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10: Zellen und Gewebe - Biologie

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10: Zellen und Gewebe

Grundlagen der Zellbiologie | Zellgewebe & Funktionen | Biologie

Die Zellbiologie beschäftigt sich mit der kleinsten Einheit des Lebens. Dieser Kurs enthält Erklärvideos zu Zellen sowie zu Geweben. Am Ende jedes Videos kannst du deine Konzepte mit lustigen Übungen überarbeiten.

Dieser Kurs besteht aus Videositzungen mit grundlegenden Animationen zur besseren Visualisierung und zum besseren Verständnis.

Am Ende jeder Sitzung können Sie die lustigen Übungen beantworten, die Ihnen helfen, Ihre Konzepte gut zu überarbeiten.

Nach Abschluss dieses Kurses sind Sie in der Lage, alle Fragen aus den Kapiteln Zellen und auch Gewebe zu beantworten.

Sie erhalten auch ein klares Verständnis aller Funktionen von Zellen und Geweben.

Zellbiologie ist das Studium der Zellstruktur und -funktion und dreht sich um das Konzept, dass die Zelle die grundlegende Einheit des Lebens ist.

Die Konzentration auf die Zelle ermöglicht ein detailliertes Verständnis der Gewebe und Organismen, aus denen Zellen bestehen. Einige Organismen haben nur eine Zelle, während andere in kooperativen Gruppen mit einer großen Anzahl von Zellen organisiert sind.

Im Großen und Ganzen konzentriert sich die Zellbiologie auf die Struktur und Funktion einer Zelle, von den allgemeinsten Eigenschaften, die alle Zellen gemeinsam haben, bis hin zu den einzigartigen, sehr komplizierten Funktionen, die spezialisierten Zellen eigen sind.

Wenn Sie dies verstanden haben, werden Sie in der Lage sein, Ihr Wissen in Biologie weiterzuentwickeln und die verschiedenen Organsysteme zu studieren.


Die plastische Zelle: mechanische Verformung von Zellen und Geweben

Epithelzellen besitzen die Fähigkeit, ihre Form als Reaktion auf mechanischen Stress zu ändern, indem sie ihre Verbindungen und ihr Zytoskelett umbauen. Diese Eigenschaft ist das Herzstück der Gewebemorphogenese in Embryonen. Ein Schlüsselmerkmal der Veränderungen der embryonalen Zellform ist, dass sie aus wiederholten mechanischen Eingaben resultieren, die sie bei jedem Schritt teilweise irreversibel machen. Bisherige Arbeiten zur Zellrheologie haben sich selten damit befasst, wie Veränderungen in einem komplexen Gewebe irreversibel werden können. Hier besprechen wir neue und aufregende Erkenntnisse, die einige der physikalischen Prinzipien und molekularen Mechanismen analysieren, die für irreversible Veränderungen der Zellform verantwortlich sind. Wir diskutieren Konzepte von mechanischen Ratschen und Spannungsschwellen, die erforderlich sind, um permanente Zellverformungen ähnlich der mechanischen Plastizität zu induzieren. Die Arbeit in verschiedenen Systemen hat die Bedeutung des Aktin-Remodelings und der E-Cadherin-Endocytose hervorgehoben. Wir listen auch einige neue experimentelle Ansätze zur Feinabstimmung der mechanischen Spannung auf, die Optogenetik, magnetische Kügelchen oder das Dehnen von suspendiertem Epithelgewebe verwenden. Schließlich diskutieren wir einige mathematische Modelle, die verwendet wurden, um die quantitativen Aspekte der Berücksichtigung der mechanischen Zellplastizität zu beschreiben, und bieten Perspektiven auf dieses sich schnell entwickelnde Gebiet.

1. Einleitung

Es ist seit langem bekannt, dass Zellen unter dem Einfluss mechanischer Reize ihre Form verändern [1,2]. In den meisten Fällen nehmen Zellen nach der Verformung wieder ihre ursprüngliche Form an. Unter normalen physiologischen Bedingungen werden beispielsweise einige Zellen wiederholt gedehnt, wie in der Lunge für einige Sekunden oder in der Blase und im Darm für mehrere Minuten, bleiben aber nicht gedehnt [3,4]. Ebenso verformen sich Zellen vorübergehend, um sich richtig zu teilen oder durch kleine Poren zu wandern [5]. In anderen Fällen werden die Veränderungen der Zellform jedoch während der morphogenetischen Prozesse, die zur Bildung von Geweben und Organen während der Entwicklung erforderlich sind, irreversibel [6–8].

Wohingegen in vitro Studien haben die physikalischen Prinzipien, die die Zellreaktion auf mechanische Kräfte leiten, gut skizziert [9,10], weniger Studien haben untersucht, wie embryonale Zellen auf wiederholte Deformationen reagieren [11-13]. Ebenso wurde die Art und Weise, wie sich Zellen entspannen, nachdem große Kräfte nach der Belastung entfernt wurden, nicht so detailliert physikalisch charakterisiert [14].

Ein Unterschied zwischen frühen Studien zur Zellmechanik, die sich im Allgemeinen auf Einzelzellen stützten [9,10], und neueren Studien mit Embryonen besteht darin, dass letztere adhärente Verbindungen aufbauen, die ihre mechanischen Eigenschaften verändern. Ein weiterer potenzieller Unterschied besteht darin, dass embryonale Gewebe weicher sind als gut differenzierte Zellen und von weniger komplexen ECM-Matrizen unterstützt werden [15-17]. Ein entscheidendes Merkmal der meisten embryonalen Zellformänderungen und der Schwerpunkt dieser Übersicht ist, dass sie durch wiederholte Zyklen von Kontraktion und Relaxation auftreten, die im Verlauf der Morphogenese irreversible Zellformänderungen auslösen. Die Irreversibilität wirft sowohl physikalische als auch biologische Fragen auf: Wie wird mechanische Arbeit in lebenden Systemen dissipiert und welche molekularen Mechanismen treiben diese Veränderungen an?

