchsten in Asien (�%), mit Raten von 10�% in Südeuropa und 5�% in Nordeuropa, Australasien und Nordamerika [Livermore, 2012]. Europäische Daten aus dem Jahr 2011 zeigen einen alarmierenden Anstieg der Resistenz dieser Organismen, wobei etwa ein Drittel der europäischen Länder in den letzten 4 Jahren einen Anstieg der kombinierten Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation, Fluorchinolone und Aminoglykoside verzeichneten [Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten , 2011]. Einige dieser Arten von Antibiotika werden von der WHO als ‘kritische antimikrobielle Wirkstoffe’ in der Medizin angesehen [Weltgesundheitsorganisation, 2009], und diese Breitbandantibiotika sollten vermieden werden, wenn Schmalspektrumantibiotika wirksam bleiben, da sie auch zunehmen das Risiko von Clostridium difficile Infektion, MRSA und resistente Harnwegsinfektionen [Public Health England, 2013]. Das Problem des Widerstands betrifft nicht nur die Gemeinschaft, sondern betrifft auch den Einzelnen. Eine kürzlich durchgeführte Übersichtsarbeit, in der Patienten mit bakteriellen Harnwegs- und Atemwegsinfektionen beschrieben wurden, die mit Antibiotika behandelt wurden, berichtete, dass die individuelle Resistenz bis zu 12 Monate nach der Behandlung bestehen kann, wodurch Situationen entstehen, in denen Antibiotika der zweiten Wahl erforderlich sind [Costelloe et al. 2010].

Eine Infektion mit antibiotikaresistenten Bakterien kann zu schweren Erkrankungen, erhöhten Sterblichkeitsraten und einem erhöhten Risiko für Komplikationen und Krankenhauseinweisungen führen [Kollef, 2008 Paul et al. 2010 Livermore, 2012]. Nach Angaben des Europäischen Zentrums für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten sterben jedes Jahr 25.000 Menschen in Europa an den direkten Folgen einer resistenten Infektion [Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten, 2011]. Antibiotikaresistenzen führen zu erhöhten Gesundheitskosten. Es wird geschätzt, dass Komplikationen im Zusammenhang mit Antibiotikaresistenzen in Europa jährlich 𠫉 Milliarden kosten [Oxford und Kozlov, 2013]. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung zeigte, dass die zusätzlichen Kosten einer Resistenz im Krankenhaus ꌠ.000 pro Patientenepisode betragen könnten [Smith und Coast, 2013].

Im Zusammenhang mit wenigen innovativen oder neuen Antibiotika in der Medikamentenentwicklungspipeline beschreibt die WHO die Zukunft einer postantibiotischen Welt und warnt davor, dass dies nicht nur die Fortschritte im Gesundheitswesen der letzten 100 Jahre, die eine längere Lebensdauer gewährleistet haben, zunichte macht in den meisten Teilen der Industrie- und Entwicklungsländer, kann aber auch dazu führen, dass einfache Infektionen nicht mehr beherrschbar und potenziell tödlich sind [World Health Organization, 2012a, 2012b]. Der Chief Medical Officer des Vereinigten Königreichs hat die Notwendigkeit für Kliniker hervorgehoben, die Wirksamkeit von Antibiotika zu bewahren, indem sie klare evidenzbasierte Leitlinien zu ihrer angemessenen Anwendung geben [Department of Health, 2012] und erklärt, dass wir den Kampf gegen Infektionskrankheiten verlieren, und Antibiotika können langfristig nicht mehr wirksam sein [Davies et al. 2013].

Die meisten in der Medizin verwendeten Antibiotika werden von Hausärzten verschrieben. Tatsächlich macht die Primärversorgung 80�% aller Antibiotika-Verschreibungen in Europa aus und die meisten Antibiotika werden bei Atemwegsinfektionen verschrieben [Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten, 2014]. Der Einsatz von Antibiotika ist auch in anderen Sektoren sehr wichtig, so werden etwa 80 % der Antibiotika in den Vereinigten Staaten in der Landwirtschaft, Landwirtschaft und Aquakultur verbraucht [Hollis und Ahmed, 2013]. Die Daten zeigen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Antibiotika und Resistenzen. Länder mit einem höheren Antibiotikaverbrauch zeigen höhere Resistenzraten [Goossens et al. 2005 Riedel et al. 2007]. Die Verschreibung von Antibiotika unterscheidet sich stark von einem europäischen Land zum anderen, obwohl es keine Hinweise auf Unterschiede in der Prävalenz von Infektionskrankheiten gibt. Im Durchschnitt beträgt die europäische Verbrauchsrate von Antibiotika 18,3, definiert als Tagesdosen/1000 Einwohner/Tag (DID) im Jahr 2010, wobei die höchste Rate in Griechenland mit 39,4 DID und die niedrigste in zwei baltischen Ländern mit 11,1 DID bzw. 11,2 DID in Holland [Europäisches Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten, 2010]. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass der Antibiotikaverbrauch in den neuen süd- und osteuropäischen Ländern mit einem Antibiotikaverbrauch von 42,3 DIS in der Türkei noch höher ist [Versporten et al. 2014].

