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Wie wird die Wirkdauer von Impfstoffen geschätzt?

Wie wird die Wirkdauer von Impfstoffen geschätzt?


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Impfungen, insbesondere solche, die im Erwachsenenalter verabreicht werden, sind in der Regel mit einer Laufzeitbegrenzung verbunden, zB: 10 Jahre bei Gelbfieber oder 3 Jahre bei Typhus. Da der zeitliche Verlauf einer Immunantwort vermutlich nicht so sehr unsere kalendarischen Konventionen respektiert und vermutlich auch ein Spektrum von Reaktionen in der Bevölkerung existiert, wie werden diese Dauern geschätzt? Nach welchen Kriterien wird eine Cut-Off-Zeit festgelegt?

Werden die Schätzungen auch im Laufe der Zeit überprüft und aktualisiert, wenn neue Daten verfügbar werden? Tun neue Daten verfügbar? Gibt es diesbezüglich fortlaufende Nachforschungen oder wird die Schätzung erst gemacht, bevor der Impfstoff auf den Markt kommt, und dann als Evangelium verstanden?


Die Dauer der Wirksamkeit wird typischerweise bestimmt, indem die Antikörpertiter einer Kohorte von Probanden, die den Impfstoff erhalten haben, verfolgt und basierend auf der Flugbahn dieser Titer geschätzt wird, bei denen sie schließlich die Schwelle bis zu dem Punkt überschreiten, an dem der Impfstoff keine Immunresistenz mehr verleiht.

Diese Schätzungen werden im Laufe der Zeit überarbeitet und geschätzt - Sie werden gelegentlich neue Empfehlungen für eine zweite oder dritte "Booster" -Dosis eines Impfstoffs sehen, die die Dauer der Immunität über die Dauer des ursprünglichen Impfstoffs hinaus verlängern soll.

Zwei Haupttypen von Studien verfolgen dies im Laufe der Zeit. Klinische Studien der Phase IV, bei denen es sich um klinische Studien handelt, die nach der Zulassung erforderlich sind, und epidemiologische Beobachtungsstudien, die in der Regel durchgeführt werden, wenn die Krankheitsübertragung in vermeintlich geimpften Bevölkerungsgruppen beginnt.


Mechanische Schnecke hat das Problem der viralen Evolution aufgeworfen, also werde ich es kurz berühren. Die oben diskutierte Dauer der Wirksamkeit basiert darauf, wie lange der Körper eines Patienten eine Immunantwort auf eine bestimmte Herausforderung aufbauen kann. Das ist ein Anliegen für alle Impfungen.

Bei einigen Impfstoffen gibt es einen besorgniserregenden sekundären Prozess – die Entwicklung des Virus, sodass die Antigene, auf die der Impfstoff abzielt, nicht mehr die des Virus selbst sind. Dies ist nur bei einigen Viren besorgniserregend, insbesondere bei solchen, die sich besonders schnell entwickeln, wie Influenza oder HIV, und weniger, beispielsweise bei Masern und HPV.

Aber das ist normalerweise nicht das, worüber die Leute sprechen, wenn sie von "Wirksamkeitsdauer" sprechen, weil sie von Natur aus unvorhersehbar ist und weniger eine Funktion des Impfstoffs als vielmehr eine Funktion des Virus ist.


Ich habe irgendwo gelesen (ich habe kein Zitat), dass die Wirksamkeitsdauer durch die Evolution viraler Antigene begrenzt ist; schließlich wird sich die Bevölkerung so weit entwickeln, dass das Immunsystem sie nicht mehr effektiv erkennt. RNA-Viren haben flüchtigere Genome und daher driften ihre Antigene schneller. Diese Erklärung ist sinnvoll, steht jedoch im Widerspruch zur Antwort von @Epigrad.


Wie CDC die Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs überwacht

Nachdem die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen Impfstoff für den Notfall oder einen Impfstoff zugelassen hat, bewerten Experten weiterhin, wie gut der Impfstoff unter realen Bedingungen wirkt. Klinische Studien mit den verfügbaren COVID-19-Impfstoffen sind wichtig für die Zulassung und Zulassung, aber ihre Ergebnisse spiegeln möglicherweise nicht wider, wie wirksam die Impfstoffe nach der Verabreichung über die klinische Studie hinaus sind. CDC hat Methoden etabliert, um die Wirksamkeit von Impfstoffen unter realen Bedingungen zu überwachen und laufende und zukünftige Fragen zur Leistung von Impfstoffen zu beantworten.

CDC verwendet verschiedene Methoden, um die Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs zu bewerten. Diese Methoden können verschiedene Informationen liefern und eine Beweisgrundlage dafür bilden, wie COVID-19-Impfstoffe wirken. Die durch diesen kombinierten Ansatz gesammelten Informationen ermöglichen es CDC, die Wirksamkeit des Impfstoffs im Laufe der Zeit zu überwachen. Dies kann dazu beitragen, Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu informieren, um die Bevölkerung weiterhin bestmöglich zu schützen.


Wie Wirksamkeit und Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen gemessen werden

Zwei allgemeine Arten von Studien werden verwendet, um zu bestimmen, wie gut Grippeimpfstoffe wirken: randomisierte kontrollierte Studien und Beobachtungsstudien. Diese Studiendesigns werden im Folgenden beschrieben.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs)

Die erste Art des Studiendesigns wird als randomisierte kontrollierte Studie (RCT) bezeichnet. In einem RCT werden Freiwilligen nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um einen Grippeimpfstoff oder ein Placebo (z. B. eine Kochsalzlösung) zu erhalten. Die Wirksamkeit des Impfstoffs wird gemessen, indem die Häufigkeit von Influenza-Erkrankungen in der geimpften und der ungeimpften (Placebo-)Gruppe verglichen wird. Das RCT-Studiendesign minimiert Verzerrungen, die zu ungültigen Studienergebnissen führen könnten. Bias ist ein unbeabsichtigter systematischer Fehler in der Art und Weise, wie Forscher Studienteilnehmer auswählen, Ergebnisse messen oder Daten analysieren, die zu ungenauen Ergebnissen führen können. In einem RCT erfolgt die Impfstoffzuteilung in der Regel doppelblind, was bedeutet, dass weder die Studienteilnehmer noch die Forscher wissen, ob eine bestimmte Person einen Impfstoff oder ein Placebo erhalten hat. Nationale Zulassungsbehörden, wie die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten, verlangen die Durchführung von RCTs und den Nachweis der schützenden Vorteile eines neuen Impfstoffs, bevor der Impfstoff für den Routineeinsatz zugelassen wird. Einige Impfstoffe werden jedoch auf der Grundlage von RCTs zugelassen, bei denen die im Labor gemessene Antikörperreaktion auf den Impfstoff verwendet wird, anstatt die Grippeerkrankung bei geimpften Personen zu verringern.

Beobachtende Studien

Die zweite Art des Studiendesigns ist eine Beobachtungsstudie. Es gibt verschiedene Arten von Beobachtungsstudien, einschließlich Kohorten- und Fallkontrollstudien. Beobachtungsstudien bewerten die Wirkung von Influenza-Impfstoffen, indem sie das Auftreten von Influenza bei geimpften Personen im Vergleich zu nicht geimpften Personen vergleichen. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist die prozentuale Verringerung der Häufigkeit von Grippeerkrankungen bei geimpften Personen im Vergleich zu nicht geimpften Personen, in der Regel unter Berücksichtigung von Faktoren (wie dem Vorliegen chronischer Erkrankungen), die sowohl mit der Grippeerkrankung als auch mit der Impfung zusammenhängen. (Siehe unten für Details.)

Wie unterscheiden sich Impfstoff-Wirksamkeitsstudien von Impfstoff-Wirksamkeitsstudien?

Die Impfstoffwirksamkeit bezieht sich auf den Impfstoffschutz, der in RCTs in der Regel unter optimalen Bedingungen gemessen wird, bei denen die Impfstofflagerung und -abgabe überwacht werden und die Teilnehmer normalerweise gesund sind. Die Impfstoffwirksamkeit bezieht sich auf den Impfstoffschutz, der in Beobachtungsstudien gemessen wurde, an denen Menschen mit zugrunde liegenden Erkrankungen teilnahmen, denen Impfstoffe von verschiedenen Gesundheitsdienstleistern unter realen Bedingungen verabreicht wurden.

Sobald ein Influenza-Impfstoff von der FDA zugelassen wurde, werden in der Regel Empfehlungen des CDC-Beratungsausschusses für Immunisierungspraktiken (ACIP) für die routinemäßige Anwendung ausgesprochen. ACIP empfiehlt beispielsweise jetzt eine jährliche Grippeimpfung für alle US-Bürger ab einem Alter von 6 Monaten. Diese universellen Impfstoffempfehlungen machen es unethisch, placebokontrollierte RCTs durchzuführen, da die Zuweisung von Personen zu einer Placebo-Gruppe sie einem Risiko für schwerwiegende Komplikationen durch Influenza aussetzen könnte. Außerdem sind Beobachtungsstudien oft die einzige Möglichkeit, die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwerere, seltenere Influenza-Outcomes, wie z. B. Krankenhausaufenthalte, zu messen.

Welche Faktoren können die Ergebnisse von Studien zur Wirksamkeit und Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen beeinflussen?

Die Messung der Wirksamkeit und Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen kann durch Virus- und Wirtsfaktoren sowie durch die verwendete Studienmethodik beeinflusst werden. Daher variierten die Schätzungen der Wirksamkeits-/Wirksamkeitspunkte von Impfstoffen zwischen den veröffentlichten Studien.

Virusfaktoren

Der Schutznutzen der Grippeimpfung ist während der Grippesaison im Allgemeinen geringer, in der sich die meisten zirkulierenden Influenzaviren von den Grippeviren unterscheiden, die zur Herstellung der Impfstoffe verwendet werden. Influenzaviren verändern sich ständig durch einen natürlichen Prozess, der als Antigendrift bekannt ist. (Weitere Informationen finden Sie unter Wie sich das Grippevirus verändern kann: Drift and Shift.) Der Grad der Antigendrift und die Häufigkeit der im Umlauf befindlichen Viren können jedoch für jedes der drei oder vier Viren im saisonalen Grippeimpfstoff variieren. Selbst wenn zirkulierende Influenzaviren im Vergleich zum Impfstoff leicht oder mäßig verdriftet sind, ist es möglich, dass Menschen immer noch einen gewissen Schutznutzen durch die Impfung erhalten, und wenn andere zirkulierende Influenzaviren gut aufeinander abgestimmt sind, könnte der Impfstoff insgesamt immer noch Schutzvorteile bieten.

Wirtsfaktoren

Neben Virusfaktoren können auch Wirtsfaktoren wie Alter, zugrunde liegende Erkrankungen, frühere Infektionen in der Anamnese und frühere Impfungen den Nutzen einer Impfung beeinflussen.

Faktoren des Studiendesigns

Experten halten RCTs für das beste Studiendesign, da sie weniger anfällig für Verzerrungen sind. Wie oben erwähnt, können diese Studien jedoch nicht durchgeführt werden, wenn eine Impfung in einer Population empfohlen wird, und diese Studien sind bei schwerwiegenderen Ergebnissen, die weniger häufig sind, sehr schwierig durchzuführen. Es gibt mehrere Designs für Beobachtungsstudien, aber viele Programme verwenden derzeit das Test-Negativ-Fall-Kontroll-Design. Beim Test-Negativ-Design werden Personen, die wegen einer akuten Atemwegserkrankung behandelt werden, in ambulante Versorgungseinrichtungen (wie Ambulanzen, Notfallkliniken und Notaufnahmen) aufgenommen und Informationen über den Influenza-Impfstatus der Patienten gesammelt. Alle Teilnehmer werden mit einem hochspezifischen und sensitiven Test auf Influenzavirusinfektion auf Influenza getestet, wie der Reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR). Das Verhältnis von geimpften zu ungeimpften Personen (d. h. die Wahrscheinlichkeit einer Influenza-Impfung) wird dann für Patienten mit und ohne laborbestätigte Influenza verglichen. Das Test-Negativ-Design beseitigt Selektionsverzerrungen aufgrund von Suchverhalten im Gesundheitswesen. Neben dem Test-negativen Design gibt es zusätzliche Beobachtungsstudiendesigns, die verwendet wurden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs abzuschätzen.

Faktoren im Zusammenhang mit der Messung spezifischer und nicht spezifischer Ergebnisse

Sowohl für RCTs als auch für Beobachtungsstudien ist die Spezifität des in der Studie gemessenen Ergebnisses wichtig. Unspezifische Ergebnisse, wie Krankenhauseinweisungen mit Lungenentzündung oder grippeähnliche Erkrankungen (ILI) können mit Influenzavirus-Infektionen sowie Infektionen mit anderen Viren und Bakterien in Verbindung gebracht werden. Die Schätzungen der Wirksamkeit/Wirksamkeit von Impfstoffen gegenüber unspezifischen Endpunkten sind im Allgemeinen niedriger, je nachdem, welcher Anteil des gemessenen Endpunkts auf Influenza zurückzuführen ist. Eine Studie mit gesunden Erwachsenen ergab beispielsweise, dass der inaktivierte Influenza-Impfstoff (d. Laborbestätigte Influenzavirusinfektionen durch RT-PCR oder Viruskultur sind im Allgemeinen die spezifischsten Ergebnisse für Studien zur Wirksamkeit/Wirksamkeit von Impfstoffen.

Serologische Assays zum Nachweis einer Influenza-Infektion (dh die einen vierfachen Anstieg der Antikörpertiter gegen Influenzaviren erfordern, die aus gepaarten Seren nachgewiesen wurden) wurden in früheren Grippe-VE-Studien häufig verwendet, um Influenza-Infektionen vor genaueren Tests wie RT-PCR . nachzuweisen , immer häufiger verfügbar. Das Problem bei VE-Studien, die Serologie zum Testen auf eine Influenza-Infektion verwenden, besteht darin, dass die Impfung die Antikörperspiegel erhöht, ähnlich wie bei einer Infektion. Neue Influenzainfektionen könnten bei einer geimpften Person übersehen werden, da die Antikörper bereits hoch sind und sich ein vierfacher Anstieg entwickelt. Daher können serologische Testmethoden zu verzerrten VE-Schätzungen führen, die VE erhöhen

Können Sie Verzerrungen beschreiben, die bei Beobachtungsstudien zur Messung der Impfstoffwirksamkeit zu berücksichtigen sind?

Beobachtungsstudien unterliegen verschiedenen Formen von Verzerrungen (Definition siehe oben) stärker als RCT-Studien. Daher ist es wichtig, dass Verzerrungen mit dem Studiendesign minimiert oder in der Analyse angepasst werden. Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit von Influenza-Impfstoffen können drei Arten von Verzerrungen unterliegen: Confounding, Selektionsbias und Informationsbias.