In diesem Aufsatz diskutieren wir, wie die Irreversibilität der Zellformänderung der mechanischen Plastizität zugeschrieben werden kann, wie in mehreren neueren Studien gezeigt wurde, und was dies in physikalischer Hinsicht mit sich bringt. Insbesondere vergleichen wir die gewonnenen Erkenntnisse aus in vivo Situationen und aus in vitro Nachahmungen permanenter Verformungen, die bei Embryonen beobachtet wurden, mit einem Schwerpunkt auf dem, was wir derzeit über die zugrunde liegenden molekularen Ursachen der mechanischen Plastizität in Zellen und Geweben wissen. Wir erwähnen neuartige experimentelle Techniken zur Untersuchung der mechanischen Plastizität in vitro und präsentieren auf einfache Weise verschiedene mathematische Modelle, die aus der klassischen Physik abgeleitet sind, um permanente Deformationen zu beschreiben, die in Geweben als Folge von Deformationen entstehen (Kasten 1).

Kasten 1. Glossar physikalischer Begriffe.

Aktive Angelegenheit. Eine Ansammlung von interagierenden selbstangetriebenen Partikeln, die Energie verbrauchen und zu kollektivem Verhalten führen. Beispiele sind ein Vogelschwarm, der in einem Schwarm fliegt, oder das Zytoskelett mit seinen sich zusammensetzenden Monomeren oder Cis-Assembly.

Bindung fangen. Eine Art von nicht-kovalenter Wechselwirkung, bei der Zugkraft die Bindung stärker macht. Eine Veranschaulichung dieses Prinzips findet sich in einem beliebten Kinderspielzeug, der sogenannten chinesischen Fingerfalle.

Einhaltung. Nachgiebigkeit ist die Umkehrung der Steifigkeit. Es ist ein Maß dafür, wie sich ein Objekt verformt, wenn es einer Kraft ausgesetzt wird (m N −1 in SI-Einheiten).

Dashpot. Ein mechanisches Gerät, das häufig verwendet wird, um rein viskose Materialien zu modellieren. Ein praktisches Beispiel für dieses Gerät befindet sich auf der Rückseite von Türen, um das Zuschlagen zu verhindern.

Elastizität. Elastizität, im Allgemeinen eine Eigenschaft von Festkörpern, ist die Fähigkeit, durch die ein Objekt nach einer Verformung seine ursprüngliche Form wiedererlangt.

Flüssigkeit. Die Fließneigung eines Materials bei einer definierten mechanischen Belastungsrate (Pa −1 s −1 in SI-Einheiten).

Kelvin-Voigt-Material. Ein Material mit sowohl viskosen als auch plastischen Eigenschaften, das mit einer Feder und einem Stoßdämpfer parallel modelliert wurde. Unter konstanter Belastung zeigt es keine momentane Verformung und erreicht eine endliche stationäre Verformung.

Maxwell-Material. Ein Material mit sowohl viskosen als auch plastischen Eigenschaften, modelliert mit einer Feder und einem Stoßdämpfer in Serie. Unter konstanter Belastung zeigt es eine augenblickliche Verformung und fließt wie eine perfekte Flüssigkeit über lange Zeiträume.

Plastizität. Bei Belastung erfährt ein Festkörper im Gegensatz zur Elastizität eine bleibende Verformung, die auch nach Abbau der Belastung bestehen bleibt (Abbildung 1).

Gesetz der Macht. Eine Funktion, die keine charakteristische Zeitskala hat, ist auf einem Log-Log-Plot linear. Funktion in Form von x α .

Vorspannung. Bezieht sich auf die Summe aller Kräfte pro Querschnittsflächeneinheit in der Richtung senkrecht zu dieser Fläche, tritt jedoch im Gegensatz zur Spannung vor der Verformung auf.

Ratsche. Ein schrittweiser und irreversibler Vorgang, der nur in eine Richtung abläuft, zum Beispiel das gängige Werkzeug, das als Ratsche oder Wasserrad bekannt ist. Im Kontext der Biologie sollte die Energie, die die Bewegung antreibt, durch thermische Fluktuationen oder durch ATP-Hydrolyse bereitgestellt werden.

Rheologie. Untersuchungsgebiet zum Fließen von Stoffen unter Krafteinwirkung.

Skaleninvarianz. Wenn ein Element eines Objekts gleich bleibt, wenn Skalen oder Variablen mit einem gemeinsamen Faktor multipliziert werden. Beispielsweise sind die Innenwinkel eines gleichseitigen Dreiecks immer gleich, unabhängig von der Größe des Dreiecks.

Fest gegen flüssig. Diese Unterscheidung ist nicht trivial und tatsächlich eine Frage der Zeitskala. Einige Materialien, die normalerweise als Feststoffe betrachtet werden, können im Laufe der Jahre langsam wie Flüssigkeiten fließen (z. B. Gletscher). Ein Festkörper ist ein Material, in dem die konstituierenden Atome fest mit ihren Nachbarn verbunden sind und ihre Position nicht ändern, es sei denn, es wird eine sehr starke Kraft auf sie ausgeübt. Ein reiner Festkörper ist elastisch und gehorcht dem Hookeschen Gesetz. Eine Flüssigkeit ist ein Material, in dem sich einzelne Partikel relativ zueinander bewegen, obwohl sie schwächere und vorübergehende Bindungen mit ihren Nachbarn eingehen. Biologische Systeme sind im Wesentlichen Flüssigkeiten, hauptsächlich aufgrund der Tatsache, dass sie aktive Materie darstellen, die in der Lage ist, innere Netzwerke zu trennen.

Steifheit. Ausmaß, in dem das Material einer Verformung unter aufgebrachter Kraft standhält, Kehrwert der Nachgiebigkeit, gemessen (N m −1 in SI-Einheiten).

Belastung. Die relative Verformung, die auftritt, wenn ein Objekt mechanischer Belastung ausgesetzt wird, ist dimensionslos.

Betonen. Kraft pro Fläche (Pa in SI-Einheiten). In Aktinnetzwerken kann der Stress passiv sein, resultierend aus einer externen Kraft (Netzwerkdeformation) oder aktiv, resultierend aus Aktomyosin-getriebenen Kontraktionen des Netzwerks selbst.

Viskoelastizität. Ein Material mit sowohl viskosen als auch elastischen Eigenschaften. Ein solches Material nimmt nach einer Verformung seine Ausgangsform wieder an, jedoch aufgrund der viskosen Dämpfung langsamer als ein rein elastischer Körper.

Viskoplastizität. Ähnlich wie bei viskoelastischen Materialien, außer dass auch eine dauerhafte Verformung auftritt.