Neben der Verbreitung von Resistenzen ist eine Überdosierung von Antibiotika auch mit anderen Problemen verbunden (Kasten 1). Die Einnahme von Antibiotika birgt für Patienten das Risiko von Nebenwirkungen. Antibiotika machen etwa 20 % aller medikamentenbezogenen Notaufnahmen in den Vereinigten Staaten aus. Obwohl fast 80 % dieser Besuche auf allergische Reaktionen zurückzuführen sind, tragen bestimmte häufig verschriebene Antibiotika zu Erkrankungen bei, die von gastrointestinalen bis hin zu neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen reichen [Lode, 2010]. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind mild, aber einige lebensbedrohliche Nebenwirkungen wurden berichtet, wie z. B. Hepatotoxizität durch Amoxicillin und Clavulanat [Chang und Schiano, 2007]. Es hat sich gezeigt, dass eine Überdosierung von Antibiotika die Wiederaufnahme der Patienten erhöht, da sie selbstlimitierende Zustände medizinisch macht [Little et al. 1997]. Und mehr Teilnahme bedeutet mehr Antibiotika-Verschreibungen.

Kasten 1.

Risiken, die nachweislich mit dem übermäßigen Gebrauch von Antibiotika verbunden sind.

Erhöhung der antimikrobiellen Resistenz

Zunahme schwererer Erkrankungen

Verlängerung der Krankheitsdauer

Erhöhung des Komplikationsrisikos

Erhöhung der Sterblichkeitsrate

Erhöhung der Gesundheitskosten

Erhöhung des Risikos von Nebenwirkungen, die teilweise lebensbedrohlich sind

Erhöhung der Wiedererscheinung aufgrund von Infektionskrankheiten

Verstärkte Medikalisierung selbstlimitierender Infektionskrankheiten

Warum gibt es solche Unterschiede beim Antibiotikaverbrauch in Europa? Diese Unterschiede können nicht durch ein unterschiedliches Muster von Infektionskrankheiten in den einzelnen Ländern erklärt werden. Es ist klar, dass das Hauptanliegen darin besteht, eine Unterbehandlung zu vermeiden [Kumar et al. 2003]. Keiner von uns möchte gesehen werden, dass einem Patienten die Behandlung vorenthalten wird, der sich später verschlechtert, insbesondere wenn der Patient ins Krankenhaus eingeliefert wird. Obwohl es selten ist, kann es die Beziehung zwischen Arzt und Patient schädigen und zu Beschwerden und medizinischen rechtlichen Konsequenzen führen. Die meisten Atemwegsinfektionen, die von Hausärzten begleitet werden, sind jedoch selbstlimitierend. In Europa entfallen 57 % der eingesetzten Antibiotika auf Infektionen der oberen Atemwege, weitere 30 % auf Infektionen der unteren Atemwege et al. 2013]. Darüber hinaus sind Atemwegsinfektionen das am häufigsten behandelte akute Problem in der Grundversorgung [Francis et al. 2009], wobei die meisten von einem Virus verursacht werden, bei dem Antibiotika eine begrenzte Wirkung auf die Symptome gezeigt haben. In einer kürzlich durchgeführten kontrollierten klinischen Studie mit Placebo, mit Daten aus dem GRACE-Projekt (http://www.grace-lrti.org) in 12 europäischen Ländern, darunter mehr als 3000 Erwachsene mit akutem Husten (� Tage) und ohne Verdacht auf Pneumonie Aus klinischen Gründen wurde der Prozentsatz der Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Symptomen etwas seltener bei den mit Amoxicillin 3 g täglich behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu den Kontrollen (16 % gegen 19 %, Anzahl zur Behandlung erforderlich = 30), aber die Prävalenz von Übelkeit, Durchfall oder Hautausschlag trat bei ersteren häufiger auf (Anzahl erforderlich, um zu schädigen = 23) [Klein et al. 2013a].

Die Vorteile einer Antibiotikatherapie bei den meisten Atemwegsinfektionen sind im besten Fall bescheiden [Kenealy und Arroll, 2013 Spinks et al. 2013 Venekamp et al. 2013 Schmied et al. 2014]. Wenn Infektionen der Atemwege meist selbstlimitierend sind, warum behandeln wir dann zwischen 52 % und 100 % der Fälle mit einem Median von 88 % mit Antibiotika? [Ashworth et al. 2005]. Wie ist es, wie kürzlich von Hay und Tilling erwähnt, möglich, dass 88 % der Patienten mit akuter Bronchitis etwas Besonderes sind [Hay und Tilling, 2014]?

Im Allgemeinen hat sich gezeigt, dass die Verschreibung von mehreren Faktoren beeinflusst wird, einschließlich kultureller Aspekte im Zusammenhang mit dem Landeshintergrund, soziokulturellen und sozioökonomischen Faktoren sowie den kulturellen Überzeugungen des Patienten und des verschreibenden Arztes, der Patientennachfrage und der klinischen Autonomie [Butler et al. 1998 Moore und McNulty, 2012]. In verschiedenen Ländern haben die Menschen unterschiedliche Vorstellungen von Gesundheit, Krankheitsursachen, Krankheitskennzeichnung, Bewältigungsstrategien und Behandlungsmodalitäten [Hulscher et al. 2010]. Diagnostische Unsicherheit spielt eine wichtige Rolle bei der Überdosierung von Antibiotika [Harbart und Samore, 2005]. In einer niederländischen Studie war der Einsatz von Antibiotika stark mit Unsicherheitsvermeidung (Unwillen, Unsicherheit und Risiken zu akzeptieren) verbunden. Die Autoren beobachteten auch, dass hierarchische Gesellschaften wie in Südeuropa mehr Antibiotika verbrauchen als überwiegend egalitäre Gesellschaften wie skandinavische Länder, Großbritannien oder die Niederlande [Deschepper und Vander Stichele, 2001]. Sozioökonomische Faktoren wurden auch mit der Variabilität der Antibiotikaverschreibung in Verbindung gebracht. Aspekte wie die Finanzierung oder Kostenerstattung im Gesundheitswesen, der Anteil von Generika auf dem Markt, die wirtschaftlichen Anreize oder der Druck der Pharmaindustrie können die Verschreibung von Antibiotika durch Ärzte beeinflussen [Hulscher et al. 2010]. Ungleichheiten könnten auch die Variabilität des antimikrobiellen Einsatzes erklären. Darüber hinaus beobachteten Kirby und Herbert bei der Verwendung von Daten aus 15 großen europäischen Ländern eine moderate Korrelation zwischen AMR und Einkommensungleichheit [Kirby und Herbert, 2013].