Verwirrend tritt auf, wenn die Auswirkung der Impfung auf das Risiko des gemessenen Endpunkts (z. B. durch RT-PCR bestätigte grippebedingte Krankenhauseinweisungen) durch einen anderen Faktor verzerrt wird, der sowohl mit der Impfung (der Exposition) als auch mit dem Endpunkt in Zusammenhang steht. In RCTs wird erwartet, dass Störfaktoren gleichmäßig zwischen geimpften und ungeimpften Gruppen verteilt sind. Dies gilt nicht für Beobachtungsstudien. Beispielsweise können chronische Erkrankungen in Beobachtungsstudien den Zusammenhang zwischen Grippeimpfung und Krankenhausaufenthalt mit Grippe verwechseln. Chronische Erkrankungen erhöhen das Risiko eines grippebedingten Krankenhausaufenthalts und die Durchimpfungsrate ist bei Menschen mit chronischen Erkrankungen oft höher. Daher ist das Vorliegen einer chronischen Erkrankung bei einem Studienteilnehmer ein potenzieller Störfaktor, der bei der Analyse berücksichtigt werden sollte. Dies ist ein Beispiel für Verwechslungen nach Indikation, da diejenigen mit dem größten Risiko für den gemessenen Endpunkt (d. h. eine Influenza-assoziierte Krankenhauseinweisung) gezielt geimpft werden und daher mit größerer Wahrscheinlichkeit als diejenigen ohne eine chronische Erkrankung einen Grippeimpfstoff erhalten. Eine Nichtbereinigung um Störfaktoren könnte die Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs von der wahren Schätzung abweichen. In dem angegebenen Beispiel könnte die Schätzung der Impfstoffwirksamkeit niedriger oder in Richtung einer geringeren Wirksamkeit verzerrt sein.

Selektionsbias tritt auf, wenn sich Personen mit dem von der Studie gemessenen Outcome (d. h. Grippeinfektion) von Personen unterscheiden, bei denen das Outcome nicht vorliegt. In Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit von Influenza-Impfstoffen kann die Wahrscheinlichkeit einer Impfung bei Menschen mit und ohne Influenza unterschiedlich sein, was die Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs verzerren kann. Zum Beispiel werden Personen, die ihren Gesundheitsdienstleister in ambulanten Einrichtungen (z. Wenn Kontrollen aus einer anderen Population als die Fälle (z. B. Fälle aus einer Klinik und Kontrollen aus einer Gemeinschaftsstichprobe) mit unterschiedlichem Verhalten bei der Suche nach Gesundheitsversorgung ausgewählt werden, kann die Auswahlverzerrung in Bezug auf die Suche nach Gesundheitsdienstleistungen (und die Wahrscheinlichkeit, geimpft zu werden) sein eingeführt. Das Test-negative Studiendesign minimiert den Selektionsbias im Zusammenhang mit der Suche nach Gesundheitsversorgung, indem Patienten aufgenommen werden, die sich wegen einer Atemwegserkrankung behandeln lassen. Dieses Studiendesign wird von vielen Studien weltweit verwendet, einschließlich von CDC-finanzierten Netzwerken, die die Wirksamkeit von Impfstoffen messen.

Informationsverzerrung tritt auf, wenn Expositions- oder Ergebnisinformationen auf unterschiedlichen Informationsquellen für Personen mit und ohne die betreffende Krankheit beruhen. Wenn Forscher beispielsweise Informationen zur Impfung von Kindern mit Influenza aus Impfprotokollen erhalten, aber Eltern von Kindern ohne Influenza fragen, ob das Kind geimpft wurde, könnte dieser Unterschied in den Datenerhebungsverfahren die Ergebnisse der Studie verzerren.

Wie gut wirken Grippeimpfstoffe in Jahreszeiten, in denen der Grippeimpfstoff nicht gut auf die zirkulierenden Grippeviren abgestimmt ist?

Wenn die Virusbestandteile des Grippeimpfstoffs, wie oben beschrieben, nicht gut mit den zirkulierenden Influenzaviren übereinstimmen, kann der Nutzen der Influenza-Impfung verringert sein. Der Grad der Antigendrift durch Impfviren und der Anteil zirkulierender Driftviren können jedoch variieren. Selbst wenn zirkulierende Influenzaviren im Vergleich zum Impfstoff leicht oder mäßig verdriftet sind, ist es daher möglich, dass Menschen durch die Grippeimpfung einen gewissen Schutznutzen erhalten. Auch wenn einige zirkulierende Influenzaviren stark abgedriftet sind, ist es möglich, dass andere Influenzaviren im Umlauf gut auf den Impfstoff abgestimmt sind. Es ist nicht möglich vorherzusagen, wie gut der Impfstoff und die zirkulierenden Stämme im Vorfeld der Grippesaison aufeinander abgestimmt sein werden, und es ist auch nicht möglich vorherzusagen, wie sich diese Übereinstimmung auf die Wirksamkeit des Impfstoffs auswirkt.

Was ist der Beweis dafür, dass Grippeimpfstoffe wirken?

Erwachsene 65 Jahre oder älter

Bei älteren Erwachsenen wurde aufgrund der hohen Belastung durch grippebedingte Erkrankungen und der nachgewiesenen Wirksamkeit des Impfstoffs bei jüngeren Erwachsenen eine jährliche Grippeimpfung empfohlen. Ein RCT mit Erwachsenen ab 60 Jahren stützte sich zur Bestätigung der Influenza auf Serologie und berichtete über eine Impfstoffwirksamkeit von 58 % (95 % Konfidenzintervall (KI): 26-77) [2]. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Infektionen bei den geimpften Studienteilnehmern durch die Serologie übersehen wurden (und ob die Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs nach oben verzerrt ist &ndash siehe vorherige Beschreibung, wie Verzerrungen in VE-Studien auftreten können, die mit Serologie auf Influenza testen). Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien, die das Test-negative Design verwendeten, lieferte VE-Schätzungen für Erwachsene im Alter von >60 Jahren gegen RT-PCR-bestätigte Influenzainfektion. Diese Metaanalyse berichtete über eine signifikante Impfstoffwirksamkeit von 52 % (95 % KI: 41-61) während der Jahreszeiten, in denen der Impfstoff und die zirkulierenden Viren gut aufeinander abgestimmt waren [3]. Während der Jahreszeiten, in denen die zirkulierenden Viren antigenisch gedriftet waren (nicht gut abgestimmt), betrug die berichtete VE 36 % (95 % KI: 22-48) 3 .

Ein RCT, der einen hochdosierten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (der das Vierfache der Standardmenge an Influenza-Antigen enthält) mit einem Standard-Dosis-Impfstoff bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter während der Grippesaison 2011-12 und 2012-13 verglich, stellte fest, dass -bestätigte Influenza waren 24 % niedriger (95 % KI: 10-37) bei Personen, die einen hochdosierten Impfstoff im Vergleich zu einem Standarddosis-Influenza-Impfstoff erhielten, was darauf hindeutet, dass der hochdosierte Impfstoff in diesem Fall einen um 24 % besseren Schutz gegen die Grippe bot als der Standarddosis-Impfstoff Versuch.[4]

Mehrere Beobachtungsstudien haben eine signifikante Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RT-PCR-bestätigte grippebedingte Krankenhauseinweisungen bei älteren Erwachsenen berichtet. Eine dreijährige Studie (2006-07 bis 2008-09) in Tennessee, bei der ein Test-negatives Design verwendet wurde, berichtete über eine Impfstoffwirksamkeit von 61 % (95 % CI: 18-83) bei hospitalisierten Erwachsenen im Alter von über 50 Jahren[5]. In einer Analyse von zwei zusätzlichen Saisons, einschließlich 2010-11 und 2011-2012 (außer 2009-10), betrug die VE 58 % (95 % KI: 8-81) gegenüber RT-PCR-bestätigten Influenza-assoziierten Krankenhauseinweisungen für Personen über 50 Jahre für die fünf Jahreszeiten zusammen[6].

Erwachsene

Mehrere RCTs wurden bei gesunden Erwachsenen im Alter von <65 Jahren durchgeführt [7,8,9,10,11,12]. In diesen Studien wurden Schätzungen der Wirksamkeit des Impfstoffs zwischen 16 % und 75 % berichtet. VE von 16 % wurde während einer Saison mit wenigen Influenzainfektionen berichtet. Ein RCT in Südafrika unter HIV-infizierten Erwachsenen berichtete über eine Impfstoffwirksamkeit von 76 % (95 CI 9-96).[13] Eine Metaanalyse, die Daten aus RCTs von zugelassenen inaktivierten Influenza-Impfstoffen einschloss, berichtete von einer gepoolten Impfstoffwirksamkeit von 59 % (95 % CI 51-67) gegen Influenza, die durch RT-PCR oder Viruskultur bestätigt wurde[14].Darüber hinaus wurden RCTs mit zellbasierten inaktivierten Influenza-Impfstoffen (IIVs) und rekombinanten trivalenten HA-Protein-Impfstoffen bei gesunden Erwachsenen durchgeführt. Im Allgemeinen ähneln die Wirksamkeitsschätzungen für diese Art von Impfstoffen denen anderer inaktivierter Influenza-Impfstoffe auf Eibasis[15,16,17].

Kinder

In einer vierjährigen RCT mit inaktivierten Impfstoffen bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren wurde die Impfstoffwirksamkeit auf 77% gegen Influenza A (H3N2) und 91% gegen Influenza A (H1N1) Virusinfektion geschätzt[18]. Ein RCT mit Kindern im Alter von 6 und 24 Monaten berichtete von einer Impfstoffwirksamkeit von 66% gegen laborbestätigte Influenza in den Jahren 1999-2000, aber keine Impfstoffwirksamkeit im zweiten Jahr, als die Influenza-Aktivität gering war[19]. Im Zeitraum 2010-11 betrug die Impfstoffwirksamkeit eines vierwertigen inaktivierten Impfstoffs bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren 59 % (95 % KI: 45 % bis 70 %)[20]. Darüber hinaus ergab eine clusterrandomisierte Studie, die in Hutter-Gemeinden in Kanada durchgeführt wurde, dass die Impfung von Kindern im Alter von 3 bis 15 Jahren mit einem trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoff vor der Saison 2008-09 die RT-PCR-bestätigte Influenza in der gesamten Gemeinde um 61 % (95 %) reduzierte. KI: 8-83), einschließlich einer 59%igen Reduktion (95%-KI: 5-82) der bestätigten Influenza bei nicht geimpften Gemeindemitgliedern, Beweis für die &ldquoindirekte&rdquo-Wirkung der Influenza-Impfung auf die Prävention der Krankheitsübertragung[21].

Mehrere RCTs mit attenuierten Lebendimpfstoffen bei Kleinkindern haben die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen laborbestätigte Influenza mit Schätzungen zwischen 74 % und 94 % gezeigt [22,23,24,25]. Eine Studie, die an Kindern im Alter von 12 bis 36 Monaten, die in aufeinanderfolgenden Grippesaisons in Asien lebten, durchgeführt wurde, ergab eine Wirksamkeit des abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoffs von 64 % und 70 %[26].

Schwangere Frau

Eine RCT, die 2011 und 2012 bei schwangeren Frauen in Südafrika durchgeführt wurde, berichtete von einer Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RT-PCR von 50 % bei HIV-negativen Frauen und 58 % bei HIV-positiven Frauen, die während des dritten Trimesters geimpft wurden[27]. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass die Impfung die Inzidenz der laborbestätigten Influenza bei Säuglingen HIV-negativer Frauen um 49 % reduzierte. Die Studie konnte die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Säuglingen HIV-infizierter Frauen nicht beurteilen. Eine Beobachtungsstudie in den Vereinigten Staaten in den Jahren 2010-11 und 2011-12 mit einem Test-negativen Design ergab eine Impfstoffwirksamkeit von 44 % (95 %-KI: 5 bis 67) gegen Influenza bei schwangeren Frauen[28].

Eine randomisierte Studie in Bangladesch ergab, dass Babys von Müttern, die während der Schwangerschaft mit trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoffen geimpft wurden, signifikant seltener zu klein für das Gestationsalter geboren wurden und durchschnittlich 200 g mehr wogen als Babys von ungeimpften Müttern [29,30]. In der oben beschriebenen südafrikanischen Studie wurde keine Auswirkung der mütterlichen Immunisierung auf das Geburtsgewicht von Säuglingen berichtet. Einige Beobachtungsstudien in Industrie- und Entwicklungsländern haben ein geringeres Risiko für eine Frühgeburt oder ein niedriges Geburtsgewicht bei Babys von geimpften Müttern festgestellt, aber die Wirkung wurde nicht durchgängig nachgewiesen [31,32,33,34,35].

Wie gut wirkt der attenuierte Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV) im Vergleich zum inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV)?

Kinder

Drei randomisierte klinische Studien, in denen attenuierte Lebendimpfstoffe mit trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoffen bei kleinen Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren verglichen wurden, legten nahe, dass attenuierte Lebendimpfstoffe im Vergleich zu inaktivierten Influenza-Impfstoffen eine überlegene Wirksamkeit aufweisen [36,37,38]. Kürzlich deuten mehrere Beobachtungsstudien darauf hin, dass LAIV nicht durchweg einen besseren Schutz gegen Influenza bot als ein inaktivierter Impfstoff, insbesondere gegen Influenza, die durch das H1N1-Pandemievirus von 2009 verursacht wurde[39,40,41]. Eine randomisierte, schulbasierte Studie in Kanada berichtete jedoch über niedrigere Raten bestätigter Influenza bei Schülern, die mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff geimpft wurden, im Vergleich zu Schülern, die mit einem inaktivierten Grippeimpfstoff geimpft wurden Grippeimpfstoffe[42].

Erwachsene

Klinische Studien in den Jahren 2004-05, 2005-06 und 2007-08, die inaktivierte Influenza-Impfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe mit keinem Impfstoff bei Erwachsenen verglichen, legten nahe, dass inaktivierte Influenza-Impfstoffe bei Erwachsenen einen besseren Schutz gegen Influenza bieten als attenuierte Lebendimpfstoffe 7,8 .

Wie überwacht CDC die Wirksamkeit des Impfstoffs?

CDC überwacht die Wirksamkeit des Impfstoffs jährlich über das Influenza Vaccine Effectiveness (VE) Network, eine Zusammenarbeit mit teilnehmenden Institutionen an fünf geografischen Standorten. Diese Einrichtungen nehmen Patienten mit Atemwegssymptomen in ambulante Kliniken auf und testen auf Influenza durch RT-PCR. Die Wirksamkeit des Impfstoffs wird anhand des Testnegativ-Designs geschätzt, wobei die Anteile (Odds) der Influenza-Impfung bei Patienten mit und ohne Influenza verglichen werden. Statistische Methoden werden verwendet, um Unterschiede in Alter, Rasse und zugrunde liegenden medizinischen Bedingungen zu berücksichtigen, die die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinflussen könnten. Schätzungen werden jährlich gemeldet, und oft wird eine frühe Schätzung während der Saison gemeldet. Da die Übereinstimmung zwischen zirkulierenden und geimpften Viren vor der Saison nicht bekannt ist, geben jährliche Schätzungen der Wirksamkeit des Impfstoffs einen realen Einblick, wie gut der Impfstoff vor der Grippe schützt, die jede Saison durch zirkulierende Viren verursacht wird.


