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Warum sind Aminoglykosid-Antibiotika bei aeroben gramnegativen Bakterien besonders wirksam?

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Aminoglykoside sind kurze Ketten von Zuckermolekülen, bei denen einige -OH-Gruppen durch Amingruppen ersetzt sind. Soweit ich weiß, funktionieren sie, indem sie bakterielle Ribosomen dazu bringen, RNA falsch zu lesen und nicht funktionierende Proteine ​​​​zu erzeugen. Diese Proteine ​​stellen sowohl die Bereitstellung wesentlicher Funktionen der Zelle ein als auch erhöhen die Durchlässigkeit der Zelle für Aminoglykoside, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Was ich nicht verstehe, ist, warum dieser Mechanismus spezifisch für aerobe, gramnegative Bakterien ist. Die Membranpermeabilität wäre doch für beide Klassen ungefähr gleich? Und auch Ribosomenstruktur? Jede Hilfe wäre sehr dankbar.


Anaerobiose ist mit einer wirksamen intrazellulären Akkumulation von Aminoglykosid-Antibiotika wie Streptomycin und Gentamycin nicht kompatibel.

Die Kinetik der Aufnahme von Aminoglykosiden weist nach einem anfänglichen Bindungsschritt mit Lipopolysacchariden der äußeren Membran zwei energieabhängige Prozesse auf (EDP I UND II). EDP ​​I ist die langsame, geschwindigkeitsbestimmende Stufe und hängt vom Membranpotential ab ΔΨ, aber die Details des Verfahrens sind unklar. EDP ​​II ist schneller und kann durch Membranveränderungen ausgelöst werden, die durch Translationsfehler verursacht werden, die durch das in EDP I akkumulierte Antibiotikum verursacht werden, da Proteinsyntheseinhibitoren den Übergang von EDP I zu EDP II blockieren.

EDV I erfordert einen Schwellenwert von ΔΨ, und es gibt Hinweise darauf, dass dieser Schwellenwert unter anaeroben Bedingungen oft nicht erreicht werden kann.

Diese Zusammenfassung basiert auf Informationen in diesem Testbericht von 1987. Ich habe keine neueren Informationen finden können.


Aminoglykoside sind positiv geladen und werden daher stärker von den gramnegativen Bakterien angezogen, da das LP in ihrer äußeren Membran negativ ist.


Pharmakologie

Aminoglykoside

Die Aminoglykosid-Antibiotika, zum Beispiel Vancomycin und Gentamicin, hemmen die Proteinsynthese in Bakterien, indem sie irreversibel an einen Teil des Ribosoms (die 30S-Untereinheit) binden. Dadurch wird verhindert, dass Aminoacyl-tRNA an die Akzeptorstelle bindet, und die Ausarbeitung der Peptidkette wird beendet. Aminoglykoside hemmen selektiv die bakterielle Proteinsynthese. Dennoch haben Aminoglykosid-Antibiotika nur ein enges therapeutisches Fenster. Sie alle verursachen dauerhafte Schäden an den Haarzellen des Innenohrs und führen zu Taubheit (Ototoxizität), wenn die Plasmakonzentration nur wenig über die wirksame bakterizide Konzentration ansteigt.

Aminoglykoside sind gegen einige grampositive und viele gramnegative Organismen aktiv. Einige (Amikacin, Gentamicin, Tobramycin) wirken auch gegen P. aeruginosa. Streptomycin ist aktiv gegen Mycobacterium tuberculosis und sollte der Behandlung von Tuberkulose vorbehalten bleiben.

Alle Aminoglykoside sind stark wasserlöslich und werden daher nach oraler Gabe nicht resorbiert. Ihre hohe Wasserlöslichkeit bedeutet auch, dass sie durch Filtration an der Niere eliminiert werden, mit einer Clearance, die ungefähr der glomerulären Filtrationsrate (ca. 100–120 ml/min) entspricht. Injektionen werden daher normalerweise alle 4–6 Stunden verabreicht, um den engen therapeutischen Bereich der Plasmakonzentration aufrechtzuerhalten, der erforderlich ist, um Bakterien abzutöten, ohne eine Ototoxizität zu verursachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung unerlässlich. Einen Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion liefert die Messung der Plasma-Kreatinin-Konzentration. Eine erhöhte Konzentration deutet darauf hin, dass die Nierenfunktion beeinträchtigt ist und eine sorgfältige Abwägung des Dosierungsschemas erforderlich ist. Dies kann eine vollständige Bewertung der Kreatinin-Clearance umfassen. Neomycin ist für eine systemische Anwendung zu toxisch und kann daher nur zur Behandlung von Haut- und Schleimhautinfektionen verwendet werden.


Bacteroides- und Prevotella-Arten und andere anaerobe gramnegative Bakterien

Chronische Mandelentzündung.