Andere Faktoren im Zusammenhang mit dem professionellen Versorgungssystem von Antibiotika sind wahrscheinlich wichtig, wie z. Missverständnisse und Unsicherheiten bezüglich der Rolle von Antibiotika bestehen auch bei Patienten [Altiner et al. 2007]. Eine europäische Studie berichtete beispielsweise, dass etwa die Hälfte der Patienten der Meinung war, dass Antibiotika bei der Behandlung von Viren, Erkältungen und Grippe wirksam seien, mit erheblichen Unterschieden zwischen den Ländern [Europäische Kommission, 2010]. Es scheint auch eine Diskrepanz zwischen den Erwartungen von Ärzten und Patienten während eine Konsultation einer Atemwegsinfektion [Coenen et al. 2013]. Die Einstellung von Klinikern zu Antibiotika spielt auch eine wichtige Rolle bei der Überdosierung von Antibiotika. Eine kürzlich in Großbritannien durchgeführte Umfrage unter mehr als 1000 Hausärzten ergab, dass sich 55 %, hauptsächlich von Patienten, unter Druck gesetzt fühlten, Antibiotika zu verschreiben, auch wenn sie sich nicht sicher waren, ob dies notwendig ist, und 44 % gaben zu, Antibiotika verschrieben zu haben einen Patienten dazu bringen, die Praxis zu verlassen [Cole, 2014].


Impfstoffe gegen bakterielle Infektionen werden dringend benötigt. Impfstoffe könnten verwendet werden, um die Symptome und das Fortschreiten der Krankheit zu mildern oder eine Infektion zu verhindern oder die Kolonisation zu reduzieren. NIAID unterstützt beispielsweise die Erforschung von Impfstoffzielen für N. gonorrhoeae, wie die Bakterien Krankheiten verursachen und wie unser Immunsystem darauf reagiert. NIAID finanziert auch die Kooperativen Forschungszentren für sexuell übertragbare Infektionen, die darauf abzielen, Impfstoffe gegen Gonorrhoe, Chlamydien und Syphilis zu entwickeln.

Im Jahr 2019 gründete NIAID das Infectious Diseases Clinical Research Consortium, ein Netzwerk für klinische Studien, das die langjährigen Impfstoff- und Behandlungsbewertungseinheiten (VTEUs) des Instituts umfasst. Die Führungsgruppe des Konsortiums wird Impfstoffkandidaten und andere Interventionen priorisieren, die in klinischen Studien getestet werden sollen.

NIAID-Wissenschaftler entwickeln auch einen potenziellen Immuntherapie-Ansatz zur Behandlung von multiresistenten Klebsiella pneumoniae Infektionen. Während Antibiotika auf bakterielle Krankheitserreger abzielen, verbessern Immuntherapieansätze die Fähigkeit des Immunsystems, bestimmte Bakterien zu bekämpfen. Die Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) von NIAID hat auch in der Prüfung befindliche antikörperbasierte Therapien evaluiert, die darauf abzielen, potenziell antibiotikaresistente Infektionen zu verhindern.


Arzneimittelresistenz: Bedeutung, Herkunft und Übertragung

Antibiotikaresistenz bezieht sich auf die erworbene Fähigkeit eines mikrobiellen Pathogens, den Wirkungen eines Therapeutikums (antimikrobiellen Arzneimittels) zu widerstehen, für das es normalerweise anfällig ist. Arzneimittelresistenz betrifft nicht den Wirt, sondern ist eine Funktion des im Wirt vorhandenen mikrobiellen Pathogens.

Wie wir wissen, werden Antibiotika von Mikroorganismen produziert und letztere haben, um zu überleben, Resistenzmechanismen entwickelt, um ihre eigenen Antibiotika zu neutralisieren oder zu zerstören. Darüber hinaus können Gene, die für diese Resistenzmechanismen kodieren, auf andere, meist verwandte Mikroorganismen übertragen werden.

Infolgedessen beinhalten die meisten Antibiotikaresistenzen „Resistenzgene“, die durch genetischen Austausch zwischen und zwischen Mikroorganismen übertragen werden. Die Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen bei mikrobiellen Krankheitserregern ist jedoch zu einer der ernsthaftesten Bedrohungen für die erfolgreiche Behandlung mikrobieller Erkrankungen geworden.

Arzneimittelresistenzen sind zu einem äußerst ernsten Problem für die öffentliche Gesundheit geworden, insbesondere aufgrund der riesigen Mengen an Antibiotika, die hergestellt und verwendet werden.