Peer-Review-Daten zeigen einen hohen Schutz für führende COVID-Impfstoffe

Die von Experten begutachteten Daten zu den COVID-Impfstoffen von Moderna und Pfizer-BioNTech liegen vor und zeigen einen Schutz von 94 bis 95 % vor der Krankheit.

Die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie für den Moderna COVID-19-Impfstoff mRNA-1273 und den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff BNT162b2 oder Comirnaty wurden Ende letzter Woche in der New England Journal of Medicine (NEJM). Im Vergleich zu Placebos zeigte der Impfstoff von Moderna eine Wirksamkeit von 94,1 % (95 % Konfidenzintervall [KI], 89,3 % bis 96,8 %), und der von Pfizer hatte eine Wirksamkeit von 95,0 % (95 % KI, 90,3 % bis 97,6 %).

Beide Raten gelten für Patienten, die die beiden vorgesehenen Dosen erhalten haben. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Studien selten auf.

„Dass die Impfstoffe mRNA-1273 Covid-19 und BNT162b2 Covid-19 mit nahezu identischer Impfstoffwirksamkeit von 94 bis 95 % schützen – und dass beide Impfstoffe in weniger als einem Jahr entwickelt und getestet wurden – sind außergewöhnliche wissenschaftliche und medizinische Erfolge“, schreibt Barton Haynes, MD, in a NEJM Editorial zur Moderna-Studie.

Eric Rubin, MD, PhD, und Dan Longo, MD, verwenden in ihrem Leitartikel auch das Wort Triumph, um den Pfizer-Impfstoff zu beschreiben Analyse."

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat den Pfizer-Impfstoff am 11. Dezember und den Moderna-Impfstoff am 18. Dezember zugelassen. Beide nutzen Boten-RNA in Lipid-Nanopartikeln.

Die Autoren beider Papiere zielen darauf ab, ähnliche Ergebnisse in zukünftigen Studien zu bewerten: langfristige Wirksamkeit, seltene oder langsam auftretende Nebenwirkungen und Auswirkungen auf asymptomatische Infektionen und Übertragungsraten.

Moderna-Studie für repräsentative Demografien

In der Phase-3-Studie von Moderna, auch COVE (Coronavirus Efficacy and Safety Study) genannt, erhielten 14.134 Erwachsene an 99 Standorten in den USA zwei 100-Mikrogramm-Dosierungen (mcg) des Impfstoffs im Abstand von 28 Tagen, wobei die Nachuntersuchungen im Median andauern 64 Tage nach der zweiten Dosis.

Im Vergleich zu 14.073 Patienten, die Placebo erhielten, fanden die Forscher heraus, dass 11 (0,1%) Patienten in der Interventionsgruppe symptomatische COVID-19 entwickelten, verglichen mit 185 (1,3%) in der Placebogruppe. Die einzigen Fälle schwerer COVID-19-Infektionen traten in der Placebo-Gruppe auf (0,2%). Die Datenstratifizierung nach Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten zeigte immer noch eine konsistente Wirksamkeit des Impfstoffs. Die niedrigste Rate war bei den über 65-Jährigen (86,4 % 95 %-KI, 61,4 % bis 95,2 %).

„Die Daten deuten auf einen Schutz vor schweren Krankheiten hin, was darauf hindeutet, dass der Impfstoff zumindest in den ersten Monaten nach der Impfung einen Einfluss auf die Verhinderung von Krankenhausaufenthalten und Todesfällen haben könnte“, sagt Lindsey Baden, MD, Co-Studienleiter und Leiter der Studie Autor, sagt in einer Pressemitteilung des Brigham and Women's Hospital. Baden ist Spezialist für Infektionskrankheiten in Brigham, einem der Standorte der Studie.

Das Design der Studie versuchte, einen Stichprobenpool zu erstellen, der die rassische Demografie der USA widerspiegelte, darunter 20,5% hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 10,2% schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft und 4,6% asiatischer Abstammung, so die Pressemitteilung. Darüber hinaus waren 24,8% der Patienten 65 Jahre und älter, und 16,7% der jüngeren hatten Komorbiditäten wie chronische Lungenerkrankungen, Diabetes oder Fettleibigkeit.

Häufige Nebenwirkungen der Impfstoffbehandlung waren leichte bis mäßige Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Insgesamt traten schwere unerwünschte Ereignisse bei 0,5 % der Interventionsgruppe und 0,2 % der Placebogruppe auf, und keines wurde als unmittelbar lebensbedrohlich oder als Todesursache eingestuft.

Menschen im Alter von 16 Jahren erhielten Pfizer-Impfstoff

In der Pfizer-BioNTech-Studie erhielten 18.508 Personen ab 16 Jahren den Impfstoff in zwei 30-Mikrogramm-Dosierungen im Abstand von 21 Tagen.

Während einer Nachuntersuchung mit einer medianen Dauer von zwei Monaten wurden in der Interventionsgruppe 9 Fälle von symptomatischem COVID-19 gefunden (0,05 %), während 162 der 18.435 Personen in der Placebogruppe (0,9 %) über COVID-19 berichteten Infektionen. Von den 10 schweren COVID-19-Fällen traten 9 in der Placebo-Gruppe auf. Die Wirksamkeit des Impfstoffs schien über den ethnischen Hintergrund, das Alter und die Komorbiditäten hinweg konsistent zu sein.

„Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit einer Einzeldosis-Therapie zu bewerten“, schrieben die Forscher. „Dennoch betrug die beobachtete Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Covid-19 im Intervall zwischen der ersten und zweiten Dosis 52 % und in den ersten 7 Tagen nach der zweiten Dosis 91 %, wobei die volle Wirksamkeit gegen die Krankheit mit Beginn von mindestens 7 . erreicht wurde Tage nach Dosis 2."

Die Studienkohorte bestand aus 82,9% Weißen, 9,2% Schwarzen, 27,9% Hispanics oder Latinos und 4,2% Asiaten. 21 % hatten mindestens eine vorbestehende Komorbidität und 42,3 % waren älter als 55 Jahre. Fast 77 % der Studienkohorte befanden sich in den Vereinigten Staaten, aber 15,3 % in Argentinien, 6,1 % in Brasilien und 2,0 % in Südafrika.

Ähnlich wie beim Impfstoff von Moderna waren die häufigsten Nebenwirkungen leichte bis mäßige Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit und Kopfschmerzen, wie von einer Untergruppe von 8.183 Personen berichtet. Diejenigen, die jünger als 55 Jahre waren, hatten mehr Schmerzen an der Injektionsstelle und systemische Symptome als ältere Patienten.

„Die Häufigkeit schwerer systemischer Ereignisse nach der ersten Dosis betrug 0,9 % oder weniger. Schwere systemische Ereignisse wurden bei weniger als 2 % der Impfstoffempfänger nach jeder Dosis berichtet, mit Ausnahme von Müdigkeit (bei 3,8 %) und Kopfschmerzen (bei 2,0 %). nach der zweiten Dosis", schreiben die Forscher. Bei keinem der Studienteilnehmer traten impfbedingte Todesfälle auf.


Abschätzung der Impfstoffwirksamkeit in einer Studie mit wiederholten Maßnahmen bei heterogener Exposition oder Infektionsanfälligkeit

Die Impfstoffwirksamkeit (VE) wird im Allgemeinen durch proportionale Hazard-Modellierung der Zeit bis zur ersten Infektion oder Erkrankung geschätzt, selbst wenn das interessierende Ereignis erneut auftreten kann. Diese Methoden können zu verzerrten Schätzungen führen, wenn die VE über die Expositions- und Anfälligkeitsniveaus der Probanden heterogen ist. Diese beiden Faktoren sind wichtige Quellen ungemessener Heterogenität, da sie innerhalb und zwischen den Gebieten variieren und oft nicht einzeln quantifiziert werden können. Wir schlagen einen Schätzer von VE pro Exposition vor, der die heterogene Anfälligkeit und Exposition für eine Studie mit wiederholten Messungen mit binären rezidivierenden Endpunkten berücksichtigt. Der Schätzer benötigt nur Informationen über die Wahrscheinlichkeitsverteilung von Umweltexpositionen. Durch Simulationsstudien vergleichen wir die Eigenschaften dieses Schätzers mit der proportionalen Gefahrenabschätzung unter der Heterogenität der Exposition. Die Methoden werden bei einer Reanalyse einer Malaria-Impfstoffstudie in Brasilien angewendet.

1. Einleitung

Die Impfstoffwirksamkeit (VE) ist definiert als die prozentuale Verringerung der Wahrscheinlichkeit oder des Risikos einer Erkrankung, die der Impfstoff einem Individuum verleiht. Sie wird typischerweise auf der Grundlage eines marginalen oder populationsbasierten Parameters geschätzt, bei dem es sich um einen Durchschnitt der einzelnen Impfstoffwirkungen handelt, die für eine geografisch und zeitlich definierte Population spezifisch sind (Halloran et al. 1991). Im Allgemeinen basieren Schätzungen von VE auf eins minus dem Hazard Ratio aus einem proportionalen Hazard-Modell für die Zeit bis zum ersten Ereignis, das eine Infektion oder Krankheit sein kann, selbst wenn die untersuchte Krankheit erneut auftritt (Alonso et al. 1994 Bojang et al. 2001 Aponte et al. 2007). Die Verwendung des Proportional-Hazards-Modells in VE-Studien ist aufgrund seiner einfachen Implementierung, Interpretation und Flexibilität hinsichtlich der Form des Baseline-Hazards im Zeitverlauf weit verbreitet. Ein wichtiger Vorteil von Proportional-Hazards-Modellen besteht darin, dass in ausgewogenen randomisierten Studien und unter der Annahme der Proportional-Hazards die VE der Population die individuelle VE darstellt (Halloran et al. 1994 Gilbert et al. 1998), der der interessierende kausale Parameter ist. Diese individuelle VE in Studien stellt die experimentelle oder biologische Wirkung des Impfstoffs dar und ist bei der Auswahl oder dem Vergleich der Impfstoffkandidaten nützlich. Die VE-Population für denselben Impfstoff kann für verschiedene Studien variieren und ermöglicht keine Bewertung der Wirksamkeit des Impfstoffs selbst.

Bei Homogenität der Risikofaktoren einer Infektion oder Krankheit in der Bevölkerung oder der VE selbst kann die Verhältnismäßigkeit der Gefahren gelten (Vaupel et al. 1979 Aalen 1988 Hougaard 1995). Allerdings ist die Annahme von Homogenität oft unrealistisch, da grundlegende Risikofaktoren für Infektionskrankheiten, wie individuelle Expositionshöhen und Anfälligkeiten gegenüber dem Erreger vor der Impfung, in der Bevölkerung wahrscheinlich heterogen sind (Struchiner et al. 1994 Halloran et al. 1995). In diesem Beitrag konzentrieren wir uns auf die Heterogenität aufgrund von Exposition, unter der Annahme, dass die heterogenen Anfälligkeiten im Design oder in der Analyse minimiert werden können, z. unter Verwendung von Kovariaten. Beispiele für Kovariaten zur Modellierung der heterogenen Anfälligkeit sind das Alter oder andere Marker der früheren Expositionsgeschichte, wie z et al. 1993).

Die Expositionsintensität variiert stark innerhalb und zwischen Populationen und kann nicht immer vernünftig und genau durch Kovariaten quantifiziert werden. Die Intensität der Exposition kann je nach individuellen Verhaltensmerkmalen wie Beruf oder Sexualverhalten variieren und schwankt innerhalb geographischer Regionen aufgrund von Umweltfaktoren (Smith et al. 1995). Unter Heterogenität kann die proportionale Hazard-Analyse der Zeit bis zum ersten Ereignis die individuelle VE unterschätzen, da nicht gemessene Kovariaten prognostische Faktoren für das Überleben oder zufällige Heterogenität darstellen (Gail et al. 1984 Struthers & Kalbfleisch 1986 Schumacher et al. 1987 Aalen 1988, 1994 Chastang et al. 1988 Lin & Wei 1989 Omori & Johnson 1993 Schmoor & Schumacher 1997 Henderson & Oman 1999). Grundsätzlich beeinflusst eine nicht gemessene Heterogenität die zu Studienbeginn durch Randomisierung erreichte Vergleichbarkeit zwischen Geimpften und Nicht-Geimpften. Intuitiv versagen, wenn der Impfstoff wirksam ist, nicht geimpfte Personen mit höherem Risiko (höher exponiert) schneller als geimpfte Personen und werden aus der Risikogruppe entfernt.

Populationsheterogenitäten in den Expositionsintensitäten können mit Zufallseffekt-Überlebensmethoden modelliert werden, einschließlich Cox-Modellen mit Zufallseffekten (Hougaard 1995 Halloran et al. 1996 Longini & Halloran 1996). Wenn eine Infektion oder Krankheit keine lang anhaltende Immunität verleiht und erneut auftreten kann, können multivariate Überlebensmethoden verwendet werden (Hougaard 2000 Therneau & Grambsch 2000). Mehrere Ereignisse können mit der Poisson-Regression oder mit einem flexibleren Ansatz analysiert werden, wie dem ursprünglich von Anderson & Gill (1982) vorgeschlagenen Marginalmodell mit Varianzen, die für Korrelationen innerhalb der Probanden mit robusten Varianzschätzungen angepasst wurden (Lin & Wei 1989). Es wird erwartet, dass Analysen mehrerer Ereignisse mit dem Anderson-Gill-Modell Verzerrungen aufgrund nicht gemessener Heterogenität korrigieren, da die Probanden bis zum Ende der Studie in der Risikogruppe verbleiben, geimpfte und ungeimpfte Probanden vergleichbar bleiben. Methoden der zeitkontinuierlichen Überlebensanalyse erfordern jedoch typischerweise Informationen über die genauen Ausfallzeiten, obwohl wir in der Praxis oft nur die Ergebnisse einer Person im Zeitintervall zwischen aufeinanderfolgenden Besuchen unterscheiden können (aktive Fallerkennung). Selbst wenn Studien aktive Fallerkennung mit passiver Fallerkennung kombinieren (Erkennung des Ereignisses, wenn Menschen Hilfe suchen), werden viele ihrer Fälle durch aktive Erkennung gefunden und das Ereigniszeitintervall zensiert. Unter diesen Umständen, obwohl die genaue Ausfallzeit angenähert werden könnte, stellt eine Analyse mit wiederholten Messungen für ein binäres Ergebnis eine praktische Alternative dar, um die sequentielle Überwachung von Probanden, intervallzensierte Beobachtungen, wiederkehrende Episoden und nicht-proportionale Gefahren zu handhaben.