Viskosität. Die Viskosität ist der Grad, bis zu dem eine Flüssigkeit dem Fließen unter äußerer Belastung widersteht. Viskose Materialien kehren nach einer Verformung nicht in ihre ursprüngliche Form zurück (Pa × s in SI-Einheiten).

Elastizitätsmodul. Verhältnis von Spannung zu Dehnung bei linearer elastischer Verformung (SI-Einheit in Pa).

Abbildung 1. Die relativen Verformungen von elastischen, plastischen und viskosen Materialien. Die Dauer der äußeren Belastung wird grau dargestellt.

2. Physikalische Parameter plastischer versus viskoelastischer Verformungen

In der Materialwissenschaft nimmt ein elastischer Festkörper (z. B. eine Feder) nach Wegfall der mechanischen Belastung wieder seine ursprüngliche unverformte Form an, während eine viskose Flüssigkeit verformt bleibt. Viele Polymere zeigen zwischen dem elastischen Feststoff und der viskosen Flüssigkeit ein intermediäres mechanisches Verhalten, das als Viskoelastizität bezeichnet wird. Bei großen und langen Belastungen, die bestimmte Schwellenwerte überschreiten, treten die meisten Materialien in den plastischen Bereich ein, in dem sie irreversibel verformt werden. Unter solchen Bedingungen werden molekulare Bindungen gebrochen und neue können sich neu bilden. Wenn solche Materialien auch viskose Eigenschaften aufweisen, werden sie als zähplastische Materialien bezeichnet.

Lebende Zellen stellen spezifische Klassen von viskoelastischen und viskoplastischen Materialien dar, da ihre mechanische Architektur komplexer ist, weil sie aus dem Gleichgewicht geraten sind und weil sie Energie verbrauchen, um sich an ihre Umgebung anzupassen. Es ist gut dokumentiert, dass Zellen Veränderungen von Kraftfeldern in Sekundenschnelle wahrnehmen und sich dann über unterschiedliche Mechanismen über längere Zeiträume daran anpassen [18,19]. Anpassungsmechanismen können kurzfristige Prozesse durch Mechanotransduktion beinhalten, die zu Proteinumsatz, Proteinkonformationsänderungen oder subzellulärer Relokalisierung und langfristigen Rückkopplungen durch Genexpression führen. Bei Verformung zeigen Zellen im Allgemeinen auf kurzen Zeitskalen (Sekunden bis Minuten) ein überwiegend elastisches Verhalten, auf längeren Zeitskalen jedoch ein überwiegend viskoses Verhalten [14]. In diesen zweiphasigen Situationen beschreibt ein Potenzgesetz oft eines der Regime, während eine Exponentialfunktion das andere repräsentiert [20]. Aktuelle Studien mit Drosophila Embryonen deuten darauf hin, dass die Zellrinde überwiegend elastisch ist, während das Zytoplasma viskos ist [21]. Vor diesem Hintergrund würde die mechanische Plastizität einer Zelle oder eines Gewebes einer permanenten und irreversiblen Deformation entsprechen, die durch eine Veränderung der Organisation ihres Kortex und der an Junctions beteiligten Proteinkomplexe auftritt.

Klassische Methoden zur Untersuchung der Rheologie von Zellen und Geweben bestehen darin, diese einer mechanischen Belastung auszusetzen, beispielsweise durch Dehnung oder lokale Verformung, und anschließend ihre Erholung nach Entfernung der äußeren Verformungsquelle zu beobachten. Solche Methoden haben gezeigt, dass die Einzelzellrheologie frei von Ablagerungen ist und die Zellen vorgespannt sind [9,10]. Abhängig von ihrer Geometrie, ihren Materialeigenschaften, wie viel Zellen durch molekulare Motoren aktiv vorgespannt werden (Definition von Vorspannung siehe Kasten 1), versteifen oder erweichen Zellen unter mechanischer Belastung [22–27]. Insbesondere nach einer konstanten Dehnung versteifen sich Zellen im Allgemeinen, während Zellen, die einer vorübergehenden Dehnung ausgesetzt sind, dazu neigen, flüssigkeitsähnlicher zu werden [22,28–31]. Ähnliche Beobachtungen werden jetzt bei Embryonen gemacht [32]. Zell- und Gewebematerialeigenschaften spiegeln weitgehend die Organisation ihres Aktinzytoskeletts mit ihren Vernetzungsproteinen, die Aktivität von Motorproteinen und die Eigenschaften der umgebenden extrazellulären Matrix wider [33].

Frühere Arbeiten an verschiedenen Zelltypen und mit unterschiedlichen experimentellen Methoden haben gezeigt, dass die Verformung der Zellform oft (manchmal nur teilweise) einer Potenzgesetz-Abhängigkeit von der Zeitvariablen folgt (siehe Kasten 1) [34–36].

Zusammenfassend stellt die Zellplastizität eine dauerhafte Verformung von Zellen und Geweben dar. Bei anderen Materialien tritt dies nur auf, wenn eine Belastung einen bestimmten Betrag oder eine bestimmte Dauer überschreitet. Es beinhaltet häufig Zytoskelett- oder Junction-Modifikationen, wie weiter unten diskutiert wird. Darüber hinaus können Mechanotransduktionsereignisse zur permanenten Deformation beitragen, indem sie eine Signalkaskade induzieren, die Zytoskelett- oder Junction-Remodeling hervorbringen oder erleichtern (siehe auch unten).

3. Irreversible Zellformänderungen durch Ratschen

Die Entwicklung ist insgesamt irreversibel, sei es auf der Ebene des Zellschicksals oder auf der mechanischen Ebene. Ein charakteristisches Merkmal vieler Veränderungen der embryonalen Zellform, die durch Zeitrafferstudien aufgedeckt wurden, ist, dass sie schrittweise erfolgen. Über solche Ereignisse wurde erstmals berichtet in Drosophila während der Keimbanderweiterung durch Zellinterkalation aufgrund einer asymmetrischen Verkürzung des Übergangs oder während der Gastrulation, des Dorsalverschlusses oder der Bildung einiger Plakoden, die von einer apikalen Verengung abhängen [37–40]. Ähnliche Ereignisse finden auch bei anderen Arten statt, was auf ihre evolutionäre Erhaltung hindeutet [41–45]. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Zyklen der Kontraktion und Relaxation auf die vorübergehende Bildung von kortikalen Aktomyosin-Foci zurückzuführen sind, die den apikalen Bereich verengen und an Verbindungen ziehen oder in einem planar-polarisierten Prozess zu dorsoventral orientierten Verbindungen fließen und diese verkürzen (Abbildung 2a, b) [38,39,46–48].