Im Folgenden sind einige Beispiele für Arzneimittelresistenzen aufgeführt, die in der Vergangenheit gemeldet wurden:

1. Neisseria gonorrhoeae, der Erreger der Gonorrhoe, ist ein gutes Beispiel. Gonorrhoe wurde erstmals 1936 erfolgreich mit Sulfonamiden behandelt, aber 1942 waren die meisten Stämme resistent und die Ärzte wandten sich Penicillin zu.

Innerhalb von 16 Jahren war im Fernen Osten ein Penicillin-resistenter Stamm entstanden. Ein Penicillinase-produzierender Gonokokken erreichte 1976 die Vereinigten Staaten und breitet sich in diesem Land immer noch aus.

2. 1946 waren fast alle Staphylococcus-Stämme Penicillin-empfindlich. Heutzutage sind die meisten Krankenhausstämme resistent gegen Penicillin G und einige sind mittlerweile auch resistent gegen Methicillin und/oder Gentamicin und können nur mit Vancomycin behandelt werden. Einige Stämme von Entefococcus sind gegen die meisten Antibiotika, einschließlich Vancomycin, resistent geworden.

Vor kurzem wurden einige Fälle von Vancomycin-resistentem S. aureus in den Vereinigten Staaten und Japan gemeldet. Gegenwärtig sind diese Stämme nur bedingt resistent gegen Vancomycin. Wenn sich eine vollständige Vancomycin-Resistenz entwickelt und sich ausbreitet, kann S. aureus unheilbar werden.

3. Ende 1968 wurde in Guatemala eine durch Shigella verursachte Ruhrepidemie gemeldet, von der mindestens 112.000 Menschen betroffen waren und die zu 12.500 Todesfällen führte. Die für diese Zerstörung verantwortlichen Stämme trugen ein R-Plasmid, das ihnen Resistenz gegen Chloramphenicol, Tetracyclin, Streptomycin und Sulfonamid verleiht.

1972 wütete eine Typhus-Epidemie über Mexiko mit 100.000 Infektionen und 14.000 Todesfällen. Ursache war ein Salmonella typhi-Stamm mit dem gleichen multiplen Resistenzmuster wie beim vorherigen Shigella-Ausbruch.

4. Haemophilus influenzae Typ b ist für viele Fälle von Lungenentzündung und Mittelohrentzündungen im Kindesalter sowie für Atemwegsinfektionen und Meningitis verantwortlich. Gegen Tetracycline, Ampicillin und Chloramphenicol wird es zunehmend resistent.

Die gleiche Situation tritt bei Streptococcus pneumoniae auf. Es wurde geschätzt, dass bis 2004 bis zu 40 % der S. pneumoniae sowohl gegen Penicillin als auch Erythromycin resistent sein könnten.

2. Mechanismen der Arzneimittelresistenz:

Kein therapeutisches Medikament (Antibiotikum) hemmt alle mikrobiellen Krankheitserreger und einige mikrobielle Krankheitserreger besitzen eine natürliche Resistenz gegen bestimmte Antibiotika. Bakterien werden durch verschiedene Resistenzmechanismen arzneimittelresistent. Eine bestimmte Art von Resistenzmechanismus ist nicht auf eine einzelne Wirkstoffklasse beschränkt. Zwei Bakterien können unterschiedliche Resistenzmechanismen anwenden, um dasselbe Antibiotikum zu bekämpfen.

Bakterien erwerben jedoch eine Arzneimittelresistenz durch Resistenzmechanismen wie:

(i) Reduzierte Durchlässigkeit für Antibiotika,

(ii) Efflux (Pumpen) des Antibiotikums aus der Zelle,

(iii) Arzneimittelinaktivierung durch chemische Modifikation,

(iv) Zielmodifikation und

(v) Entwicklung eines resistenten biochemischen Weges.

Eine zusammenfassende Darstellung der verschiedenen Mechanismen der Arzneimittelresistenz findet sich in Tabelle 46.1.

(ich) Reduzierte Durchlässigkeit für Antibiotika:

Bakterien entwickeln oft eine Undurchlässigkeit und werden resistent, indem sie einfach das Eindringen des Arzneimittels verhindern. Viele gramnegative Bakterien werden von Penicillin G nicht beeinflusst, da das Medikament die äußere Membran der Hülle nicht durchdringt. Modifikationen in Penicillin-bindenden Proteinen machen eine Zelle ebenfalls resistent.

Eine verminderte Permeabilität bei bakteriellen Krankheitserregern kann zu einer Resistenz gegen Sulfonamid führen. Mykobakterien widerstehen vielen Medikamenten aufgrund des hohen Gehalts an Mykolsäuren in einer komplexen Lipidschicht außerhalb ihres Peptidoglykans. Diese Schicht ist für die meisten Medikamente undurchlässig.

Eine Abnahme der Permeabilität kann auch als Folge des Verlustes von Porinproteinen auftreten. Escherichia coli produziert zwei Arten von Porinen, OmpC und OmpF. Mutationen führen zu einem Mangel an Porin der äußeren Membran OmpF verleiht eine geringe Resistenz gegen Tetracyclin sowie gegen β-Lactam-Antibiotika, Chloramphenicol und Chinolone. Ein Beispiel für eine verminderte Permeabilität ist auch die Schmalspektrum-Imipenemresistenz, die bei Pseudomonas aeruginosa auftreten kann.