In diesem Papier stellen wir einen Schätzer für VE bei einem Expositionskontakt in einer Analyse mit wiederholten Messungen mit einem generalisierten Schätzgleichungsansatz (GEE) vor, der heterogene Exposition und Anfälligkeit vor der Impfung berücksichtigt. Obwohl der vorgeschlagene Schätzer auf verschiedene Impfstoffe angewendet werden kann, konzentrieren wir unser Modell auf die Schätzung der Wirksamkeit von Malaria-Impfstoffen. Malaria ist eine der Hauptursachen für die Kindersterblichkeit in Entwicklungsländern (WHO 1995) und wird durch einen Mückenvektor übertragen. Die Übertragungsintensität von Malaria ist regional und innerhalb von Regionen sehr unterschiedlich und stark saisonabhängig (Smith et al. 1995). Die Immunität gegen Malaria ist teilweise und verhindert nicht das Wiederauftreten von Infektionen oder Krankheiten. Derzeit befinden sich mehrere Impfstoffe in der präklinischen Testphase (Aide et al. 2007). Für einige Malaria-Impfstoffe wurden kürzlich randomisierte Studien durchgeführt, in denen die VE hauptsächlich auf der Grundlage der proportionalen Hazard-Modellierung der Zeit bis zum ersten Ereignis (Alonso .) geschätzt wird et al. 2005 Bejon et al. 2006, 2007). Es ist nicht möglich, die Exposition gegenüber infizierten Mückenstichen jedes Versuchsteilnehmers aufzuzeichnen, und daher beruhen die Expositionsinformationen typischerweise auf Mückensammlungen in Proben des Untersuchungsgebiets. Verfahren zur Fallerkennung beruhen sowohl auf der passiven Fallerkennung, wenn Personen eine medizinische Behandlung aufsuchen, als auch auf der aktiven Fallerkennung, wenn Häuser besucht und Personen in regelmäßigen Zeitabständen untersucht werden.

Abschnitt 2 präsentiert unser allgemeines Modell und den Schätzer von VE. Unter einigen vereinfachenden Annahmen schlagen wir Schätzverfahren vor, die handelsübliche Standardsoftware verwenden. In §3 zeigen wir, dass VE-Schätzungen, die auf der proportionalen Hazard-Modellierung der Zeit bis zum ersten Ereignis basieren, bei Heterogenität der Infektionsexposition verzerrte Schätzungen der einzelnen VE liefern.Wir verwenden auch Simulationsstudien, um unseren Schätzer für wiederholte Messungen von VE mit dem Proportional-Hazard-Modell-Schätzer von VE zu vergleichen, wenn die Annahme von proportionalen Gefahren zutrifft. In §4 wenden wir das vorgeschlagene Modell auf eine erneute Analyse der Daten einer in Brasilien durchgeführten Malaria-SPf66-Impfstoffstudie an.

2. Modellbeschreibung

In einer VE-Studie werden die Fächer ich, zum ich=1, …, n, mit unterschiedlichem Anfälligkeitsstatus werden der Impfung randomisiert (Vich= 1) oder Placebo (Vich=0) zu Beginn der Studienzeit. Der Ergebnisstatus (Dij) jedes Faches (binär) wird anschließend in bestimmten Zeitabständen aufgezeichnet, J. Bei Impfstoffen, die auf wiederkehrende Ereignisse abzielen, kann ein behandelter Patient nach einem Ereignis erneut in die Risikogruppe eintreten und das Ergebnis erneut präsentieren. Die Wahrscheinlichkeit, das Ergebnis in jedem Intervall zu präsentieren J hängt von der spezifischen Höhe der eingegangenen Forderungen ab (Wij), die mit Intensität ankommen λij. Obwohl Wij nicht messbar, λij können in einer separaten ökologischen Studie oder indirekt geschätzt werden, um die empirische Wahrscheinlichkeitsverteilung der Exposition zu bestimmen. In diesem Szenario kann ein Schätzer von VE basierend auf der Wahrscheinlichkeit von

Verschiedene Funktionen können gewählt werden, um zu modellieren F, g und λ und verschiedene Wahrscheinlichkeitsverteilungen zu modellieren. Wenn F und g Exponentialfunktionen (Log-Link-Modell) sind, können wir den Ausdruck für die Krankheitswahrscheinlichkeit für die ichFach an der JIntervall mit Impfstatus als

In den obigen Modellen variiert die individuelle VE oder VE bei einem Expositionskontakt je nach Subjekt und Intervall und kann ausgedrückt werden durch

Die Populations-VE oder VE-Grenzwert der Exposition kann ausgedrückt werden als

Einfache Erweiterungen dieses Modells könnten zufällige Effekte oder Markov-Kovariaten beinhalten (Diggle et al. 1994). Die Angemessenheit jedes dieser Ansätze hängt mit dem Vorhandensein anderer Heterogenität als der durch die Exposition verursachten zusammen, d. h. einer Heterogenität der Anfälligkeit, die nicht durch die modellierten Kovariaten gemessen wird, und einer Heterogenität der VE pro Exposition. Alternative Ansätze werden zu einer unterschiedlichen Interpretation der VE in einer Exposition führen.

In dieser Arbeit werden wir die marginale Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung bei Exposition modellieren. Die marginalen Modelle gehen davon aus, dass die Ereignishistorie während des Untersuchungszeitraums keinen Einfluss auf die Anfälligkeit pro Exposition hat. Um die wiederholten Messungen zu modellieren, verwenden wir GEE-Methoden (Liang & Zeger 1986 Zeger & Liang 1986). Wenn keine zusätzliche zufällige Heterogenität vorhanden ist, gilt 1−exp(β) stellt die individuelle VE pro Exposition dar.

3. Bewertung der Verzerrung unseres Messwiederholungsmodells und des Proportional-Hazards-Modells unter heterogenen Expositionsintensitäten

In diesem Abschnitt zeigen wir, dass die VE basierend auf eins minus dem Hazard Ratio der ersten Episode eine verzerrte Schätzung der VE pro Exposition (die individuelle VE oder der kausale Parameter von Interesse) ist, wenn die Annahme proportionaler Gefährdungen aufgrund heterogener Expositionen verletzt wird zur Ansteckung. Wir haben zwei Szenarien heterogener Exposition untersucht: das erste durch die Mischung zweier Poisson-Verteilungen und das zweite durch eine kontinuierliche Mischung von Poisson-Verteilungen. Mithilfe von Simulationen verglichen wir auch die durch unser Messwiederholungsmodell geschätzte VE mit der durch proportionale Gefährdungen bei einer heterogenen und kontinuierlichen Expositionsintensität geschätzten.

Im ersten Expositions-Heterogenitätsszenario wurde angenommen, dass die Population in zwei Gruppen unterteilt ist (xich=0/1). Wir erlaubten diesen beiden Gruppen, Expositionen gemäß Poisson-Verteilungen zu erhalten, mit Mitteln λ1 und λ2, bzw. Unter diesen Annahmen folgten die Zwischenankunftszeiten jeder Krankheitsepisode unter Berücksichtigung der Anzahl der in dem Intervall erhaltenen Expositionen einer exponentiellen Verteilung, homogen über die Zeit, mit einem Mittelwert, wenn xich=0 und wann xich=1, wo P ist die Basiswahrscheinlichkeit, dass eine Exposition ein Ereignis verursacht und g(βvich) stellt die Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses bei einem Expositionskontakt dar, der durch den Impfstoff verursacht wird. Der Anteil der Individuen in jeder der beiden Gruppen variierte zwischen 5 und 95 %. Die Hälfte der Probanden in jeder Gruppe wurde mit einem Impfstoff mit einer individuellen Wirksamkeit von 50% geimpft, um eine perfekt ausgewogene randomisierte Studie nachzuahmen. Die resultierende Verteilung der Expositionskontakte war somit eine Mischung aus zwei Poisson-Verteilungen mit Mittelwert und Varianz gleich

Wenn die Exposition auf einer Zweipunktverteilung beruhte Abbildung 1(ein), wurde die Gefährdung basierend auf

Abbildung 1 Populations-VE basierend auf dem Hazard Ratio beim Vergleich von geimpften mit ungeimpften Personen als Funktion der Zeit und individueller VE von 50 %. (ein) Die Exposition wurde unter der Annahme einer Mischungsverteilung von zwei Poisson-Verteilungen mit Mittelwerten erzeugt λ1=12 und λ2=2, mit der Eintrittswahrscheinlichkeit von λ2 von 0,1 bis 0,9, wie angegeben. Dreifache Strichpunktlinie, 0,1 Strichlinie, 0,3 Strichpunktlinie, 0,5 Strichlinie, 0,7 Volllinie, 0,9. (B) Die Exposition wurde unter der Annahme einer kontinuierlichen Mischung von Poisson-Verteilungen (negative Binomial) mit unterschiedlichen Mittelwerten und Varianzen erzeugt (Mittelwerte und Varianzen wurden gewählt, um den Mittelwert und die Varianz der Zweipunktverteilung nachzuahmen). Dreifach gepunktete Linie, Mittelwert=11 und Varianz=20 Gestrichelte Linie, Mittelwert=9 und Varianz=30 Gestrichelte Linie, Mittelwert=7 und Varianz=32 Gepunktete Linie, Mittelwert=5 und Varianz=26 Durchgezogene Linie, Mittelwert= 3 und Varianz=12.

Im zweiten Expositions-Heterogenitätsszenario gingen wir davon aus, dass die Hälfte der Probanden mit einem Impfstoff mit einer individuellen Wirksamkeit von 50 % geimpft wurde. Die Intensität der Belichtung für jedes Motiv (λich) folgte einer Gammaverteilung mit Mittelwert λ und Varianz λ/γ, was zu einer überdispersen Poisson-Verteilung für die Exposition mit Mittelwert λ und Varianz λφ (φ=(γ+1)/γ). Die Parameter λ und γ wurden so gewählt, dass sie dem Mittelwert und der Varianz der beiden oben beschriebenen Gruppenprobleme entsprechen. Die Zwischenankunftszeiten jeder Krankheitsepisode unter Berücksichtigung der Anzahl der im Intervall erhaltenen Expositionen für Probanden ich, wurden mit dem Mittelwert exponentiell verteilt.

Wenn die Exposition auf einer Mischung von Poisson-Verteilungen beruhte (negative Binomialzahl, Abbildung 1B), wurde die Gefährdung basierend auf

Abbildung 1 zeigt die VE über die Zeit basierend auf den Hazard Ratios für diese beiden Szenarien. In einer Studie mit einjähriger Nachbeobachtungszeit ist die VE der Population immer niedriger als die biologische VE oder VE pro Exposition (50%). Nach zwei Jahren könnte eine VE auf der Grundlage von Hazard Ratio die wahre (und über die Zeit konstante) Wirkung des Impfstoffs erheblich unterschätzen. Der Unterschied zwischen der Impfstoffwirksamkeit des Einzelnen und der Bevölkerung ist größer, wenn die meisten Probanden eine höhere Expositionsintensität haben (λ) oder wenn die Heterogenität groß ist. Die Gefahr der Mischungsverteilung, die durch eine binäre Expositionsintensität erzeugt wird, ist ähnlich der, die durch eine kontinuierliche Expositionsintensität erzeugt wird, außer wenn der Mittelwert der Mischungsverteilung niedrig ist. Ähnliche numerische Ergebnisse wurden von Schmoor & Schumacher (1997) gefunden.

Für beide Expositionsszenarien haben wir Datensätze von 250 Simulationen mit 1200 Studienteilnehmern generiert. Die Probanden wurden 720 Tage lang beobachtet und dann zensiert (nur Typ-I-Zensur). Für die Analyse mit wiederholten Messungen durften die Probanden nach jedem Misserfolg wieder in die Studie eintreten. Wir haben 50 % der Studienteilnehmer einen Impfstoff zugeteilt und dann die Exposition unter Verwendung der entsprechenden Verteilung untersucht. Die Ansteckungswahrscheinlichkeit pro Biss, P, wurde so gewählt, dass eine kumulative Erkrankungswahrscheinlichkeit über die zwei Jahre bei ungeimpften Personen im Durchschnitt von ungefähr 40% und VE mit 50% gewählt wurde.

In allen Simulationen wurde die Zeit in Intervalle unterteilt, als ob die Probanden alle 30 Tage beobachtet worden wären. Es wurde eine binäre Ergebnis-Zufallsvariable erstellt, Dij, was gleich 1 war, wenn die ichProband hat das Ergebnis im entsprechenden Zeitraum entwickelt J. Mit diesen Daten haben wir Proportional-Hazards-Modelle für die Zeit bis zum ersten Ereignis, Gebrechlichkeit oder Zufallseffekt-Überlebensmodellierung Zeit bis zum ersten Ereignis (Gaußsche Frailty) angepasst, unser Messwiederholungsmodell für alle Ereignisse unter Verwendung einer ergänzenden Log-Log-Link-Funktion und GEE, und a marginales Multiple-Events-Überlebensmodell für kontinuierliche Zeit bis zum Ereignis, dh das Anderson-Gill-Modell. Alle Simulationen und Analysen wurden in Splus v. 8.0 (Insightful Corporation, Seattle) durchgeführt. Die Schätzung für das Modell mit wiederholten Messungen wurde unter Verwendung des komplementären Log-Log-Links und GEEs unter der Annahme einer unabhängig arbeitenden Kovarianzmatrix unter Verwendung der gee Funktion von der korrelierteDaten Bücherei. Die Schätzung für alle Überlebensmodelle wurde unter Verwendung der coxph Funktion mit dem Cluster Funktion für das Anderson-Gill-Modell und mit dem Gebrechlichkeit Funktion für das Zufallseffekt-Überlebensmodell. Wald-CIs wurden basierend auf den geschätzten Standardfehlern berechnet.

Wenn die Heterogenität in der Expositionsintensität kontinuierlich variierte, war die prozentuale Gefährdung VE, die ohne oder mit zufälligem Effekt geschätzt wurde, verzerrt. Unser Schätzer mit wiederholten Messungen der individuellen Wirksamkeit schnitt wesentlich besser ab und wies einen vernachlässigbaren Bias auf (Abbildung 2). Die Ergebnisse mit unserem Schätzer und dem Anderson-Gill-Ansatz waren vergleichbar. Diskrepanzen zwischen unserer Methode und dem Anderson-Gill-Ansatz sind wahrscheinlich auf die Diskretisierung der Zeit zurückzuführen. Während die nach unserer Methode geschätzte VE auf dem Verhältnis der kumulierten Gefahren über den angegebenen Zeitraum basiert, basiert die nach der Anderson-Gill-Methode geschätzte VE auf dem Verhältnis der momentanen Gefahren über den Zeitraum. Insgesamt stellte unser Messwiederholungsmodell eine valide Alternative zum Anderson-Gill-Ansatz dar und wäre tatsächlich eine geeignetere Methode, um Daten zu analysieren, bei denen Informationen über die Zeit bis zum Ereignis in diskreten Zeitintervallen bekannt sind (Intervallzensierung). Obwohl unser Schätzer auf der diskreten Zeit bis zum Ereignis basierte, waren die Halbwertsbreiten des 95 %-Wald-KI des hier vorgeschlagenen Schätzers und der der Anderson-Gill-Methode sehr ähnlich. Der Unterschied war in allen Simulationsszenarien vernachlässigbar und höchstens 0,001.