Abbildung 2. Aktinkabel und Zellverbindungen. (ein) Aktomyosin-Puls in Drosophila was zu einer Zellkontraktion führt, ist Aktin in Grün, Myosin in Orange. (B) Rolle von Myosin während der Kontraktionen, das sich lokal entlang der Verbindungsstellen konzentriert. (C) Zweite muskelabhängige Phase von C. elegans Morphogenese, mit Epithelzellen (rosa) und den Aktinkabeln (grün) bemerken Sie auch eine grau markierte Muskelzelle (es gibt vier Längsreihen von zehn Zellen, nur eine ist gezeigt).

Die Drosophila Die oben erwähnten morphogenetischen Ereignisse betreffen hauptsächlich große und fast flache Gewebe. Im Gegensatz dazu ist die C. elegans Embryo am Ende der Gastrulation und Zellteilung kann als verlängerte Röhre modelliert werden. Seine Morphogenese beinhaltet einen anderen Prozess, der jedoch wiederholte mechanische Kontraktionen beinhaltet. Nach der ersten Elongationsphase, in der sich der Embryo unter dem Einfluss von nicht pulsierenden NMYII-erzeugten Kräften und von umfänglich orientierten Aktinbündeln, die als molekulares Korsett wirken, seine Länge verdoppelt, ist der Embryo auf Muskelkontraktionen angewiesen, um sich weiter zu verlängern [49] (Abbildung 2C). Die Muskeln auf jeder Seite des Embryos kontrahieren abwechselnd alle 30–40 s, was lokal eine Spannung auf die dorsalen und ventralen Epidermiszellen in Kontakt mit den Muskeln verursacht und eine Reihe biochemischer Reaktionen in diesen Zellen durch einen Mechanotransduktionsprozess auslöst [50,51].

Angesichts der oben erwähnten Periodizität von Myosin-II-Pulsen ohne Muskelfasern und Nematoden-Muskelkontraktionen, die in einem Bereich liegen, der mit einer elastischen Reaktion von Epithelzellen nach vorübergehenden Deformationen kompatibel ist, ist ein faszinierendes Thema, was auf molekularer Ebene passiert, wenn Zellen dauerhaft werden deformiert.

Es wurde vermutet, dass solche irreversiblen Veränderungen aus einem Ratschenprozess resultieren (siehe Kasten 1) [39] und entsprechen damit dem, was Physiker von mechanischer Plastizität sprechen. Gleichfalls, C. elegans Es wird angenommen, dass die Dehnung durch einen ratschenartigen Prozess erfolgt, da Muskelkontraktionen eher eine schrittweise als eine kontinuierliche Modifikation des Aktinkorsetts fördern [50]. In der Physik ist die Brownsche Ratsche, die zuerst von Marian Smoluchowski eingeführt und später von Richard Feynman populär gemacht wurde, eine theoretische Ratschen- und Sperrklinkenmaschine, die in der Lage ist, aus zufälligen Schwankungen nützliche Arbeit zu extrahieren. Wie Feynman gezeigt hat, sollte es nicht funktionieren, weil es den zweiten Hauptsatz der Thermodynamik verletzen würde [52]. Im biologischen Kontext ist jedoch eine Ratsche, die Ordnung und Arbeit aus zufälligen Schwankungen extrahiert, aus zwei Hauptgründen möglich. Erstens verbrauchen biologische Objekte Energie – zum Beispiel verbrauchen biologische Motoren ATP, das orientierte Konformationsänderungen induziert. Zweitens sind viele biologische Einheiten asymmetrisch oder polarisiert – zum Beispiel hat Aktin, auf dem Myosine laufen, eine Polarität (für eine eingehende Diskussion über Ratschen in der Biologie siehe [53]). Der zufällige Aspekt biologischer Ratschen hängt mit dem thermischen Rauschen und der Tatsache zusammen, dass Actomyosin-Pulse oder Wurmmuskelkontraktionen zeitlich und räumlich nicht gleich sind.

Kürzlich haben zwei Gruppen zusammengearbeitet, um eine Methode in Gewebekulturzellen zu entwickeln, die den ratschenartigen Umbau nachahmt, der in Drosophila während der Keimbandverlängerung [54,55]. Durch genetische Modifikation des RhoA-Signalwegs mittels Optogenetik (siehe Kasten 2) konnten die Forscher die Rekrutierung von Aktomyosin lokal und wiederholt fördern. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, ein Modell der permanenten Verbindungsverformung ähnlich einer Ratsche mit einer einzigen Verbindung zu validieren. Sein Vorteil ist die Möglichkeit, die Dauer und Intensität der Kontraktion an den Kontaktstellen durch Laserbelichtung zu kontrollieren. Darüber hinaus beobachteten sie, dass sich die relative Länge der Verbindung bis etwa 20 Minuten der aufgebrachten Belastung verringerte, ab diesem Punkt wurde eine Sättigungsverkürzung von 25 % erreicht.

Kasten 2. Gemeinsame und hochmoderne experimentelle Techniken.

Mehrere aktuelle Übersichten präsentieren verschiedene Techniken (Mikropipettenaspiration, Parallelplattenkompression, FRET-Biosensoren, Laserablation, optische/magnetische Pinzetten und Zugkraftmikroskopie) zur Quantifizierung von Kräften in Zellen, Spannungen vor Ort und speziell in embryonalen Geweben [61–63]. Diese Bewertungen sind einfach zu navigieren und sehr vollständig. Daher ist das Ziel dieses Kastens lediglich, einige neue experimentelle Techniken hervorzuheben, die vielleicht weniger bekannt sind: einen jüngsten Fortschritt in der Optogenetik, die Injektion beweglicher Partikel in lebende Systeme und eine Vorrichtung zum Dehnen suspendierter epithelialer Monoschichten.