(ii) Efflux (Antibiotikum aus der Zelle pumpen):

Mikrobielle Krankheitserreger besitzen eine Resistenzstrategie, mit der sie das Medikament aus der Zelle pumpen, nachdem es in die Zelle eingedrungen ist. Einige Krankheitserreger haben Plasmamembran-Translokasen, die oft als Effluxpumpen bezeichnet werden, die Medikamente ausstoßen. Da sie relativ unspezifisch sind und viele verschiedene Medikamente pumpen können, werden diese Transportproteine ​​oft als Multiresistenzpumpen bezeichnet.

Efflux-Systeme sind in E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis vorhanden. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Neisseria gonorrhoeae.

Gram-positive und gram-negative Bakterien, die gegen Tetracycline resistent werden, überproduzieren häufig verwandte Membranproteine, die als Effluxpumpe fungieren. Tetracyclin-resistente Bakterienzellen nehmen das Medikament genauso schnell auf wie empfindliche, unterscheiden sich jedoch darin, dass sie es wieder herauspumpen können.

Der Arzneimittel-Efflux wird durch die Tet-Membranproteine ​​vermittelt, die einen Antiport-Transportmechanismus verwenden, der den Austausch eines Protons gegen einen Tetracyclin-Kation-Komplex beinhaltet. Plasmid-kodierte Multidrug-Efflux-Pumpe verleiht E. coli Resistenz gegen Olaquindox. Von einer salzinduzierbaren Multidrug-Efflux-Pumpe wird berichtet Chromohalobacter sp.

(iii) Arzneimittelinaktivierung durch chemische Modifikation:

Viele bakterielle Krankheitserreger zeigen eine Resistenz gegen Medikamente, indem sie Medikamente durch chemische Modifikation inaktivieren. Das bekannteste Beispiel ist die Hydrolyse des β-Lactamrings vieler Penicilline durch das Enzym Penicillinase.

Medikamente werden auch durch das Hinzufügen von Gruppen inaktiviert. Chloramphenicol enthält beispielsweise zwei Hydroxylgruppen, die in einer durch das Enzym Chloramphenicolacyltransferase katalysierten Reaktion mit Acetyl-CoA als Donor acetyliert werden können.

Aminoglykoside können auf verschiedene Weise modifiziert und inaktiviert werden. Acetyltransferasen katalysieren die Acetylierung von Aminogruppen. Einige Aminoglycosid-modifizierende Enzyme katalysieren die Addition von Phosphaten (Phosphotransferasen) oder Adenylgruppen (Adenyltransferasen) an Hydroxylgruppen.

(NS) Zielmodifikation:

Da jedes Chemotherapeutikum auf ein spezifisches Ziel wirkt, entsteht eine Resistenz, wenn das Zielenzym oder die Zielorganelle so modifiziert werden, dass sie für das Arzneimittel nicht mehr anfällig sind. Beispielsweise kann die Affinität von Ribosomen für Erythromycin und Chloramphenicol durch eine Veränderung der 23S-rRNA, an die sie binden, verringert werden.

Enterokokken werden gegen Vancomycin resistent, indem sie das terminale D-Alanin-D-Alanin in ihrem Peptidoglykan lo a D-Alanin-D-Lactat verändern. Dadurch wird die Antibiotikabindung drastisch reduziert. Der Antimetaboliten-Wirkung kann durch Veränderung empfindlicher Enzyme widerstanden werden.

Bei Sulfonamid-resistenten Bakterien hat das Enzym, das p-Aminobenzoesäure während der Folsäuresynthese verwendet (die Tetrahydropteroesäure-Synthetase), oft eine viel geringere Affinität zu Sulfonamiden. Mycobacterium tuberculosis wird aufgrund von Mutationen, die die β-Untereinheit seiner RNA-Polymerase verändern, gegen den Wirkstoff Rifampin resistent. Rifampin kann nicht an die mutierte RNA-Polymerase binden und die Transkriptionsinitiation blockieren.

(v) Entwicklung eines resistenten biochemischen Weges:

Resistente Bakterien können entweder einen alternativen Weg nutzen, um die durch das Mittel gehemmte Sequenz zu umgehen, oder die Produktion des Zielmetaboliten erhöhen. Bestimmte Bakterien sind beispielsweise resistent gegen Sulfonamide, einfach weil sie vorgeformte Folsäure aus ihrer Umgebung verwenden, anstatt sie selbst zu synthetisieren.Andere Stämme erhöhen ihre Folsäureproduktionsrate und wirken so der Sulfonamid-Hemmung entgegen.

3. Ursprung der Arzneimittelresistenz:

Der Ursprung der Arzneimittelresistenz ist genetisch bedingt. Arzneimittelresistenzen können durch den mikrobiellen Erreger genetisch kodiert werden und die dafür verantwortlichen Gene sind sowohl auf dem Chromosom als auch auf den Plasmiden vorhanden (Tabelle 46.1).

(ich) Chromosomenvermittelte Arzneimittelresistenz:

Spontane Mutationen im Chromosom, obwohl sie nicht sehr häufig vorkommen, machen Bakterien arzneimittelresistent. Normalerweise führen solche Mutationen zu einer Veränderung des Wirkstoffrezeptors und daher kann das Antibiotikum den Erreger (z. B. das Streptomycinrezeptorprotein an bakteriellen Ribosomen) nicht binden und hemmen.

Viele Mutanten werden wahrscheinlich durch natürliche Wirtsresistenzmechanismen zerstört. Wenn ein Patient jedoch ausgiebig mit Antibiotika behandelt wird, können einige resistente Mutanten aufgrund ihres Wettbewerbsvorteils gegenüber nicht-resistenten Stämmen überleben und gedeihen.