Abbildung 2 Vergleich des prozentualen Bias in VE unter Heterogenität der Expositionsintensität als Funktion des Erwartungswertes der Mischungsverteilung der Exposition in 250 Simulationen mit einer Stichprobengröße von jeweils 1200 Probanden. Die VE wurde durch Modellierung der Zeit bis zur ersten Infektion/Erkrankung (unter Verwendung von proportionalen Hazard- und Gaußschen Gebrechlichkeitsmodellen), durch Modellierung der Zeit bis zu allen Infektionen/Erkrankungen (unter Verwendung des Anderson-Gill-Modells) und über ein Modell mit wiederholten Messungen mit einem komplementären Log-Log geschätzt Link- und GEE-Ansatz. Die Exposition wurde unter der Annahme einer kontinuierlichen Mischung von Poisson-Verteilungen mit der angegebenen mittleren Intensität erzeugt λ (und Varianz φλ). Gestrichelte Linie, Gebrechlichkeitsmodell des ersten Ereignisses punkt-gestrichelte Linie, gestrichelte Linie wiederholter Messungen, durchgezogene Anderson-Gill-Linie, proportionale Gefährdung des ersten Ereignisses.

4. Reanalyse einer Malaria-Impfstoffstudie

Wir analysieren die brasilianische Studie des SPf66-Impfstoffs (Urdaneta et al. 1998), um die durch proportionale Gefahrenanalyse (nur des ersten Ereignisses) geschätzte VE mit der durch unseren Schätzer für wiederholte Messungen (des ersten und zweiten Ereignisses) geschätzten VE zu vergleichen, der mit einem GEE-Ansatz implementiert wurde. Der SPf66-Impfstoff sollte nur die Geimpften vor Krankheiten schützen, ohne die Übertragung zu beeinträchtigen (Graves et al. 1998 Graves & Gelband 2001).

In der brasilianischen SPf66-Impfstoffstudie waren 58 % der Studienpopulation in den zwei Jahren vor der Studie in das Versuchsgebiet eingewandert, was auf eine heterogene Malariaanfälligkeit der Studienteilnehmer schließen lässt. Obwohl während des Versuchszeitraums im Versuchsgebiet keine Mückenuntersuchungen durchgeführt wurden, zeigten Studien in nahe gelegenen Regionen, dass die Expositionsintensität in der Region je nach Jahreszeit zwischen 0,4 und 2,1 infizierten Mückenstichen/Person/Nacht lag (Klein & Lima 1990 Urdaneta et al. 1996). Insgesamt 800 Personen wurden randomisiert einer Impfung (400) oder einem Placebo (400) zugeteilt und 572 (287 Geimpfte gegenüber 285 Nichtgeimpften) erhielten drei Dosen. Da 32 dieser Personen unmittelbar nach der dritten Dosis nicht mehr untersucht wurden, umfasst die endgültige Analyse 540 Studienteilnehmer. Die Studie dauerte 18 Monate nach der dritten Dosis und erfasste erste und zweite Malaria-Episoden.

Von den 540 Probanden hatten 161 eine Episode von Falciparum-Malaria (der Malariatyp mit höherer Morbidität), und von diesen hatten 44 eine zweite Episode. Die ursprüngliche Studie analysierte die Zeit bis zur ersten Infektion/Krankheitsepisode mit Hilfe von Lebenstabellen-Methoden, wobei das Risiko für jede Gruppe als Verhältnis der Anzahl der Fälle am Ende des Nachbeobachtungszeitraums zur Risikozeit der Person geschätzt wurde. Die Studie berichtete für die erste Malariaepisode eine rohe VE von 14,1 % (95 % KI von [−17,0; 36,9 %]).

Wir führten eine Überlebensanalyse für die erste Episode unter Verwendung von proportionalen Hazard-Modellen und eine Analyse mit wiederholten Messungen für die erste und zweite Episode in monatlichen Abständen durch, wobei GEEs eine funktionierende Unabhängigkeitskovarianzannahme verwendet. In der Messwiederholungsanalyse gingen wir davon aus, dass die Expositionsintensität (λ) war im Laufe der Zeit konstant und entsprach auf der Grundlage früherer entomologischer Studien, die in dem Gebiet durchgeführt wurden, 30 infizierten Stichen/Person/Monat. Für dieses Beispiel haben wir drei kategoriale Kovariaten gewählt: Impfzeit, Leben im Versuchsgebiet und Alter.

Für jedes Modell war die geschätzte Impfstoffwirkung gering und erreichte keine statistische Signifikanz (Tabelle 1). Personen, die länger als zwei Jahre in der Gegend gelebt hatten, hatten eine geringere Anfälligkeit bzw. Weder der Haupteffekt des Alters noch seine Wechselwirkung mit VE waren in allen Analysen signifikant, was darauf hindeutet, dass die Anfälligkeit zu Studienbeginn und die VE über die Altersgruppen hinweg relativ homogen waren. Die Anpassung an das Alter oder die Aufenthaltsdauer in dem Gebiet änderte die Punktschätzungen von VE nicht merklich, was darauf hindeutet, dass diese Faktoren keine Verwechslungen verursachen.

Tabelle 1 Punkt- und CI-Schätzungen von VE und möglichen Prädiktoren für die individuelle Anfälligkeit, basierend auf einer Überlebensanalyse mit dem proportionalen Hazard-Modell (nur die erste Episode als Ergebnis verwendet) und einer Analyse mit wiederholten Messungen mit GEE der brasilianischen SPf66-Malaria-Impfstoffstudie. Zu den Kovariaten gehören der Impfstatus, die Lebensjahre im Versuchsgebiet vor der Studie und das Alter.


Statistische Modellierung, kausale Inferenz und Sozialwissenschaften

Die Ankündigung der Wirksamkeit von 94,5% basiert auf dem Vergleich von 5 von 15.000 mit 90 von 15.000:

Am Sonntag brach ein unabhängiges Überwachungsgremium den Code zur Untersuchung von 95 Infektionen, die zwei Wochen nach der zweiten Dosis der Freiwilligen aufgezeichnet wurden – und stellte fest, dass alle bis auf fünf Krankheiten bei Teilnehmern auftraten, die das Placebo erhielten.

Ähnliches von Pfizer etc. natürlich.

Es ist unwahrscheinlich, dass es zufällig passiert, aber niedrige Ausgangswerte.

Meine Vermutung von [Gaurav’] ist, dass die endgültigen Zahlen viel niedriger als 95 % sein werden.

Die Daten = Kontrollgruppe sind 5 von 15.000 und die Behandlungsgruppe ist 90 von 15.000. Der Basiszinssatz (Kontrollgruppe) beträgt 0,6 %. Wenn der Basiszinssatz so niedrig ist, ist es im Allgemeinen schwierig, sich auf das Verhältnis (1 – (5/95)) sicher zu sein. Aber Lärm ist nicht gleich Voreingenommenheit. Ein Grund zu der Annahme, dass 94,5% eine Überschätzung ist, ist einfach, dass 94,5% ziemlich nahe am Maximum auf der Skala liegen.

Der andere Grund, sich bei 94,5% Sorgen zu machen, ist, dass die Wirksamkeit eines Grippeimpfstoffs dramatisch geringer ist. (Es gibt einen Unterschied in den Zeithorizonten, über die die Wirksamkeit von Grippe für Covid gemessen wird, wobei Covid viel kürzer ist, aber nützlich, dies als Vorbehalt zu nehmen, wenn versucht wird, die Wirksamkeit des Covid-Impfstoffs zu prognostizieren.)

79 Kommentare

Ich sah auch die 90 von 95 Fällen und begann mich zu fragen: Sind das typische Stichprobengrößen für Impfstoffstudien? Wenn zum Beispiel Grippeimpfstoffe getestet werden, erhalten sie 100 Fälle in der Stichprobe oder viel mehr?

Die meisten Personen in der Studie haben sich nicht infiziert und sagen uns daher nichts darüber, wie wirksam der Impfstoff ist. Dies ist der Vorteil eines Human Challenge Trials –, das absichtliche Infizieren von Menschen erzeugt mehr statistische Aussagekraft. Der Nachteil ist… gut, der Nachteil liegt auf der Hand.

Menschen, die das Virus in der Studie nicht bekommen, erzählen uns sicherlich von der Wirksamkeit des Impfstoffs?

Nach meiner Lektüre der Zwischenergebnisse scheint es, als würden sich die Impfstofffirmen wirklich nur um die infizierten Teilnehmer kümmern. Was können Sie von Nicht-Infizierten lernen, außer dem Anteil der Nicht-Infizierten in jeder Gruppe, der nur eine weitere Möglichkeit ist, den Anteil der Infizierten zu ermitteln?

Es ist noch weniger nützlich, da der Anteil der infizierten Personen in einer Impfstoffstudie wahrscheinlich nicht mit der Gesamtbevölkerung vergleichbar ist — Menschen, die sich für Impfstoffversuche anmelden, werden diejenigen sein, die COVID ernst nehmen.

Nicht, wenn die Patienten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe es nicht bekommen. Wenn man sich die Studienergebnisse ansieht, hat zum Beispiel nur ein Indianer/Alaskaner in der Placebo-Gruppe das Virus bekommen und keiner in der Impfstoffgruppe. Würden Sie gerne sagen, dass es für diese Gruppe eine 100%ige Wirksamkeit hat? Sicherlich nicht. Wir brauchen Variation, um einen Effekt abzuschätzen.

Um fair zu sein, dies sind Zwischenergebnisse. Die Zahl der Infizierten wird bis zum Ende der Studie deutlich höher sein.

151 Fälle für die EUA. Wie Pfizer bei der Ankündigung sagte, bedeutet der jüngste Anstieg neuer Fälle, dass die Ziele schneller erreicht werden, sodass beide Unternehmen erwarten, die EUA zu beantragen, sobald der Zeitrahmen für den Sicherheitsaspekt der Studie abgelaufen ist. So wie ich es verstehe, das ist.

Interessant. Mich würde interessieren, woher die Nummer 151 kommt.

Aus dem Studienprotokoll – https://www.modernatx.com/sites/default/files/mRNA-1273-P301-Protocol.pdf – geht hervor, dass “a insgesamt 151 COVID-19-Fälle ergeben werden 90% Leistung, um eine 60%ige Verringerung der Gefahrenrate (60% VE) zu erkennen, wodurch die Nullhypothese H0 abgelehnt wird: VE≤30%”

Würden sie also immer noch 151 benötigen, da die Wirksamkeit viel höher als 60% zu sein scheint?

Wenn die Wirksamkeit tatsächlich über 90 % liegt, könnten Sie die “unter 50 %” ausschließen, die eine FDA-Zulassung mit einer kleineren Probengröße verhindern würden, oder?

Ich glaube nicht, dass es sinnvoll ist, den COVID-Impfstoff mit Grippeimpfstoffen zu vergleichen. Grippeimpfstoffe werden für die voraussichtlich prominentesten Stämme unter vielen, die in der kommenden Saison im Umlauf sind, entwickelt. Wenn diese Prognose falsch ist oder die prominentesten Stämme nicht so bekannt sind wie konkurrierende Stämme, sinkt die Wirksamkeit des Impfstoffs in diesem Jahr erheblich. Soweit ich weiß, ist das aktuell kein Problem mit COVID.

Ja, Grippe ist eine ganz andere Situation! Ich sehe keinen Grund zu der Annahme, dass COVID-Impfstoffe durch die gleichen Faktoren eingeschränkt werden wie Grippeimpfstoffe.

Ich kaufe das nicht als statistisches Argument. Eine der Faktoren bei der Konditionierung auf die Gesamtzahl der Fälle in der Analyse besteht darin, dass der Basisratenparameter entfernt wird.Außerdem glaube ich, dass sie 1 – 5/90 für das Verhältnis bedeutet haben. Ich habe einen aktualisierten Beitrag dazu, der von Interesse sein könnte.

Vielleicht können Sie aus biologischer Sicht argumentieren, dass die Rate wahrscheinlich sinken wird, obwohl sich COVID grundlegend von der Grippe unterscheidet und viel langsamer mutiert.

Es wird herunterkommen. Niemand unter 65 Jahren mit Komorbiditäten berichtete über Symptome, niemand über 65 mit Komorbiditäten wurde in die Studie eingeschlossen, und nur 10-15 gesunde über 65-Jährige berichteten über Symptome gegenüber 75-80 unter 65 Jahren.

In den Tierstudien mit SARS-Impfstoffen wurden die jungen gesunden Tiere geschützt, während sie dies nicht im Alter waren.

Auch hier denke ich, dass Sie ein biologisches Argument vorbringen können, was Sie tun. Ich glaube nicht, dass es einen statistischen Grund gibt, dies allein aufgrund der Studie zu glauben. Ich möchte darauf hinweisen, dass nur 13% der Bevölkerung über 65 Jahre alt sind, sodass die Untergruppe der Patienten mit Komorbiditäten die Nadel der Gesamtwirksamkeit nicht so stark bewegen kann.

Nur weil sie die Komorbiditätszahlen nicht angegeben haben, heißt das nicht, dass keiner der Probanden mit Komorbiditäten Fälle war.

40 % der Bevölkerung sind allein fettleibig. Anscheinend infizierte sich keiner von ihnen in der Studie in der Placebogruppe.

Ich denke, sie würden damit prahlen, wenn die Statistiken für komorbide junge Probanden für den Impfstoff gut aussehen würden.

“Anscheinend hat sich keiner der Studienteilnehmer in der Placebogruppe infiziert.”

*Zitat erforderlich.* Sie können nicht einfach sagen, dass dies wahr ist, weil sie nicht ausdrücklich gesagt haben, dass es nicht wahr ist. Wir haben keine Ahnung, wie viele der Fälle in beiden Armen eine der relevanten Komorbiditäten aufweisen.

Die 95 COVID-19-Fälle umfassten 15 ältere Erwachsene (über 65 Jahre) und 20 Teilnehmer, die sich als Angehörige verschiedener Gemeinschaften identifizierten (darunter 12 Hispanoamerikaner oder LatinX, 4 Schwarze oder Afroamerikaner, 3 asiatische Amerikaner und 1 gemischtrassige).

Sie erwähnen jede andere in die Studie eingeschlossene Untergruppe, warum nicht die jungen/komorbiden Probanden? Es ist für mich eine ziemlich eklatante Unterlassung, zumal dies der einzige Ort ist, an dem ich vorher erwartet hatte, ein Problem zu sehen.

Sie haben 11 schwere Fälle im Placebo-Arm gemeldet. Angesichts unseres Wissens über schwere Covid-Infektionen ist es sehr unwahrscheinlich, fast unmöglich, dass keiner von ihnen frei von Komorbiditäten war.