Optogenetik. Die optogenetische Kontrolle der RhoA-GTPase-Signalisierungsaktivität kann mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung verwendet werden [64,65], um pulsierende Ereignisse nachzuahmen [54,55]. Durch das Einfügen des lichtempfindlichen Proteins LOVpep in Zellmembranen durch genetische Manipulation kann man mit einem Laser eine Konformationsänderung von LOVpep fördern und anschließend eine modifizierte Version des RhoGEF LARG an die Membran anziehen. Dies wiederum aktiviert lokal die kleine RhoA-GTPase, dann die Rho-Kinase ROCK und das Formin Diaphanous, um schließlich die Myosin-II-Aktivierung und die Aktin-Polymerisation zu fördern [54,55]. Die mehrmalige Wiederholung der Laserpulse kann die pulsierenden Ereignisse nachahmen, die während der Ausbreitung der Fliegenkeimbande beobachtet werden, wenn auch über eine längere pulsierende Periode (Abbildung 3 .).ein).

Magnetische Partikel. Die Einführung von magnetischen Partikeln und Ferrofluiden in lebende Zellen erfolgte entweder durch Injektion in lebende Drosophila Embryonen oder durch Phagozytose von Partikeln, die in ihrer Umgebung verbleiben [21, 57–59]. Schieben und Ziehen an Perlen über ein oszillierendes Magnetfeld (B) ermöglicht die Messung der mechanischen Eigenschaften von Zellen (Abbildung 3B). Ein verwandter Ansatz bestand darin, eine optische Pinzette zu verwenden, um Kraft direkt auf Verbindungen in auszuüben Drosophila Embryonen, die schätzten, dass die Spannung zu Beginn der Keimbandverlängerung im Bereich von 44 pN lag und sich im Laufe der Zeit auf 100 pN erhöhte [66,67].

Einschichtige Trage. Nach dem Züchten einer epithelialen Monoschicht und deren anschließender Ablösung von ihrer extrazellulären Matrix durch enzymatischen Verdau kann man eine mit zwei Stäben in der Luft schwebende Monoschicht erhalten. Die linke Stange, die mit einem motorisierten Dehngerät verbunden werden kann, fungiert sowohl als Dehner als auch als Kraftaufnehmer und erfasst die Spannung im Gewebe, die im Gerät ausgeübt wird [20,56]. Nach erfolgter Dehnung baut das Gewebe die Spannung durch Verlängerung ab (Abbildung 3 .).C).

Abbildung 3. Einige neue experimentelle Techniken und Ratsche. (ein) Eine Illustration des LOVpep optogenetischen Kontraktionskontrollsystems, das teilweise in die Plasmamembran eingebettet ist. (B) Ein Fibroblast, der ein magnetisches Kügelchen enthält, das von dem großen Magneten in Schwarz hin und her bewegt wird. (C) Eine hängende epitheliale Monoschicht ohne ECM (rosa), die durch ein System von Stäben gedehnt wird, wobei sich die bewegliche auch als Kraftaufnehmer zur Messung der Spannung verhält. (D) Prinzip einer Ratsche mit Wasserrad, nur in eine Richtung (i) schrittweise drehbar und in der anderen blockiert (ii).

Die oben beschriebenen progressiven und irreversiblen Veränderungen beinhalten eine Pulswellenkraft, die zu periodischen Relaxationsphasen führt. Verschiedene Ansätze haben die Rheologie von Zellen nach Stressabbau untersucht. In einem Aufbau wird eine epitheliale Monoschicht zwischen zwei parallelen Stäben, von denen einer ein biegsamer Kraftaufnehmer ist, wachsen gelassen und dann seiner ECM entblößt. Anschließend wird die Monoschicht vorübergehend um mindestens 30 % gestreckt und entspannt [20,56] (siehe Kasten 2). Die Relaxationskurve erscheint zweiphasig mit einer anfänglichen schnellen elastischen Wiederherstellung und einer langsameren Bewegung in Richtung eines plastischen Plateaus. Die erste Phase lässt sich mit einem Potenzgesetz rekapitulieren, die zweite mit einer Exponentialfunktion. Neben einer genauen mathematischen Beschreibung wurde die Unterscheidung zwischen den beiden Relaxationen experimentell validiert, als sich herausstellte, dass ATP für die zweite, aber nicht die erste Phase erforderlich ist [20]. In anderen Aufbauten zeigten Zellen oder Embryonen, die nach dem Einbringen von Mikrokügelchen, ferromagnetischer Flüssigkeit oder ferromagnetischen Öl-Mikrotröpfchen einem Magnetfeld ausgesetzt wurden, eine schnelle anfängliche teilweise Erholung, gefolgt von einer langsameren unvollständigen Relaxation aufgrund von plastischen Veränderungen, wie für die suspendierte Monoschicht beschrieben [ 21,57–59]. Wichtig ist, dass die Kortex-Relaxationszeit im gleichen Bereich liegt wie Ereignisse, die bei embryonalen Prozessen wie Fliegengastrulation, Keimbandextension und Dorsalverschluss beobachtet werden, wobei letzterer Kontraktionszyklen von wenigen Minuten umfasst [21,40,47,48,60].

Zusammenfassend besteht die biologische Plastizität aus irreversiblen Verformungen, die oft stufenweise auftreten. Dieses ratschenartige Verhalten ist oft das Ergebnis periodischer Krafteingaben, wie den Pulsen von NMYII oder Muskelkontraktionen, was bedeutet, dass sie auch ATP-gesteuert sind.

4. Molekulare Ursachen der Plastizität

Frühere Arbeiten haben die wichtige Rolle des Aktin-Remodelings bei der Beeinflussung der Rheologie isolierter Zellen hervorgehoben [9,10,68]. Embryonen weisen die zusätzliche Komplexität auf, Verbindungen zwischen Epithelzellen zu beherbergen, die zu ihren mechanischen Eigenschaften beitragen und bei einer mechanischen Herausforderung umgebaut werden. Daher ist es wahrscheinlich, dass das Remodeling von Junctions auch zur Rheologie von Geweben beiträgt. Jüngste Arbeiten mit verschiedenen Systemen haben in der Tat die entscheidende Rolle des Aktin- und Junction-Remodelling hervorgehoben. Darüber hinaus hat es die Bedeutung von Stressschwellen aufgezeigt.