AGNB kann an akuter Tonsillitis, chronischer Tonsillitis und deren Komplikationen, einschließlich einer Thrombophlebitis der Vena jugularis interna, beteiligt sein. Hinweise auf pathophysiologische Merkmale von Anaerobiern bei Nichtstreptokokken-Tonsillitis umfassen Folgendes: Verringerung des Fiebers und der klinischen Symptome bei mit Metronidazol behandelten Patienten im Vergleich zu unbehandelten Kindern 29 eine nachweisbare Immunantwort gegen AGNB bei Patienten mit Mandelentzündung, peritonsillärer Cellulitis oder Abszess und infektiöser Mononukleose 30 Isolierung von AGNB aus den Kernen der Mandeln von Kindern mit rezidivierender Mandelentzündung 23 und peritonsillären und retropharyngealen Abszessen 31 und Isolierung von aeroben und anaeroben β-Lactamase-produzierenden Organismen aus den Mandeln von mehr als 75% der Kinder mit rezidivierender Streptokokken-Tonsillitis. 32 Die Fähigkeit zur Messung der β-Lactamase-Aktivität im Kern der Mandeln und die Reaktion der Patienten auf Wirkstoffe, die gegen β-Lactamase-produzierende Bakterien wirksam sind (dh Clindamycin oder Amoxicillin plus Clavulansäure), unterstützen die Rolle von AGNB bei Kindern, bei denen Penicillin konnte die Streptokokken-Tonsillitis nicht beseitigen. 32


Glykane und Glykosaminoglykane als klinische Biomarker und Therapeutika - Teil B

2.1 Aminoglykoside

Antibiotika auf Aminoglykosid-Basis werden hauptsächlich aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces und Mikromonospora gewonnen, und einige werden halbsynthetisch unter Verwendung natürlicher Aminoglykoside als Rohstoffe hergestellt. Seit der ersten Isolierung von Streptomycin im Jahr 1943 wurden 5 mehr als 100 Aminoglykoside entdeckt, darunter die in der klinischen Praxis gebräuchlichen Medikamente Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin, Tobramycin, Ribomycin, Paromomycin und Amikacin. Ihre Eigenschaften und molekularen Strukturen sind in Tabelle 1 und 2 gezeigt. Unter den Aminoglykosid-Antibiotika weisen die Iminozucker hauptsächlich Aminohexosen oder Aminopentosen auf, die an verschiedenen Positionen substituiert sind, wie z ,6-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxyhexose und methylsubstituierte 3-Desoxy-4-C-methyl-3-methylamino-l-arabinose. Ihre chemischen Strukturen sind in Abb. 3 dargestellt. Aufgrund der strukturellen Eigenschaften von Aminoglykosiden handelt es sich bei diesen Antibiotika meist um polare Verbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit, die in der Regel basisch sind. Sie werden in der klinischen Praxis meist in Form von Sulfat oder Chlorid angewendet.

Tabelle 1 . Eigenschaften von Aminoglykosid-basierten Arzneimitteln.

NameQuelleFormelPharmakologische Wirkungen und klinische AnwendungNebenwirkungen
StreptomycinStreptomycesC21h39n7Ö12Alle Formen der Tuberkulose, insbesondere tuberkulöse Meningitis und akute invasive Tuberkulose 6–8 Tularämie pestis Endokarditis durch hämolytische Streptokokken, grasgrüne Streptokokken und Enterokokken 9 Nierentoxizität und Ototoxizität, Schwindel, Erbrechen, Taubheit im Gesicht, Fieber und Hautausschlag 10–12
GentamycinMikromonosporaC1:C21h43n5Ö7
C2:C20h41n5Ö7
Breitbandantibiotika. Sepsis Atemwegsinfektionen Harnwegsinfektionen 13 Meningitis 9 Darminfektionen Haut- und Schleimhautinfektionen Infektionen der Augen, Ohren und NaseNiedrige Blutwerte, allergische Reaktionen, neuromuskuläre Probleme, Nervenschäden, Nephrotoxizität, Ototoxizität 14,15
KanamycinStreptomycesC18h36n4Ö11·H2SO4Breitbandantibiotika. Darminfektion präoperative Vorbereitung des Darms Leberkoma bei Patienten mit Leberzirrhose und Blutungen im Verdauungstrakt schwere Infektionen wie Sepsis, abdominale Infektion bakterielle Augeninfektion TuberkuloseOtotoxizität, 16 Nephrotoxizität, 17 allergische Reaktion, gastrointestinale Wirkungen, muskuloskelettale Wirkungen, neurologische Wirkungen, metabolische Wirkungen
TobramycinStreptomyces Niger oder Kanamycin B DesoxygenierungC18h37n5Ö9Eine Vielzahl von Infektionen, die durch anfällige Bakterien verursacht werden, wie neonatale Sepsis, Lungeninfektion, 18,19 bakterielle Keratouveitis 20 oft in Kombination mit Penicillinen oder CephalosporinenOtotoxizität und Nephrotoxizität 21
RibostamycinStreptomyces oder Hydrolyse-Butamin-BakterienC17h34n4Ö10·nH2SO4Infektionen der Atemwege, 22 Bauchhöhle, Brusthöhle, Harnwege, Haut und Weichteile, Knochengewebe, Auge, Ohr und Nase durch empfindliche gramnegative BazillenÄhnlich wie Kanamycin, aber milder
ParomomycinStreptomyces rimosusC23h45n5Ö14·nH2SO4Lokale Darminfektionen, 23 insbesondere Taeniasis mit Mischinfektion von Amöben und baziller Ruhr Präparat vor Kolonoperation Leberkoma Otomastoiditis 24 Bronchopulmonale und Harnwegsinfektionen 25,26 Magen-Darm-Beschwerden, Sodbrennen, Myasthenia gravis, Nierenschäden, Eosinophilie, Pankreatitis
AmikacinHalbsynthetische Derivate von KanamycinC22h43n5Ö13·nH2SO4Schwere Infektionen, insbesondere verursacht durch Kanamycin, Gentamycin oder Tobramycin-resistente gramnegative Bazillen 27 Nierenschädigung, Ototoxizität, neuromuskuläre Blockade, allergische Reaktion 7,28–31