Ich glaube wirklich nicht, dass bei jungen/mit größeren Komorbiditäten als bei alten/ohne Komorbiditäten ein Risiko zu erwarten ist.

Tatsächlich gibt es ziemlich starke Beweise dagegen: Der beobachtete Altersunterschied bei den COVID-Todesfällen in den USA ist einfach viel zu groß, wenn man bedenkt, wie häufig Komorbiditäten – insbesondere Fettleibigkeit und Asthma – in der jüngeren US-Bevölkerung sind.

Selbst wenn *Sie* sich speziell mit dieser Gruppe beschäftigten, gibt es für die Impfstoffentwickler keinen Grund, sich darauf zu konzentrieren oder sie auch nur zu erwähnen.

Ja, folge den Links in meinem Beitrag. Sie umfassten gut definierte Untergruppen und sprachen in ihrer Pressemitteilung über alle außer den Themen mit Komorbiditäten.

Ein Peer-Reviewer, der es versäumt, danach zu fragen, wäre so inkompetent wie nur möglich.

Pressemitteilungen werden nicht unbedingt einem Peer-Review unterzogen…

10-15 ältere Menschen, die von 90 infiziert sind, scheinen tatsächlich nicht so niedrig zu sein: Von einer Impfversuchspopulation würde erwartet, dass sie Menschen ausschließt, die denken, das Virus sei ein Scherz oder “nur eine Erkältung/Grippe”, also würde man erwarten, dass ältere Menschen (mit einem viel höheren Risiko), insgesamt vorsichtiger zu sein.

Und auch die Jungen sind zahlreicher (US-Medianalter beträgt 38). Würde man nicht erwarten, dass selbst in einer Studie mit Erwachsenen eine Mehrheit unter 65 Jahre alt ist, zumal Mindestgesundheitsstandards auch ältere Menschen ausschließen könnten?

Ich bin mir auch nicht sicher, wie sehr wir die SARS-Impfstoffstudien vor 16-17 Jahren damit vergleichen können. Ich glaube, dass die mRNA-Impfstoffe von Moderna und Pfizer eine ziemlich neue Technologie sind. Genetische Dinge haben seit den frühen 2000er Jahren einen wirklich langen Weg zurückgelegt.

Ich bin mir auch nicht sicher, wie sehr wir die SARS-Impfstoffstudien vor 16-17 Jahren damit vergleichen können. Ich glaube, dass die mRNA-Impfstoffe von Moderna und Pfizer eine ziemlich neue Technologie sind. Genetisches Zeug hat seit den frühen 2000er Jahren einen wirklich langen Weg zurückgelegt.

Was zählt, sind wenige/schwache Antikörper gegen das Spike-Protein. Was auch immer sie ausgelöst hat, spielt keine Rolle, außer vielleicht der Stärke der Immunantwort und der Abnahmerate. Die Exposition gegenüber SARS3 in einigen Jahren ist hier ein weiterer großer Risikofaktor.

Äh… vielleicht? Aber ich glaube nicht, dass es so etwas wie die Gewissheit gibt, die Sie suggerieren, dass ADE eine Sache für SARS-COV-2 sein wird, geschweige denn die Risikofaktoren dafür.

Wurde ADE für SARS-1 in vivo oder nur in vitro gezeigt?

Und zukünftige Viren, die sich noch nicht einmal entwickelt haben, sind *per Definition* unberechenbar!

Wurde ADE für SARS-1 in vivo oder nur in vitro gezeigt?

Ich habe hier mehrfach direkte Zitate dazu verlinkt:

Lese ich etwas falsch? Das erste und dritte dieser *tun* scheinen In-vitro-Studien (Zelllinien) zu sein.

Die zweite ist bei Mäusen, zugegeben, aber ich bin mir nicht sicher, “der Impfstoff konnte alte Tiere nicht schützen, bei denen auch eine verstärkte Immunpathologie beobachtet wurde, was auf die Möglichkeit hinweist, dass die Tiere durch die Impfung geschädigt werden” entspricht & #8220antikörperabhängige Verstärkung fand tatsächlich statt, geschweige denn beim Menschen.

Ja, es zitiert nur eine der vielen In-vivo-Studien.

Hören Sie, ich behaupte keine besondere Expertise (die ich nicht habe). Aber keine dieser Studien, die Sie zitieren, scheint die von mir gestellte Frage wirklich zu beantworten: Zwei von ihnen sind nicht in vivo, und die in vivo-Studie zeigt möglicherweise nicht wirklich ADE.

Und ich bin mir nicht sicher, ob die Art des Impfstoffs so irrelevant ist. Die RSV-Impfstoffprobleme, die Daniel Lakeland in einem anderen Thread erwähnte, könnten damit zusammenhängen (das Papier, das ich darauf sah, schien nicht schrecklich klar zu sein, aber das könnte daran liegen, dass es in den 60er Jahren passiert ist und das Wissen der Zeit nicht ganz stimmte zu verstehen, was passiert ist).

Aber das könnte eine Beteiligung der weißen Blutkörperchen gehabt haben, anstatt “rein” Antikörper-verursacht.

Ich habe nicht annähernd das Fachwissen, um dies zu beurteilen, aber ich glaube wirklich nicht, dass dies annähernd so sicher / solide ist, wie Sie es vorschlagen.

Alles, was ich seit Februar gesagt habe, ist, genau die gleichen Experimente zu wiederholen, die für SARS gemacht wurden, und sehen Sie. Es ist jetzt Mitte November und immer noch nicht.

Es scheint mir ziemlich wahrscheinlich zu sein, dass dies nicht getan wurde, weil es tatsächlich nicht relevant / nützlich wäre.

Andernfalls müsste man davon ausgehen, dass viele Forschungsgruppen in vielen verschiedenen Ländern alle genau die gleichen Fehler machen.

IE ’ wenn das für Sie offensichtlich ist, warum ist es dann nicht offensichtlich für sie?

Ich beschwere mich viel über Probleme bei der Entwicklung/Zulassung von Medikamenten in den USA, aber diese sind ziemlich spezifisch für die Art und Weise, wie die FDA Dinge vornimmt – eine einzelne Nation mit einer spezifischen Regulierungsstruktur, die Anreize schafft (nicht immer positive). Dabei sind viele Nationen mit unterschiedlichen Strukturen beteiligt.

Es scheint mir ziemlich wahrscheinlich zu sein, dass dies nicht getan wurde, weil es tatsächlich nicht relevant / nützlich wäre.

Es wurde vor Covid immer als relevant/nützlich angesehen. Und kostet nicht viel, um die Studie durchzuführen, da das Geld herumgeworfen wird.

Wissen Sie, was das letzte Mal passiert ist, als Hysterie einen überstürzten Impfstoff verursachte?

Es wurde erst gestoppt, als einer der Hauptbefürworter öffentlich seine Enkel impfen ließ, einer starb und der andere gelähmt war:
https://www.nytimes.com/1955/05/05/archives/bulbar-polio-kills-doctors-grandson.html

Werden die Politiker, Bill Gates und Pharma-Führungskräfte/-Wissenschaftler ihre gefährdeten Verwandten öffentlich impfen?

Was ist dann Ihre Erklärung dafür, warum es nicht gemacht wurde? Die COVID-Impfstoffbemühungen sind zu weit verbreitet/dezentralisiert, um plausibel zu sein, dass jeder den gleichen "offensichtlichen" Fehler macht.

Was den Polio-Impfstoff angeht, glaube ich wirklich nicht, dass Probleme, die in den * den 1950er Jahren * aufgetreten sind, von Bedeutung sind. Das biologische Verständnis in den 50er Jahren war erbärmlich begrenzt, die DNA wurde gerade herausgefunden. Das wäre, als würde man die Sicherheit moderner Flugzeuge mit denen aus der Zeit des Ersten Weltkriegs vergleichen.

Wenn ADE wahrscheinlich ein echtes Problem mit COVID wäre, würden wir bei einer natürlichen Reinfektion viel mehr Probleme sehen als wir.

>>Was zählt, sind wenige/schwache Antikörper gegen das Spike-Protein.

Für was es wert ist, kann dies bei Mäusen für SARS zutreffen, aber nicht auf COVID-19 übertragen werden

„Eine Zahl, die man mit nach Hause nehmen sollte, ist, dass 90% der Probanden nach 6 bis 8 Monaten immer noch seropositiv für neutralisierende Antikörper waren. Die Autoren weisen darauf hin, dass in Primatenstudien selbst niedrige Titer (>1:20) solcher neutralisierender Antikörper noch weitgehend schützend waren. Wenn Menschen also ähnlich funktionieren, ist dies ein gutes Zeichen. Ein noch besseres Zeichen sind jedoch die Zahlen für Speicher-B-Zellen”

Wenn niedrige Titer immer noch schützend wirken, besteht das Problem möglicherweise nicht für diese Krankheit.

Klar ist, dass die bei der Konzeption der Studie angenommene Baseline-Fallrate viel zu niedrig ist. In den Protokollen Moderna und Astrazenaca wird der Basiszinssatz mit angenommen

0,7 % über sechs Monate. Es ist ziemlich klar, dass sie dieses Niveau in nur wenigen Wochen sehen, daher liegt der Basiszinssatz deutlich daneben. Wenn sie im Design von 5 % des Basiszinssatzes ausgegangen wären, würde die Zwischenanalyse dann nicht mehr Fälle erfordern?

Wieso den? Was Sie brauchen, ist eine ausreichende Anzahl von Fällen. Wenn die Inzidenz höher als erwartet ist und Sie es in sechs Wochen statt in sechs Monaten erreichen können, sind Sie froh, Ihre Ergebnisse früher zu haben. Wenn sie von einer höheren Basisrate ausgegangen wären, hätten sie vielleicht weniger Personen in die Studie aufgenommen (andererseits braucht man für die Sicherheitsendpunkte sowieso viele Personen, unabhängig von der Inzidenz).

Im klassischen Design (keine Zwischenanalyse) ist die erforderliche Stichprobengröße umso höher, je näher die Basisrate bei 50 % liegt – multipliziert mit einer höheren Basisrate wäre die Anzahl der Fälle also höher, nicht niedriger.

Ist das Design nicht nur “ gehen Sie, bis wir insgesamt N Fälle in beiden Armen haben”…, in diesem Fall besteht die Basisrate nur darin, zu schätzen, wie viele Personen erforderlich sind, um in einer angemessenen Zeit N Fälle zu erhalten?

Ich denke, das ist dasselbe, was Carlos gesagt hat, also folge ich offensichtlich nicht. Wenn Sie ein wenig näher ausführen könnten, würde ich mich freuen.

Wie kommen sie in der Entwurfsphase zu N Gesamtfällen? Ist das eine Funktion der angenommenen Baseline-Fallrate?

Ich folge dir nicht. Vergessen Sie die Zwischenanalyse. Wenn Sie entscheiden, dass Sie 200 Fälle benötigen, um sich den geteilten Impfstoff/Placebo anzusehen, und mit der Schlussfolgerung, die Sie über die Wirksamkeit des Impfstoffs ziehen, zufrieden sind, warum spielt es dann eine Rolle, ob Sie diese 200 Fälle in sechs Wochen oder sechs Monaten erhalten [1]? Warum brauchen Sie mehr Fälle, wenn 200 ausreichen? Es ist auch möglich, dass ich Ihren vorherigen Kommentar völlig falsch verstanden habe.

[1] Abgesehen von den Erkenntnissen, die Sie möglicherweise über die Dauer erhalten.

Ihr habt recht. Ich habe gerade gemerkt, dass ich die Richtung umgedreht habe.

Carlos: “Wenn Sie sich entscheiden, dass Sie 200 Fälle benötigen, um sich den geteilten Impfstoff/Placebo anzusehen und mit der Schlussfolgerung, die Sie ziehen, zufrieden zu sein,…”

Aber wie entscheiden sie, dass sie 200 Fälle [oder was auch immer die reelle Zahl ist] brauchen?

Moderna: “Unter der Annahme proportionaler Gefahren im Laufe der Zeit und mit einer 1:1-Randomisierung von mRNA-1273 und Placebo werden insgesamt 151 COVID-19-Fälle eine 90%ige Aussagekraft haben, um eine 60%ige Verringerung der Gefahrenrate (60% VE), Ablehnung der Nullhypothese H0: VE ≤ 30 %, mit 2 IAs bei 35 % und 70 % der angestrebten Gesamtfallzahl unter Verwendung einer einseitigen O'Brien-Fleming-Grenze für Wirksamkeit und einer Log-Rank-Teststatistik mit einer einseitigen falsch-positiven Fehlerrate von 0,025.”

Pfizer: “Unter der Annahme einer echten VE-Rate von ≥60%, nach der zweiten Dosis des Prüfpräparats, ein Ziel von 164 primären Endpunktfällen von bestätigtem COVID-19 aufgrund von SARS-CoV-2, die mindestens 7 Tage lang auftreten nach der zweiten Dosis der Primärserie des Impfstoffkandidaten reicht aus, um eine Aussagekraft von 90 % zu liefern, um mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine wahre VE >30 % zu schließen.”

Janssen: “Die TNE der Studie wird unter Verwendung der folgenden Annahmen bestimmt: ein VE für molekular bestätigte, mittelschwere bis schwere/kritische SARS-CoV-2-Infektion von 60 %, ungefähr 90 % Kraft, eine Nullhypothese von H0 abzulehnen: VE≤30 %, Typ-1-Fehlerrate α = 2,5 % zur Bewertung der VE des Impfstoffregimes (unter Verwendung des sequentiellen Wahrscheinlichkeitsquotiententests [SPRT] zur Durchführung einer vollständig sequentiellen Designanalyse, detailliert in Abschnitt 9.5.1), ein Randomisierungsverhältnis von 1:1 für aktiv gegen Placebo. (…) Unter den obigen Annahmen beträgt die Gesamt-TNE zum Vergleich des aktiven Impfstoffs mit dem Placebo 154, basierend auf den Ereignissen in der Gruppe der aktiven Impfung und der Placebo-Gruppe, gemäß der primären Endpunkt-Falldefinition von mittelschwerem bis schwerem/kritischem COVID-19 (Abschnitt 8.1.3.1).”