Transposons sind eine Art transponierbarer Elemente im bakteriellen Chromosom, die zusätzlich zu den an der Transposition beteiligten Genen andere Gene tragen, oft Gene, die Antibiotikaresistenz verleihen. Viele zusammengesetzte Transposons enthalten Gene für Antibiotikaresistenz, und einige tragen mehr als ein Resistenzgen.

Sie kommen sowohl in gramnegativen als auch in grampositiven Bakterien vor. Einige Beispiele und ihre Resistenzmarker sind Tn5 (Kanamycin, Bleomycin, Streptomycin), Tn9 (Chloramphenicol), Tn10 (Tetracyclin), Tn21 (Streptomycin, Spectinomycin, Sulfonamid), Tn551 (Erythromycin) und Tn4001 (Gentamicin, Tobranycin, Kanamycin).

(ii) Plasmid-vermittelte Arzneimittelresistenz:

Plasmid ist ein extrachromosomales genetisches Element, das sich unabhängig vom Wirtschromosom repliziert, für das Wachstum nicht essentiell ist und keine extrazelluläre Form hat. Wir wissen, dass in Bakterienzellen eine große Anzahl verschiedener Plasmide natürlich vorkommen.

Zu den am weitesten verbreiteten und am besten untersuchten Gruppen von Plasmiden zählen die R-Plasmide (Resistenzplasmide), die eine Antibiotikaresistenz verleihen. R-Plasmide wurden erstmals in Japan in Darmbakterien entdeckt, die eine Resistenz gegen eine Reihe von Antibiotika erworben hatten (Multiple-Resistenz) und sind seitdem auf der ganzen Welt gefunden worden.

R-Plasmid-Resistenz ist normalerweise auf das Vorhandensein von Genen zurückzuführen, die neue Enzyme codieren, die das Antibiotikum inaktivieren, oder Genen, die Enzyme codieren, die entweder die Aktualisierung des Antibiotikums verhindern oder es aktiv aus der Bakterienzelle pumpen.

Beispielsweise besitzen die Aminoglykosid-Antibiotika Streptomycin, Neomycin, Kanamycin und Spectinomycin identische chemische Strukturen. Stämme, die R-Plasmide für diese Antibiotika tragen, können Enzyme synthetisieren, die die Antibiotika entweder durch Phosphorylierung, Aktylierung oder Adenylierung chemisch modifizieren (Abb. 46.1). Den modifizierten Antibiotika fehlt dann die antibiotische Wirkung.

R-Plasmid-Gene kodieren das Penicillinase-Enzym (β-Lactamase), das den β-Lactam-Ring in Penicillinen spaltet und das Antibiotikum inaktiviert. Die Chloramphenicol-Resistenz beruht auf einem vom R-Plasmid-Gen kodierten Enzym, das das Antibiotikum acetyliert (Abb. 46.2). Mehrere R-Plasmide verleihen eine mehrfache Antibiotikaresistenz, da ein einzelnes R-Plasmid unterschiedliche Gene besitzen kann, von denen jedes für ein anderes Antibiotikum-inaktivierendes Enzym kodiert.

4. Übertragung von Arzneimittelresistenzen:

Arzneimittelresistenzen und ihre Verbreitung sind zu einem äußerst ernsten Problem für die öffentliche Gesundheit geworden.

Im Folgenden sind die Hauptfaktoren aufgeführt, die für die Entwicklung und Verbreitung von Arzneimittelresistenzen verantwortlich sind:

(ich) Drogenmissbrauch:

Der Missbrauch von Drogen hat zu einem Großteil der Schwierigkeiten geführt. Schätzungen zufolge werden über 50 % der Antibiotika-Verschreibungen in Krankenhäusern ohne eindeutigen Hinweis auf eine Infektion oder ausreichende medizinische Indikation erteilt. Viele Ärzte haben Patienten mit Erkältungen, Grippe, Viruspneumonie und anderen Viruserkrankungen antibakterielle Medikamente verabreicht.

Eine aktuelle Studie zeigte, dass über 50 % der Patienten mit diagnostizierten Erkältungen und Infektionen der oberen Atemwege und 66 % der Patienten mit Erkältungen (Bronchitis) Antibiotika erhalten, obwohl über 90 % dieser Fälle durch Viren verursacht werden.

Häufig werden Antibiotika verschrieben, ohne den Erreger zu kultivieren und zu identifizieren oder die bakterielle Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament zu bestimmen. Als Ersatz für Kultur- und Sensitivitätstests werden manchmal toxische Breitspektrum-Antibiotika anstelle von Schmalspektrum-Medikamenten verabreicht, mit dem daraus resultierenden Risiko gefährlicher Nebenwirkungen, Superinfektionen und der Selektion arzneimittelresistenter Mutanten.

Die Situation wird dadurch verschlimmert, dass die Patienten ihre Medikation nicht abschließen. Wird die antibiotische Behandlung zu früh beendet, können arzneimittelresistente Mutanten überleben. In vielen Ländern praktizieren die Menschen in der Regel die Selbstverabreichung von Antibiotika und tragen so dazu bei, die Prävalenz arzneimittelresistenter Stämme zu erhöhen.

(ii) Umfangreiche medikamentöse Behandlung:

Eine umfassende medikamentöse Behandlung hilft bei der Entwicklung und Verbreitung von antibiotikaresistenten Stämmen. Dies liegt daran, dass das überschüssige Antibiotikum normale, anfällige Bakterien zerstört, die normalerweise mit arzneimittelresistenten Stämmen konkurrieren würden.