4.1. Aktin

Mehrere aktuelle Ergebnisse skizzieren den Schlüsselbeitrag der Aktindynamik zur Plastizität. Erstens verändert die F-Aktin-Depolymerisation die langsame Relaxationsreaktion einer gedehnten suspendierten Monoschicht oder die Membranrückfederung nach dem Anziehen Drosophila Embryonen, denen eine ferromagnetische Flüssigkeit injiziert wurde [21]. Darüber hinaus reduziert die Behandlung einer suspendierten Monoschicht mit einem Nicht-Muskel-Myosin-II (NMYII)-Inhibitor oder einem allgemeinen Formin-Inhibitor die plastische Relaxation der Monoschicht, während Arp 2/3 nicht erforderlich ist [20]. Ein mögliches Wort der Vorsicht bei der Schlussfolgerung, dass Formine zur Stressableitung beitragen, die auf der Verwendung des SMIFH2-Inhibitors beruhte, ist, dass sie auch Myosin hemmen können [69]. Während der Dehnungswiderstand der Monoschicht aufgrund des Vorhandenseins von Verbindungen und Zwischenfilamenten neunmal größer ist als der von Zellpaaren, hängt die Relaxation isolierter Zellen und des gesamten Gewebes interessanterweise sowohl von Forminen als auch von NMYII ab [20,56]. Ebenso haben Experimente mit magnetischen Mikrokugeln gezeigt, dass die Zugabe von Paraformaldehyd, einem unspezifischen Vernetzungsmittel, die Plastizität reduziert [57]. Obwohl die letztgenannten Experimente kein genaues molekulares Ziel von Paraformaldehyd definieren, sind sie mit der Vorstellung vereinbar, dass die chemische Vernetzung das Rutschen oder Brechen der Bindung verhindert. Interessanterweise hängen das Verhalten und die Dynamik von Aktinnetzwerken von ihrer Architektur ab. In vitro Untersuchungen an Aktinringen ergaben, dass sich ein Ring aus geordneten Aktinfilamenten zusammenzog, ein Ring aus ungeordneten Filamenten jedoch nicht [70]. Darüber hinaus ist eine gewisse Vernetzung erforderlich, damit die Kontraktion auftritt, aber zu stark versteift das Netzwerk, so dass die Darstellung der Kontraktilität des Netzwerks als Funktion seiner Konnektivität (Menge der vorhandenen Vernetzungsmittel) eine Glockenkurve anzeigt [70] .

Zweitens, wie oben erwähnt, die zweite Phase von C. elegans Dehnung erfordert Muskeln. Diese Kontraktionen bewirken die Biegung von Aktinkabeln innerhalb der Epidermis und fördern deren Durchtrennung über Villin und Gelsolin [50]. Die abgeschnittenen und vermutlich leicht verkürzten Aktinkabel werden anschließend durch einen Komplex aus dem α-Spektrin SPC-1, der p21-aktivierten Kinase PAK-1 und dem atypischen Formin FHOD-1 stabilisiert. Interessanterweise deutet die partielle molekulare Dissektion von FHOD-1 darauf hin, dass FHOD-1 durch Bündelung oder Kappen von Aktinfilamenten wirkt, anstatt ihre Polymerisation zu fördern [50].

Drittens, in Drosophila, scheint ein stabileres Aktinnetzwerk in Abhängigkeit vom Formin Frl/Fmnl erforderlich zu sein, um die Ausbreitung der pulsatilen Aktomyosinkräfte zu fördern [71]. Ebenso wichtig für die apikale Verengung ist die Aufrechterhaltung einer sarkomerähnlichen Actomyosin-Struktur, die senkrecht zur Richtung der Gewebefaltung orientiert ist und von RhoA und NMYII abhängt [72–74]. Auf der anderen Seite, obwohl Mikrotubuli erforderlich sind, um die apikale Verengung während der Gastrulation zu fördern, scheinen sie unter anderen Umständen entbehrlich zu sein, um Veränderungen der plastischen Zellform zu fördern [21,37,75,76].

4.2. Schwellenwerte

Mehrere recht unterschiedliche Ansätze zeigen, dass die Schrittkraft ein bestimmtes Niveau erreichen muss, um eine plastische Verformung zu beobachten. Erstens, die beobachtete Situation in C. elegans wenn Muskelkontraktionen das Biegen von umlaufenden Aktinkabeln verursachen, bevor sie von Villin durchtrennt werden [50] erinnert stark an in vitro Beobachtungen, die zeigen, dass das Aktin-trennende Protein Cofilin bevorzugt Filamente schneidet, die über einen Winkel von 57° hinaus gebogen sind [77]. Damit ist der Biegewinkel und damit die von erzeugte Kraft C. elegans Muskeln, als Schwelle dienen, unterhalb derer keine Aktinabtrennung stattfindet. Zweitens während der Keimbanderweiterung in Drosophila, je länger die pulsatilen Aktomyosin-Foci sind, desto irreversibler wird die Längenänderung des Übergangs [67]. Weitere Experimente mit optischen Pinzetten zum seitlichen Ziehen an Verbindungsstellen bestätigten, dass die Verbindungsstelle umso dauerhafter ausgelenkt wird, je länger die Kraft ist [67]. Interessanterweise erwies sich in diesem Fall der Aktinumsatz als wichtig für den Stressabbau während der Entspannung [67]. Drittens mussten die Experimentatoren in dem oben beschriebenen optogenetischen System zur Induktion einer Verkürzung des Übergangs (Kasten 2) das LOVpep-System für eine minimale Zeit aktivieren, um eine plastische Verformung des Übergangs zu beobachten [54]. Somit muss bei den letzten beiden Systemen ein Mindestmaß an Kraft aufgewendet werden, um eine dauerhafte Änderung zu beobachten.