AstraZeneca: “Etwa 33 000 Teilnehmer werden so gescreent, dass ungefähr 30 000 Teilnehmer im Verhältnis 2:1 randomisiert werden, um 2 IM-Dosen von entweder 5 × 1010 vp (nominal, ± 1,5 × 1010 vp) AZD1222 (der aktive Gruppe, n = ungefähr 20 000) oder Kochsalzlösung (die Kontrollgruppe, n = ungefähr 10 000) im Abstand von 4 Wochen, an den Tagen 1 und 29. Die Berechnungen der Stichprobengröße basieren auf dem primären Wirksamkeitsendpunkt und wurden nach einem modifizierten Poisson®- Regressionsansatz (Zou 2004). (…) Für die primäre Wirksamkeitsanalyse sind in der aktiven und der Kontrollgruppe etwa 150 Ereignisse erforderlich, die die Definition des primären Wirksamkeitsendpunkts in der Population der Teilnehmer, die zu Studienbeginn nicht seropositiv waren, erfüllen, um eine VE von 60 % mit > 90 % nachzuweisen. Energie. Diese Berechnungen gehen von einer beobachteten Angriffsrate von ungefähr 0,8% aus und basieren auf einem 2-seitigen Test, bei dem die untere Grenze des 2-seitigen 95,10%-KI für VE größer als 30% mit einer beobachteten Punktschätzung von at . sein muss mindestens 50%.”

AstraZeneca ist der einzige, der die Anfallsrate (Prozentsatz einer Risikopopulation, die sich während eines bestimmten Zeitintervalls mit der Krankheit infiziert) erwähnt. Es wird nicht wirklich verwendet, um zu bestimmen, dass 150 Fälle erforderlich sind, sondern stellt die Verbindung zwischen den 150 Fällen für die 30000 Teilnehmer her.

Wenn wir uns einem Basissatz von 50 % nähern, befinden wir uns in einer ganz anderen Notlage. Im Moment schließt NYC Schulen mit einer Positivitätsrate von 3% *unter den getesteten*. Es sei denn, der Geschmacksverzerrer ist, dass Menschen mit Infektionen weniger wahrscheinlich getestet werden, 50% ist sehr weit entfernt. Natürlich denke ich immer wieder daran, dass die Pest über mehrere Jahre hinweg 25 % der Bevölkerung Europas tötet. Die Sterblichkeitsrate von COVID in North Dakota beträgt 1/1000 und steigt immer noch und das sind nur wenige Monate.

Der Grund dafür, dass die Wirksamkeit des Grippeimpfstoffs so viel geringer ist, liegt darin, dass es mehrere zirkulierende Grippestämme gibt, die nicht alle von einem bestimmten Impfstoff angegriffen werden, und jeder Impfstoff eines bestimmten Jahres basiert auf den besten Schätzungen von Epidemiologen, welche Stämme es sein werden in diesem Jahr im Umlauf. Die molekularen Targets für Grippe mutieren/adaptieren sich stärker als das Spike-Protein für Coronavirus. Es ist also aus mehreren Gründen kein Vergleich von Äpfeln mit Äpfeln. Viele andere Impfstoffe haben höhere Wirksamkeitsraten.


Wie wird die Wirkdauer von Impfstoffen geschätzt? - Biologie

Ein 69-Jähriger erhält in einer Phase-3-Studie einen COVID-19-Impfstoff. Es ist wichtig zu verstehen, wie verschiedene Gruppen auf COVID-19-Impfstoffe reagieren, um die effektivste Bereitstellungsstrategie zu entwickeln.

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Ältere Menschen und Menschen mit Komorbiditäten haben das größte Risiko für eine schwere Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19). Ein sicherer und wirksamer Impfstoff könnte auf zweierlei Weise zum Schutz dieser Gruppen beitragen: direkter Schutz, bei dem Hochrisikogruppen geimpft werden, um Krankheiten zu verhindern, und indirekter Schutz, bei dem Personen, die mit Hochrisikopersonen in Kontakt kommen, geimpft werden, um die Übertragung zu reduzieren. Influenza-Impfkampagnen zielten zunächst auf ältere Menschen ab, um einen direkten Schutz zu erreichen, konzentrierten sich jedoch in jüngerer Zeit auf die allgemeine Bevölkerung, teilweise um den indirekten Schutz zu verbessern. Da Grippeimpfstoffe bei älteren Menschen schwächere und kürzere Immunantworten auslösen als bei jungen Erwachsenen, kann eine Erhöhung des indirekten Schutzes eine wirksamere Strategie sein. Es ist nicht bekannt, ob dies auch für COVID-19-Impfstoffe gilt.

Für COVID-19 werden altersstrukturierte mathematische Modelle mit realistischen Kontaktmustern verwendet, um verschiedene Impfpläne zu untersuchen (1, 2), mit der Erkenntnis, dass die Impfstoffdosen zunächst begrenzt sein können und daher strategisch eingesetzt werden sollten. Da die Vorräte jedoch groß genug werden, um eine indirekte Schutzstrategie in Betracht zu ziehen, hängen die Empfehlungen dieser Modelle davon ab, wie und wie gut diese Impfstoffe im Detail wirken und bei welchen Personengruppen. Wie können die erforderlichen Beweise für strategische Entscheidungen für COVID-19-Impfstoffe generiert werden?

Phase-3-Impfstoffstudien sollen die Wirksamkeit und Sicherheit auf individueller Ebene bewerten. Diese Studien konzentrieren sich in der Regel auf einen primären Endpunkt einer virologisch bestätigten symptomatischen Erkrankung, um den direkten Nutzen des Impfstoffs zu erfassen, der die Grundlage für regulatorische Entscheidungen bildet. Sekundäre Endpunkte wie Infektionen oder Virusausscheidung liefern unterstützende Daten sowie Analysen zur Impfstoffwirksamkeit in Untergruppen. Dennoch bleiben auch nach Abschluss der Studien wahrscheinlich unbeantwortete Fragen zu den Eigenschaften des COVID-19-Impfstoffs. Erstens sind Studien in der Regel nicht dazu geeignet, eine subgruppenspezifische Wirksamkeit zu ermitteln, aber die Leistung des Impfstoffs in Hochrisikogruppen beeinflusst den Erfolg einer Direktschutzstrategie. Zweitens, können Impfstoffe eine Infektion verhindern oder die Ansteckung verringern? Dies ist wichtig, um indirekten Schutz zu erreichen. Die Ausweitung laufender Bemühungen oder die Planung neuer Studien kann die erforderlichen Daten liefern, um diese Fragen zu beantworten.

Um die subgruppenspezifische Wirksamkeit abzuschätzen, können randomisierte kontrollierte Studien frühe Schätzungen liefern, die jedoch breite Konfidenzintervalle aufweisen und eine erhebliche Unsicherheit über die wahren Auswirkungen in Hochrisiko-Subgruppen hinterlassen. Diese Unsicherheit wäre bei Zwischenanalysen, die auf der Anzahl der Ereignisse in der gesamten Studienpopulation basieren, größer und könnte sich verschlimmern, wenn Hochrisikoteilnehmer vorsichtiger sind und eine geringere Infektionsexposition haben, was ihren Beitrag zu den Wirksamkeitsschätzungen verringert.

Es gibt mehrere Strategien, um die subgruppenspezifische Wirksamkeit anzugehen, von denen einige bereits vorhanden sind. Um sicherzustellen, dass Erwachsene mit hohem Risiko in der Studienpopulation gut vertreten sind, kann erreicht werden, dass für ältere Erwachsene und/oder Erwachsene mit Komorbiditäten Mindesteinschreibungsziele festgelegt werden. Eine weitere Überlegung betrifft die Abbruchregeln für Zwischenanalysen in Studien. Impfstoffstudien mit frühen Zwischenanalysen, die planen, die Randomisierung abzubrechen und Placebo-Teilnehmer zu impfen, nachdem die Wirksamkeit erklärt wurde, sind am anfälligsten für Subgruppen-Unsicherheiten. Um die Präzision der Wirksamkeitsschätzungen in Hochrisiko-Subgruppen zu verbessern, könnten die Aufsichtsbehörden darauf bestehen, dass zusätzlich zur bestehenden Überwachung der Gesamtzahl der Ereignisse in der Studie Zwischenanalysen erst durchgeführt werden, wenn eine bestimmte Anzahl bestätigter Krankheitsfälle in diesen Subgruppen aufgetreten ist.

Studien, die eine verblindete Nachbeobachtung zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit aufrechterhalten, können auch zuverlässigere Beweise für altersspezifische Effekte liefern. Zum Beispiel wird die Solidarity Vaccines Trial der Weltgesundheitsorganisation die placebokontrollierte Nachbeobachtung bis zum 12. Monat aufrechterhalten oder wenn ein wirksamer Impfstoff lokal eingesetzt wird (3). Je nachdem, wo die Studien durchgeführt werden und ob der Impfstoff nach der Zulassung für den Notfall in der Bevölkerung, die sich der Studie unterzieht, schnell in ausreichenden Mengen verfügbar ist, kann es jedoch unethisch und/oder unpraktisch sein, die Teilnehmer einiger Untergruppen aufzufordern, auf den Zugang zu zu verzichten ein verfügbarer Impfstoff. Bei Impfstoffkandidaten, die in mehreren Studien bewertet wurden, wie dem Oxford-AstraZeneca-Impfstoff, der in Großbritannien, Südafrika, Brasilien und den USA untersucht wird, können Metaanalysen Ergebnisse über Standorte hinweg synthetisieren, um die Präzision der subgruppenspezifischen Wirkungsschätzungen zu verbessern.

Im Idealfall werden die laufenden Phase-3-Studien mehr als einen sicheren, wirksamen Impfstoff für die behördliche Zulassung und Einführung identifizieren. Studien nach der Zulassung werden dann eine wichtige Rolle bei der weiteren Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen spielen. Dazu können randomisierte Studien auf individueller oder kommunaler Ebene zum Vergleich verschiedener aktiver Impfstoffe ohne Kontrollarm gehören, wie in der individuell randomisierten Pragmatic Assessment of Influenza Vaccine Effectiveness in the DoD (PAIVED)-Studie des US-Verteidigungsministeriums, in der die relativen Vorteile von drei zugelassene Grippeimpfstoffe (NCT03734237).

Ein weiterer Ansatz, um Evidenz zur subgruppenspezifischen Wirksamkeit zu sammeln, sind Beobachtungsstudien nach der Zulassung. Dazu gehört die aktive Überwachung von Kohorten mit hoher Priorität, beispielsweise aus Pflegeheimen oder Einrichtungen des betreuten Wohnens, wie dies bei der Influenza der Fall ist. Dazu gehören auch Test-negative Designs, die routinemäßig zur Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen verwendet werden (4). Symptomatische Personen, die negativ auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) getestet wurden, fungieren als Kontrollen für testpositive Fälle, und ihr Impfstatus wird verglichen und um ausgewählte Störfaktoren angepasst. Testnegative Designs können in ambulante Tests in der Gemeinde integriert werden (5) oder Besuche in der Notaufnahme nutzen, um die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Krankheiten abzuschätzen (6). Um diese Systeme schnell zu etablieren, können Forscher die laufende Influenza-Überwachung nutzen. Praktischerweise können diese Programme mehr als einen Impfstoff gleichzeitig überwachen, was eine Bewertung ihrer relativen Vorzüge ermöglicht.

Eine wesentliche Einschränkung von Beobachtungsstudien ist die Verwirrung. Es kann viele Unterschiede zwischen Personen geben, die sich impfen lassen und nicht, was zu nichtkausalen Korrelationen zwischen dem Impfstatus und den Ergebnissen führen kann. Obwohl solche Verzerrungen jede Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit von Impfstoffen bedrohen können, gibt es einige Ansätze, um solche Verzerrungen zu erkennen und ihr Ausmaß zu reduzieren (7, 8).

Der eindeutigste Beweis für einen indirekten Schutz ist ein Impfstoff, der eine Infektion vollständig verhindert und dadurch die Übertragung reduziert. Diese Daten werden in Wirksamkeitsstudien erhoben, die Infektionen als sekundären Endpunkt umfassen. Dieser Endpunkt wird durch einen speziellen Assay gemessen, um eine durch eine Infektion induzierte Reaktion von einer durch einen Impfstoff induzierten Antikörperreaktion zu unterscheiden. Ein Impfstoff kann indirekten Schutz bieten, auch wenn er eine Infektion nicht vollständig verhindert (siehe Abbildung). Impfstoffe, die den Schweregrad der Erkrankung verringern, können auch die Infektiosität verringern, indem sie die Virusausscheidung und/oder Symptome reduzieren, die die Virusausbreitung erhöhen (z. B. Husten und Niesen). Ein Worst-Case-Szenario ist ein Impfstoff, der die Krankheit reduziert und gleichzeitig eine Virusausscheidung ermöglicht. Dies könnte die Übertragung nicht reduzieren oder möglicherweise sogar die Übertragung erhöhen, wenn die Symptome unterdrückt werden.

Um die Auswirkungen eines Impfstoffs auf die Infektiosität zu beurteilen, untersuchen einige Phase-3-Studien die Menge oder Dauer der Virusausscheidung bei laborbestätigten, symptomatischen Teilnehmern durch Entnahme von Speichelproben zu Hause und häufige Tests auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Dies würde jedoch keine Veränderung der Virusausscheidung bei asymptomatischen Teilnehmern erfassen. Darüber hinaus erkennen serologische Tests eine vorangegangene Infektion und können eine Ausscheidung während einer aktiven Infektion nicht rekonstruieren. Um die Viruslast sowohl bei symptomatischen als auch bei asymptomatischen Teilnehmern zu messen, ist es erforderlich, unabhängig von den Symptomen häufige (z. B. wöchentliche) Virustests durchzuführen, um Teilnehmer während ihrer akuten Infektiosität zu erfassen. Die Oxford-AstraZeneca-Impfstoffstudie testet Teilnehmer im Vereinigten Königreich unabhängig von Symptomen wöchentlich auf das Virus, jedoch nicht in anderen Studien, für die Protokolle veröffentlicht wurden. Selbst wöchentliche Tests geben keine detaillierten Informationen über die Wirkung des Impfstoffs auf die Virusausscheidung und der Zusammenhang zwischen Viruslast und Infektiosität ist dennoch unbekannt. Studien mit Human-Challenge-Impfstoffen, in denen Personen in einer randomisierten kontrollierten Studie absichtlich dem Virus ausgesetzt werden, könnten qualitativ hochwertige Daten über die Wirkung von Impfstoffen auf die Virusausscheidung liefern (9).

Impfstoffe bieten direkten Schutz, indem sie die Anfälligkeit für Krankheiten oder Infektionen verringern. Impfstoffe bieten indirekten Schutz, indem sie die Zahl der Infizierten in einer Bevölkerung oder deren Ansteckungsfähigkeit reduzieren. Diese Impfstoffwirkungen können in klinischen Studien bewertet werden, indem die Wirksamkeit zur Vorbeugung von Krankheiten, zur Vorbeugung von Infektionen und zur Verringerung der Infektiosität gemessen wird, sowie in Studien zur Bewertung indirekter Wirkungen des Impfstoffs (15).