Das Ergebnis kann das Auftreten von arzneimittelresistenten Erregern sein, die zu einer Superinfektion führen. Superinfektionen sind ein erhebliches Problem aufgrund der Existenz von mehrfach arzneimittelresistenten Bakterien, die oft arzneimittelresistente Atemwegs- und Harnwegsinfektionen erzeugen. Ein klassisches Beispiel für eine Superinfektion durch Antibiotikagabe ist die durch Clostridium difficile verursachte pseudomembranöse Enterokolitis.

Wenn einem Patienten Clindamycin, Ampicillin oder Cephalosporin verabreicht wird, werden viele Darmbakterien abgetötet, C. difficile jedoch nicht. Dieser Darmbewohner, der normalerweise ein untergeordneter Bestandteil der Population ist, gedeiht ohne Konkurrenz und produziert ein Toxin, das die Sekretion einer Pseudomembran durch Darmzellen stimuliert.

Wird die Superinfektion nicht frühzeitig mit Vancomycin behandelt, muss die Pseudomembran operativ entfernt werden, sonst stirbt der Patient. Auch Pilze wie die Hefe Candida albicans produzieren Superinfektionen, wenn die bakterielle Konkurrenz durch Antibiotika beseitigt wird.

(iii) Bewegung von Widerstands-Genen:

Resistenzgene, die auf zusammengesetzten Transposons vorhanden sind, können sich schnell zwischen Plasmiden und durch eine Bakterienpopulation bewegen. Häufig werden mehrere Resistenzgene in Verbindung mit einem als Integron bekannten genetischen Element als Genkassetten zusammengeführt. Ein Integron besitzt eine Anheftungsstelle zur ortsspezifischen Rekombination, in die Gene als Integrase-Gen eingefügt werden können.

Somit können Integrone Gene und Genkassetten einfangen. Genkassetten sind genetische Elemente, die bei der Bewegung von einer Stelle zu einer anderen als zirkuläre, nicht replizierende DNA vorliegen können, die jedoch normalerweise ein linearer Teil eines Transposons, Plasmids oder bakteriellen Chromosoms sind. Kassetten tragen normalerweise ein oder zwei Gene und eine Rekombinationsstelle.

Mehrere Kassetten können nacheinander in ein Integron integriert werden. Somit sind auch Integrone bei der Verbreitung von Resistenzgenen wichtig. Schließlich können konjugative Transposons wie zusammengesetzte Transposons Resistenzgene tragen. Da sie sich durch Konjugation zwischen Bakterien bewegen können, sind sie auch bei der Verbreitung von Resistenz wirksam.

(NS) Verwendung von Arzneimitteln in Tierfutter:

Der Einsatz von Antibiotika in Tierfutter ist zweifellos ein weiterer Faktor, der zur Erhöhung der Arzneimittelresistenz beiträgt. Die Zugabe geringer Mengen von Antibiotika zu Viehfutter erhöht die Effizienz und die Geschwindigkeit der Gewichtszunahme bei Rindern, Schweinen und Hühnern (teilweise aufgrund der Infektionskontrolle in überfüllten Tierpopulationen).

Damit steigt aber auch die Zahl arzneimittelresistenter Bakterien im tierischen Darmtrakt. Es gibt Hinweise auf die Verbreitung von Bakterien wie Salmonellen von Tieren auf die menschliche Bevölkerung.

1983 wurden 18 Menschen in vier Staaten des mittleren Westens von Amerika mit einem mehrfach resistenten Stamm von Salmonella new-port infiziert. Elf wurden wegen Salmonellose ins Krankenhaus eingeliefert und einer starb. Alle 18 Patienten hatten sich kürzlich durch den Verzehr von Hamburgern von Rindern infiziert, denen zur Wachstumsförderung subtherapeutische Dosen von Chlortetracyclin verabreicht wurden.

Resistenzen gegen einige Antibiotika wurden auf die Verwendung spezifischer Hofantibiotika zurückgeführt. Avoparcin ähnelt in seiner Struktur Vancomycin und Virginiamycin ähnelt Synercid Synercid ist eine Mischung aus den Antibiotika Streptogramin, Quinupristin und Dalfopristin, die die Proteinsynthese hemmt.

Es gibt gute Indizien dafür, dass die extensive Verwendung dieser beiden Antibiotika in Tierfutter zu einer Zunahme der Vancomycin- und Synercid-Resistenz bei Enterokokken geführt hat. Die Verwendung des Chinolon-Antibiotikums Enrofloxacin in Schweinebeständen scheint die Ciprofloxacin-Resistenz bei pathogenen Salmonella-Stämmen gefördert zu haben. Der Verzicht auf antibiotische Nahrungsergänzungsmittel könnte die Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen verlangsamen.

(v) Anwendung von Triclosan:

Triclosan ist eine antibakterielle Substanz, die in Produkten wie Seifen, Deodorants, Mundwässern, Schneidebrettern und Babyspielzeug vorkommt. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die weit verbreitete Anwendung von Triclosan tatsächlich eine Zunahme der Antibiotikaresistenz begünstigt.

5. Begegnung mit Drogenresistenz:

Der Entstehung von Arzneimittelresistenzen kann mit verschiedenen Strategien begegnet werden.