4.3. Endozytose

Mehrere neuere Arbeiten haben einen Zusammenhang zwischen Veränderungen der Verbindungslänge in epithelialen Monolayern und dem lokalen Umsatz von E-Cadherin beobachtet. Erstens zeigte die optogenetische Kontrolle der Kontraktilität der Verbindungsstelle, dass während des Verkürzungsprozesses eine Endozytose von E-Cadherin auftrat. Die Immunfluoreszenzfärbung zeigte, dass E-Cadherin in einem forminabhängigen Koaleszenzereignis zunächst Puncta bildet und dann dynaminabhängig internalisiert wird [54]. Diese Beobachtungen mit Kulturzellen rekapitulieren, was zuvor in . beobachtet wurde Drosophila während der Keimbandverlängerung [78]. Zweitens behalten die Verbindungen während des dorsalen Verschlusses, der auf einer fortschreitenden apikalen Zellverengung der Amnioserosa beruht, ihre Geradlinigkeit bei, obwohl sie durch das Zusammenspiel zwischen E-Cadherin-Endozytose und Aktomyosin-Abundanz an den Verbindungen kürzer werden [79]. Wenn eine Verbindung gedehnt wird und die E-Cadherin-Dichte entlang der Verbindung abnimmt, fließt mehr Aktomyosin aus dem medialen Pool, um die Integrität der Verbindung zu erhalten, wenn sie faltig wird. E-Cadherin wird endozytosiert (Abbildung 4 .).ein). Diese Ergebnisse weisen auf mechanosensitive Rückkopplungen zwischen NMYII und Junctions sowie auf eine Regulation der Endozytose durch Spannung hin. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Spannung und spannungsabhängiger E-Cadherin-Endozytose stammt aus einer Studie, die zeigt, dass der E-Cadherin-Umsatz durch eine spannungsabhängige Relokalisierung von p120-Catenin von Junctions in das Zytoplasma reguliert wird. Infolgedessen beeinflusst der E-Cadherin-Umsatz die Gewebeviskosität [80].

Figur 4. (ein) E-Cadherin entlang der Verbindungsstellen wird nach der Kontraktion durch Endozytose entfernt. (B) Eine typische Gewebemonoschicht, die durch das Vertexmodell beschrieben wird, mit Λ als die Spannung, die die Verbindung verursacht α der Länge L zu kontrahieren. (C) Illustration eines Aktin-trennenden Proteins (gelb), das ein über einen bestimmten Winkel hinaus gebogenes Aktinfilament (grün) schneidet in vitro durch Cofilin oder in C. elegans von Villin und Gelsolin.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass permanente Verformungen bisher mit der Neumodellierung von Fasernetzwerken im Inneren von Zellen entweder durch Umsatz oder Vernetzung in Verbindung gebracht wurden. Aktin ist der am häufigsten berichtete Akteur der Zellplastizität, und es wurden Schwellenwerte wie Dauer und Amplitude des Stresses festgelegt. Es wurde gezeigt, dass die Plastizität der Kreuzung den Verkehr von E-Cadherin einbezieht, das während der Kreuzungsverkürzung internalisiert wird.

5. Modellierung der Zellplastizität

Modelle aus der klassischen Physik, insbesondere der Mechanik, sind heute Standard in der Biologie. Hier konzentrieren wir uns auf drei verschiedene Arten der Modellierung biologischer Plastizität. Trotz der Einbeziehung von Viskositäts- und Elastizitätskomponenten ist es ihre Fähigkeit, bleibende Verformungen zu modellieren, was sie einzigartig macht. Der Ansatz zur Darstellung plastischer Verformungen besteht in der Regel aus einem elastischen Modell, bei dem die Änderung der Ruhelänge einer Feder eingeführt wird [81]. Das erste Modell berücksichtigt die molekularen Veränderungen, die entlang von Kontaktstellen auftreten, das dritte Modell beschreibt die Volumeneigenschaften des Systems ohne spezifischen Bezug auf die molekulare Natur der Veränderungen, während das zweite Modell einige molekulare Aspekte mit Volumeneigenschaften vermischt.

Das erste ist ein Vertex-Modell, das für die permanente Verformung von Zellverbindungen in einem Gewebe modifiziert wurde. Das zweite, ein Kelvin-Voigt-Modell mit einer ratschenartigen Komponente, beschreibt die Dehnung des C. elegans embryo and involves information regarding the underlying molecular causes responsible for the plasticity of the epidermal tissue. Finally, a pair of iterated equations corresponding to an extension of a common viscoelastic power law is shown. This last model contains only a few macroscopic parameters, which very accurately reproduces the permanent changes of a fibroblast after it was subjected to multiple deformation cycles using a magnetic bead.

The vertex model is a common cellular-level description used to account for the behaviour of a two-dimensional tissue of polygonal cells [82,83]. It describes cells of different sizes interacting through tension along their shared junctions (figure 4B). Cells commonly change shape in a coordinated manner, causing permanent tissue deformations during morphogenesis. This can involve junction length modifications and cell intercalation initiated by junction remodelling [84]. The mechanical energy of the tissue is given by [55]:

The first term describes how cells resist compression, with EINα the area of cell α, und EIN0 the area at rest K is the elasticity constant (J m −4 ) . The second describes how neighbouring cells and actomyosin contractions pull on junctions and deform them. This second term results from actomyosin contractility in the cell cortex and intercellular junctions P stands for the perimeters of the cells, and Γ is the elastic constant for contractility. The energy equation above gives the final state of the system when the tissue relaxes. Depending on the values given for the preferred area and perimeter, the tissue can flow like a viscous liquid or rebound like an elastic solid.

In classical vertex models, the interfacial tension and junction contractility remain constant [83]. However, when junctions shorten in a pulsatile fashion, tension changes such that the model cannot explain the ratchet-like shortening of the junctions and the permanent tissue deformation (for more complete explanations, see [55]). The modified mechanical energy equation for permanent deformation is as follows:

Here, the term Λij corresponds to the tension along the edge ij, und εij is the attendant strain, the tension being the axial pulling force and the strain being the extent of the deformation. The two are related according to Λij = Yεij, mit Ja as a spring constant this equation means that the tension along junctions varies, depending on the strain. The final step towards permanent deformation is to make the strain evolve beyond a critical strain εC. In that case, the more a junction is compressed, the faster its resting length will shrink. Simply put, if one were to compress a junction, it would remain slightly shorter after letting go due to the fact that the derivative of the resting length λ (Figur 4B) is no longer zero. This model reproduces the junction behaviour, but only for one cycle. A complete ratchet-like multi-cycle model of the junction shortening requires that the resting length and the tension are both functions of the strain [55]. In addition to its predictive power, this model involves parameters at the subcellular level, such as the tension along the junctions and the strain. This model assumes that neighbouring cells in a tissue have identical mechanical properties, which is often not the case.