GRAFIK: KELLIE HOLOSKI/WISSENSCHAFT

Es gibt andere Ansätze, um die Infektiosität direkt abzuschätzen, ohne die Viruslast extrapolieren zu müssen. Add-on-Haushaltsstudien können Wirksamkeitsstudien ergänzen. Ermittler können Haushaltsmitglieder oder andere enge Kontaktpersonen von infizierten Teilnehmern verfolgen, um die Wirkung des Impfstoffs auf die Infektiosität zu beurteilen, wie es für die Atemwegserkrankung Keuchhusten (auch Keuchhusten genannt) eingeführt wurde (10). Die virale Sequenzierung könnte im Rahmen der Studie verwendet werden, um Infizierter-Infizierte-Paare zu verknüpfen und indirekte Effekte besser abzuschätzen (11). Eine andere Strategie besteht darin, clusterrandomisierte Studien zu entwerfen, bei denen die indirekte Wirksamkeit ein primärer Endpunkt ist. In Influenza-Impfstoffstudien wurden Gesundheitspersonal in Pflegeheimen clusterrandomisiert, um Impfstoff anzubieten oder nicht, und die Endpunkte waren Mortalität, grippeähnliche Erkrankung oder Influenzainfektion bei den von ihnen betreuten Patienten (12).

Auch Beobachtungsstudien können hilfreich sein, aber im Allgemeinen ist die Messung indirekter Wirkungen von Impfstoffen noch schwieriger als der Nachweis direkter Wirkungen. Es ist daher dringend erforderlich, vor der Zulassung oder kurz danach Beweise dafür zu erhalten, wie sich jeder Impfstoffkandidat auf die Infektiosität auswirkt, wenn eine Knappheit eine randomisierte Verteilung eines Impfstoffs rechtfertigen kann.

Weitere offene Fragen zu den schnell entwickelten COVID-19-Impfstoffen sind die Langzeitsicherheit (was auf den kritischen Bedarf an Pharmakovigilanz-Aktivitäten hinweist), die Dauer des Impfschutzes, die Wirksamkeit einer Teilimpfserie oder niedrigerer Dosen (13), das Schutzniveau des Impfstoffs gegen schwere Infektionen und den Tod, die Wirksamkeit nach dem Ausgangsserostatus und das Potenzial für das Virus, sich zu entwickeln, um der impfstoffinduzierten Immunität zu entgehen. Die Antworten auf solche Fragen informieren über den optimalen Einsatz eines Impfstoffs.

Die Verfügbarkeit eines COVID-19-Impfstoffs wird zunächst begrenzt sein, daher prüfen mehrere Expertengremien strategische Priorisierungspläne. Beschäftigte im Gesundheitswesen sind eine häufige Gruppe der ersten Stufe (14), was wiederum die Gesundheitssysteme durch den Schutz derer, die sie betreiben, erhält. Eine nächste Priorität besteht darin, diejenigen direkt zu schützen, die bei einer Infektion das höchste Risiko haben, zu sterben oder ins Krankenhaus eingeliefert zu werden: insbesondere diejenigen über 65 und Menschen mit bestimmten Begleiterkrankungen. Diese Strategie kann optimal sein, um die Sterblichkeit zu senken, selbst wenn der Impfstoff in diesen Gruppen etwas weniger wirksam ist (2). Wenn ein Impfstoff jedoch in Hochrisikogruppen wenig bis gar keinen Schutz bietet, aber Infektionen oder Infektiosität bei jüngeren Erwachsenen reduzieren kann, könnte eine indirekte Strategie bevorzugt werden, wenn die Impfstoffvorräte groß genug werden (1, 2). Ein Worst-Case-Szenario für einen wirksamen Impfstoff ist ein Szenario, das die Krankheit bei jüngeren Erwachsenen reduziert, aber Hochrisikogruppen weder direkten noch indirekten Schutz bietet und die am stärksten gefährdeten Personen gefährdet. Die Kenntnis dieser Impfstoffeigenschaften ist wichtig, wenn die relativen Vorzüge anderer Produkte bewertet werden. Glücklicherweise befinden sich viele Impfstoffkandidaten in der Entwicklung, die eine Mischung aus innovativen und bestehenden Technologien verwenden. Obwohl sich Impfstoffe in ihren Eigenschaften unterscheiden können, können zuverlässige Beweise für den direkten und indirekten Schutz helfen, den koordinierten Einsatz dieser Impfstoffe zu planen.

Dies ist ein Artikel, der unter den Bedingungen der Science Journals Default License vertrieben wird.


Arten und Orte der Impfstoffabgabe

Eine zunehmende Zahl von Impfstoffvektoren ist verfügbar geworden, um eine potente humorale oder zelluläre Immunität zu induzieren. Die genbasierte Abgabe von Impfstoffantigenen ruft effektiv Immunantworten hervor, indem Proteine ​​in antigenpräsentierenden Zellen synthetisiert werden, um sie endogen auf Molekülen der Haupthistokompatibilitätskomplexe I und II zu präsentieren. DNA-Expressionsvektoren, replikationsdefekte Viren oder Prime-Boost-Kombinationen der beiden 31-35 haben sich als wirksam erwiesen, um breit neutralisierende Antikörper hervorzurufen, insbesondere für Influenzaviren. 36,37

Prime-Boost-Impfstoff-Schemata, die DNA und virale Vektoren 33 verwenden, haben sowohl die humorale Immunität als auch die Gedächtnis-CD8-T-Zell-Reaktionen erhöht. 38 Zum Beispiel lieferte eine Studie über ein Impfschema, das aus einem Pockenvirus-Vektorprimer und einem Protein-Boost bestand (bekannt als RV144-Studie), den Beweis, dass der Impfstoff eine HIV-1-Infektion bei Personen in Thailand verhinderte. 39 Das Auslösen von Immunantworten an Infektionspforten (z. B. in den respiratorischen und intestinalen Epitheloberflächen für Krankheitserreger wie Influenzavirus bzw. Rotavirus) kann eine effizientere Schleimhautimmunität erzeugen. In ähnlicher Weise erfordern nachlassende Impfstoffreaktionen eine regelmäßige Auffrischung zu definierten Zeiten, was ein stärker integriertes Management von Impfstoffen in jedem Alter erfordert. Die Immunisierung bei älteren Menschen ist von erheblicher Bedeutung, da die Immunseneszenz zu einer Abnahme der Ansprechbarkeit auf die Impfung führen kann. 40


Aufschlüsselung der Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs

D ie USA haben jetzt drei sichere und wirksame COVID-19-Impfstoffe, die durch das ganze Land verschifft werden und in die Arme der Menschen gelangen. Alle erfüllen die Schwellenwerte der US-amerikanischen Food and Drug Administration zum Schutz von Menschen vor der COVID-19-Krankheit. Zwei von ihnen sind jedoch zu etwa 95 % wirksam, während ein anderer zu 66 % wirksam ist, was es verlockend erscheinen lässt, sie einzustufen und davon auszugehen, dass Menschen, die die 66 % wirksame Impfung erhalten, irgendwie weniger gegen COVID-19 geschützt sind.

Dies ist jedoch nicht der Fall, da die Impfstoffe nicht wirklich miteinander verglichen werden können. In der folgenden Tabelle haben wir dargelegt, was in diese sogenannte Impfstoff-Wirksamkeitszahl eingeht und wie Sie die derzeit zugelassenen Impfstoffe bewerten sollten:

Zunächst einmal gibt es einen Unterschied zwischen Wirksamkeit und Wirksamkeit. &ldquoWirksamkeit&rdquo bezieht sich auf die Ergebnisse, wie gut ein Medikament oder Impfstoff auf der Grundlage von Tests wirkt, während &ldquoWirksamkeit&rdquo sich darauf bezieht, wie gut diese Produkte in der realen Welt bei einer viel größeren Gruppe von Menschen wirken. Die meisten Leute verwenden sie jedoch synonym.

Als nächstes ist es wichtig zu verstehen, was diese Unternehmen tatsächlich gemessen haben, um ihre Wirksamkeitszahlen zu ermitteln. Im Fall der COVID-19-Impfstoffe haben die Forscher gemessen, wie gut ihre Impfstoffe vor Symptomen von COVID-19 schützen. Ihre Impfstoff-Wirksamkeitszahlen beziehen sich also darauf, wie gut sie die Wahrscheinlichkeit, an COVID-19 zu erkranken, gesenkt haben. Der Impfstoff von Pfizer-BioNTech ist zu 95 % wirksam, was bedeutet, dass er bei geimpften Personen zu 95 % wirksam war, um Menschen vor COVID-19-Symptomen zu schützen. Es bedeutet nicht, dass 95% der geimpften Personen COVID-19 bekommen und 5% werden.

In ähnlicher Weise ist der Impfstoff von Moderna zu 94 % wirksam, also zu 94 % beim Schutz der Menschen vor COVID-19, und der Impfstoff von Johnson und Johnson ist zu 66 % wirksam.

Aber das erzählt aus mehreren Gründen die ganze Geschichte.

Zuerst die Impfstoffe auf unterschiedliche Weise arbeiten. Pfizer-BioNTech und Moderna haben ihre Impfstoffe mithilfe der mRNA-Technologie entwickelt, bei der der genetische Code für das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus in ein fettbasiertes Partikel eingeschlossen wird, das in den Körper injiziert wird. Sobald sie sich in Zellen befinden, weisen diese viralen Gene die Immunzellen an, Kopien des Proteins zu produzieren, was wiederum das Immunsystem aktiviert und unter anderem Zellen wie Antikörper ausstößt. Wenn sich die geimpfte Person dann mit dem eigentlichen Virus infiziert, ist der Körper bereit, schnell dieselben Antikörper zu produzieren, die an dem Virus haften bleiben und es daran hindern können, Zellen zu infizieren. Der Impfstoff von Johnson & Johnson-Janssen verwendet eine andere Strategie und schwächt das Erkältungsvirus ab, das umprogrammiert wird, um den Code für das Spike-Protein zu enthalten. Einmal im Körper, lösen die viralen Gene eine ähnliche spezifische Reaktion gegen das Virus aus. Da die Impfstoffe das Immunsystem auf unterschiedliche Weise alarmieren, können die unterschiedlichen Technologien zu unterschiedlichen Wirksamkeitsgraden führen.

Zweitens hat jeder Impfstoff verschiedene Dosierungsschemata. Pfizer-BioNTech&rsquos und Moderna&rsquos Shots erfordern zwei Dosen&mdashin Pfizer-BioNTech’s Fall, die beiden Shots liegen 21 Tage auseinander und in Moderna&rsquos Fall sind sie 28 Tage auseinander. Der Impfstoff von Janssen ist ein einmaliger Schuss. Pfizer-BioNTech und Moderna sagen, dass ihre Spritzen das Immunsystem nach einer einzigen Dosis stimulieren können, aber die zweite Dosis ist erforderlich, um die maximale Reaktion auszulösen. Die Wissenschaftler von Janssen testen auch eine Auffrischungsdosis ihres Impfstoffs, um zu sehen, ob auch diese die Immunantwort verstärken könnte.

Drittens, die Impfstoffhersteller begann zu unterschiedlichen Zeiten mit der Aufzeichnung von COVID-19-Symptomen nach der Impfung, um zu sehen, wie gut ihre Impfungen Krankheiten verhindern können. In ihren jeweiligen Studien im Spätstadium begann Pfizer-BioNTech mit der Aufzeichnung der Symptome sieben Tage, nachdem die Patienten die zweite Impfung erhalten hatten, oder das Placebo. Moderna begann 14 Tage nach der zweiten Dosis und Janssen zeichnete die Ergebnisse sowohl 14 Tage als auch 28 Tage nach der Einzeldosis auf .

Viertens waren die Impfstoffe zu verschiedenen Zeiten getestet. Das ist wichtig wegen der genetischen Varianten des Virus, von denen einige ansteckender sind als das Original, die in den letzten Monaten aufgetaucht sind, nachdem einige Unternehmen bereits erste Tests ihrer Impfstoffe abgeschlossen hatten. Pfizer-BioNTech und Moderna testeten beide ihre Impfungen über den größten Teil des Jahres 2020, als SARS-CoV-2 noch nicht so stark mutiert war, sodass die meisten der infizierten Studienteilnehmer mit demselben Virusstamm infiziert waren. Janssen startete jedoch im September seine große Phase-3-Studie und umfasste Menschen in Großbritannien, Südafrika und Brasilien, den drei Ländern, in denen sich neue, mutierte Varianten des Virus schnell auszubreiten begannen. Tatsächlich waren viele der Personen in Janssens Prozess in diesen Ländern mit den neuen Varianten infiziert.

Aus wissenschaftlicher Sicht bedeutet dies, dass Janssens Studie wichtige Hinweise darauf liefert, wie gut sein Impfstoff der wachsenden Bedrohung durch neue Varianten des Virus begegnen könnte. Dies könnte auch erklären, warum die Wirksamkeit des Janssen-Impfstoffs geringer ist als die der Pfizer-BioNTech- und Moderna-Schüsse. Tatsächlich haben Studien seitdem gezeigt, dass bei Personen, die mit den Impfstoffen Pfizer-BioNTech und Moderna geimpft wurden, insbesondere die Antikörperspiegel gegen die südafrikanische Variante im Vergleich zu den Spiegeln gegen das nicht mutierte Virus bis zu sechsmal niedriger sind.

Aus all diesen Gründen ist der Vergleich der drei Impfstoffe ein bisschen wie der Vergleich von Äpfeln mit Orangen. Wichtig ist, dass alle COVID-19 gemäß dem Wirksamkeitsstandard der FDA bekämpfen, der besagt, dass Impfstoffe mindestens 50% wirksam sein sollten, um Menschen vor Krankheiten zu schützen. Und alle sind äußerst wirksam, um Menschen davor zu schützen, schwer an COVID-19 zu erkranken oder daran zu sterben, was letztendlich das ist, was wir von jedem Impfstoff erwarten.


Neueste Daten deuten darauf hin, dass der zweite Schuss einen besseren Schutz vor Varianten bietet

Mai von Public Health England veröffentlichte Echtwortdaten aus Großbritannien zeigten, dass die COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und AstraZeneca besser gegen die Varianten wirkten, wenn zwei Dosen statt nur einer verabreicht wurden. Beide Impfstoffe waren zu 30 % wirksam gegen COVID-19 mit Symptomen, die durch die Delta-Variante verursacht wurden, die erstmals drei Wochen nach der ersten Dosis in Indien identifiziert wurde.

Dies wurde zwei Wochen nach der zweiten Dosis auf eine Wirksamkeit zwischen 60 % und 88 % gesteigert. Die beiden Impfstoffe waren zu 50 % wirksam gegen COVID-19 mit Symptomen gegen die erstmals in Großbritannien gefundene Variante Alpha, drei Wochen nach der ersten Dosis. Dieser erhöhte sich zwei Wochen nach der zweiten Dosis auf 66 % bis 93 %.

Dr. Anthony Fauci, der leitende medizinische Berater von Präsident Joe Biden, sagte am 8. Juni, dass der Erhalt von zwei Dosen COVID-19-Impfstoffe die Verbreitung der Delta-Variante in den USA verhindern würde. In Großbritannien sagte Professor Deborah Dunn-Walters, Vorsitzende der COVID-19-Taskforce der British Society for Immunology, in einer Erklärung am 4.