Wichtige sind die folgenden:

(ich) Strategischer Drogengebrauch:

Im Folgenden werden einige spezifische Methoden vorgeschlagen, um Medikamente zu verwenden, um das Entstehen von Medikamentenresistenzen zu verhindern:

(i) Das Arzneimittel kann in einer ausreichend hohen Konzentration verwendet werden. Es wird davon ausgegangen, dass dies empfindliche bakterielle Pathogene und die meisten spontanen Mutanten von Pathogenen zerstört, die während einer medikamentösen Behandlung auftreten könnten.

(ii) Dem Patienten können gleichzeitig zwei verschiedene Medikamente verabreicht werden. Dies kann dazu beitragen, dass jedes Medikament die Entwicklung von Resistenzen gegen das andere verhindert.

(iii) Chemotherapeutika, insbesondere Breitbandantibiotika, sollten nur eingesetzt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Nach Möglichkeit sollte der Erreger identifiziert, arzneimittelsensitiv getestet und schließlich dem Patienten ein geeignetes Schmalspektrumantibiotikum verabreicht werden.

(ii) Suche nach neuen Antibiotika:

Die Suche nach neuen Antibiotika, mit denen mikrobielle Krankheitserreger noch nie konfrontiert waren, ist ein wichtiger Ansatz. Arzneimittelhersteller sammeln und analysieren Proben aus der ganzen Welt auf der Suche nach völlig neuen antimikrobiellen Medikamenten. Als wichtiges Instrument in diesem Bereich entwickelt sich das strukturbasierte oder rationale Wirkstoffdesign.

Wenn die dreidimensionale Struktur eines anfälligen Zielmoleküls, wie eines Enzyms, das für die mikrobielle Funktion essentiell ist, bekannt ist, können Computerprogramme verwendet werden, um ein Design zu entwickeln, das genau auf das Zielmolekül passt. Diese Medikamente könnten in der Lage sein, an das Ziel zu binden und seine Funktion ausreichend zu stören, um das Pathogen zu zerstören.

Pharmaunternehmen versuchen mit diesem Ansatz, Medikamente zur Behandlung von AIDS, Krebs und Erkältung zu entwickeln. Mindestens ein Unternehmen entwickelt “enhancers”, bei denen es sich um kationische Peptide handelt, die Bakterienmembranen zerstören, indem sie ihre Magnesiumionen verdrängen.

Antibiotika dringen dann ein und entfalten ihre Wirkung schnell. Andere Pharmaunternehmen entwickeln Efflux-Pump-Inhibitoren, um sie mit Antibiotika zu verabreichen und deren Ausscheidung durch den resistenten Erreger zu verhindern.

In jüngster Zeit wurden einige Fortschritte bei der Entwicklung neuer Antibiotika erzielt, die gegen arzneimittelresistente Krankheitserreger wirksam sind. Zwei neue Medikamente sind ziemlich wirksam gegen Vancomycin-resistente Enterokokken, und zwar Synercid und Linezolid (Zyvox). Synercid ist, wie bereits erwähnt, eine Mischung aus Streptogramin-Antibiotika (Quinupristin und Dalfopristin), die die Proteinsynthese hemmt.

Ein zweites Medikament, Linezolid (Zyvox), ist das erste Medikament einer neuen Antibiotikafamilie, den Oxazolidinonen. Es hemmt die Proteinsynthese und ist sowohl gegen Vancomycin-resistente Enterokokken als auch gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus aktiv.

(iii) Identifizierung neuer Angriffspunkte für Medikamente:

Die neuesten Erkenntnisse aus der Sequenzierung und Analyse von Pathogengenomen werden mit ziemlicher Sicherheit nützlich sein, um neue Angriffspunkte für antimikrobielle Medikamente zu identifizieren. Der Einfachheit halber können Daten aus genomischen Studien für die Erforschung von Inhibitoren sowohl der Aminoacyl-tRNA-Synthetasen als auch des Enzyms verwendet werden, das während der bakteriellen Proteinsynthese die Formylgruppe vom N-terminalen Methionin entfernt.

Bakterien müssen die Fettsäuren synthetisieren, die sie für das Wachstum benötigen, anstatt die Säuren aus ihrer Umgebung aufzunehmen. Die Arzneimittelempfindlichkeit von Enzymen im Fettsäuresynthesesystem wird durch Screening von Krankheitserregern auf potenzielle Angriffspunkte untersucht.

(NS) Phagentherapie:

Die Phagentherapie erweist sich als ein höchst interessanter Ansatz, um das Problem der Arzneimittelresistenz zu überwinden. Diese Therapie basiert auf der Idee von d’Herelle Mitte des zweiten Jahrzehnts des 20. Jahrhunderts. d’Herelle schlug vor, dass Bakteriophagen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen eingesetzt werden könnten.

Obwohl viele Mikrobiologen die Idee von d’Herelle aufgrund technischer Schwierigkeiten und des Aufkommens von Antibiotika nicht befürworteten, verfolgten russische Wissenschaftler seinen Vorschlag aktiv und entwickelten die medizinische Verwendung von Bakteriophagen.

Derzeit verwenden russische Ärzte Bakteriophagen zur Behandlung vieler bakterieller Infektionen. Zur Behandlung von Staphylococcus-Infektionen werden Verbände mit Phagenlösungen gesättigt, Phagengemische oral verabreicht und Phagenpräparate intravenös verabreicht. Drei amerikanische Unternehmen forschen aktiv an der Phagentherapie und bereiten klinische Studien vor.


Schau das Video: Abhänigkeit von Medikamenten (September 2022).


Bemerkungen:

  1. Roni

    Nicht zu sagen ist mehr.

  2. Malcolm

    Da klingt das interessant



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