A second example with an adjustable resting length describes the elongation of the C. elegans embryo, which proceeds in a ratchet-like manner thanks to muscle contractions (see above figure 3D). As mentioned, muscles cause the bending of concentric actin cables beyond a critical angle, which causes villin to sever them, a phenomenon that has been observed directly in vitro using cofilin (figure 4C) [50,77]. In that case, the evolution of the embryo length, l, has been described using a modified Kelvin–Voigt model with the following equation [50]:

The first term consists of the viscosity η multiplied by the rate of the change in length dl/Dt, which means that the resistance to movement increases with the speed of the movement. The next term is a spring equation with k as its constant and λ as its resting length. The final terms are forces actively generated by the muscles and the epidermis. Notice that this force equation is similar to the spatial derivative of the energy equation (5.2) in the previous model. Notice that this model assumes that the viscosity and elasticity of the entire worm can be described using two constants, η und k, which is not strictly accurate.

The force from the epidermis is generated by an active component, actomyosin contractility in the lateral epidermal cells (FNaht), and a passive force depending on the same concentric actin bundles stretching circumferentially. These active and passive epidermal forces are related by

A related model is used to describe the slow relaxation phase of a suspended epithelial monolayer using a dashpot and spring in parallel, or a Maxwell model [20]. Again, writing that the time derivative of the spring's resting length is related to the strain is sufficient to predict the permanent deformation of the tissue. A very similar approach has also been used to describe the relaxation of the Drosophila embryo cortex [21].

The last model we present describes the rheological properties of an isolated fibroblast, in which a magnetic bead is cyclically pulled to deform the cell (figure 3B). The model itself is borrowed from mechanics and is simply a modified viscoelastic power law response theory relying exclusively on compliances [57]. It represents the displacement, during and after the external deformation, respectively, as follows:

Die Parameter Cve und CPl are the viscoelastic and plastic compliances. The different times are as follows: t is time, t0 the duration of the applied force F und t1 is when the force is removed. Only three parameters are required: the viscoelastic and plastic compliances, and the exponent of the time variable β. With only bulk properties as parameters, this model can describe a system for which the molecular details are unknown and can reproduce six deformation cycles.

The models mentioned above require the resting length to evolve as a function of time. To some extent, they also require information about molecular-level phenomena, such as the tension along with the junction or actin integrity. In these respects, they are different from the viscoelastic power law model, which deals with compliances (which are bulk properties) and the exponent of the time variable. In other words, these different models are implementations of plasticity at different scales, such as the cell or tissue levels.

The three models highlighted in this article are only a few among some that have been established and provide an idea of the utility, the mechanics, the complexity and the variety available. The vertex model describes junctions at the cell scale and, like the viscoplastic model for the C. elegans embryo that follows, requires changing a resting length. Without this extra condition, the deformation would be transient. By contrast, the third model relies on a couple of iterated equations and each iteration of the set accounts for the permanent change. This latter approach is impressive in its ability to reproduce a large number of stress/relaxation events. As mentioned, the final two approaches use continuum models describing the behaviour of the bulk of their systems. For instance, the third model describing a fibroblast did not require any information regarding the subcellular components only bulk mechanical properties such as compliance are employed. Such considerations can be weighed when choosing a model for one's system.

6. Summary and outlook

We have discussed how live-cell imaging and genetic studies in embryos, as well as novel methods with culture cells to study deformation with a better handle on force magnitude and duration, are converging to highlight the importance of actin remodelling to bring irreversible cell shape changes or dissipate tension. In many cases, this irreversibility involves a ratchet mechanism with threshold levels of forces to achieve permanent deformation.

While studies have so far converged on the importance of actin and E-cadherin turnover, the molecular details have not yet been fully laid out. It will be important to define whether there are shared biophysical processes common to several cell types, or if scenarios differ depending on whether the cell undergoes apical constriction or polarized junction shrinking. The molecular nature of the feedback pathways regulating junction viscoelasticity and force dissipation remains to be worked out. In particular, the role that mechanotransduction is bound to play in such processes has not been systematically explored. We generally know that adherens junction turnover is mechanosensitive [80], that NMYII enrichment at junctions is also mechanosensitive [79] or that muscle contractions induce PAK-1 activity in C. elegans [51], but this must be the tip of the iceberg. Further work is necessary to identify the molecular targets of the mechanical thresholds leading to viscoplasticity and the mechanical sensors responding to tension. Work in C. elegans has suggested that the degree of actin filament bending could correspond to a threshold and has identified several proteins involved in actin remodelling—it will be interesting to see how general this can be. Finally, the link between the parameters in the mechanical models and molecular entities is at best tentative, and it would help to connect them. The novel approaches recently designed to probe cell mechanics in vitro are offering exciting perspectives to complement the power of genetic analysis in vivo.


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Willkommen!

The Department of Cell and Tissue Biology (CTB) was established in 2005 and includes 15 faculty with primary appointments and three faculty with secondary appointments. Additionally, the department is home to numerous postdoctoral fellows as well as graduate students in programs ranging from Biomedical Sciences, Tetrad and Biophysics to Developmental & Stem Cell Biology and Oral & Craniofacial Sciences. Faculty research interests include cell biology mechanisms relevant to cytoskeletal dynamics, development, metabolism, cancer, immunology and neurobiology, which are focus areas of our department. CTB faculty members are committed to graduate education and postgraduate training, and are actively engaged in ensuring a collaborative and collegial environment.

Research Mission

Faculty in the Department of Cell and Tissue Biology investigate basic molecular, cellular and tissue processes to achieve fundamental insights, and as a vehicle for understanding and treating disease, by focusing quantitative and mechanistic approaches on one or more of the following three broad research questions:

  1. How are cellular organization and behavior across scales controlled by molecular and biophysical cues?
  2. How is cell fate determined and maintained, and how are resulting cell and tissue morphologies and functions established?
  3. How do biochemical and biomechanical signaling and other forms of cell communication transmit information?

Diversity Commitment

The Department of Cell and Tissue Biology is committed to the success of all department members. We recognize that diversity of thought and approaches and perspectives pushes the boundaries of science. Our department, like UCSF and the city of San Francisco, has a diverse makeup with people from around the world and of different identities. We recognize that the demographics of basic science departments, including ours, may not be representative of the demographics of trainees or the region and thus we are missing out on great potential. As a department, we strive to recruit, retain, and nourish our community members of all backgrounds to expand opportunities in science.


Schau das Video: Die Zelle: Was ist das und welche Funktion hat sie? Biologie. Duden Learnattack (Oktober 2022).