Abb. 2 . Chemische Strukturen der repräsentativen Antibiotika auf Aminoglykosid-Basis.

Abb. 3 . Chemische Strukturen von Iminomonosacchariden, die häufig in Antibiotika auf Aminoglykosidbasis gefunden werden.

Aminoglycosid ist eine Glycosidverbindung, die durch die Verknüpfung von Aminozuckern mit Aminocyclohexanol über eine Sauerstoffbrücke gebildet wird und eine bakterizide Wirkung gegen gramnegative Aerobier und einige anaerobe Bazillen und einige Mykobakterien wie z Mycobacterium tuberculosis, haben aber im Allgemeinen keine Wirkung auf grampositive Bakterien, Pilze und Viren. Klinisch wird es hauptsächlich zur Behandlung systemischer Infektionen eingesetzt, die durch aerobe gramnegative Bazillen verursacht werden. Der Mechanismus der antibakteriellen Wirkung von Aminoglykosid-Antibiotika besteht hauptsächlich darin, die Synthese bakterieller Proteine ​​zu hemmen. Diese Familie ist in der Lage, direkt an die A-Stelle der 16S-rRNA-dekodierenden Region der 30S-ribosomalen Untereinheit zu binden, um breite Aktivitäten auszuüben, einschließlich antibakterieller, antiviraler, Antimalaria- und allgemeiner Zytotoxizität. 32 Die C-30-1,3-Dimethylharnstoff-Einheit von Pactamycinsat C-30 wurde als wichtig für die Aktivität festgestellt, während der C-90-6-Methylsalicylsäureester als entbehrlich angesehen wird. Eine Variation der Pseudozucker-C-30-Verzweigung begünstigte die Antimalariaaktivität mit einer verringerten Gesamtzytotoxizität von Säugetierzelllinien.

Die bakteriziden Eigenschaften von Aminoglykosid-Antibiotika sind wie folgt: erstens starke bakterizide Wirkung auf ruhende Bakterien und konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung zweitens nur wirksam bei aeroben Bakterien, insbesondere bei aeroben gramnegativen Bazillen drittens offensichtliche postantibiotische Wirkung (PAE) schließlich verstärkt antibakterielle Wirkung in alkalischer Umgebung. 33 Einige gramnegative Bakterien können jedoch Aminoglykosid-inaktivierende Enzyme produzieren, indem sie die Amino- oder Hydroxylacetylierung oder Phosphorylierung oder die Verknüpfung von Nukleinsäuren an bestimmten Positionen in Aminoglykosiden katalysieren. Daher sind strukturelle Modifikationen an Aminoglykosiden für die Verringerung der antibiotischen Aktivität verantwortlich.

Das Interesse an der Verwendung von Aminoglykosiden hat einmal zu einer Debatte über die beiden Hauptthemen geführt: antimikrobielle Empfindlichkeit und Toxizitätsprofile. Die Mechanismen der bakteriellen Resistenz gegenüber Aminoglykosiden sind vielfältig. Der häufigste Mechanismus wird durch eine Enzymfamilie namens AME realisiert. Darüber hinaus kann eine Aminoglykoside-Resistenz durch Mutationen des Ribosom-Targets und durch Modifikation des Ribosoms durch eine Familie ribosomaler Methyl-Methyltransferase erreicht werden. 34 Die bakterielle Zellwand dient als intrinsische Barriere, und ihre Undurchlässigkeit kann durch erworbene Lipidmodifikationen, die eine Abstoßung von Aminoglykosiden bewirken, erhöht werden. Auch wenn Aminoglykoside in die Bakterienzelle gelangen, können die interzellulären Konzentrationen aufgrund der aktiven Abgabe von Aminoglykosiden aus der Zelle durch Effluxpumpen niedrig bleiben. 35 Es ist allgemein bekannt, dass Aminoglykoside eine Innenohrtoxizität und sensorische Neuralschwerhörigkeit verursachen können. 36,37 Die Inzidenz einer Ototoxizität im Innenohr liegt zwischen 7 % und 90 %, abhängig von der Art der verwendeten Antibiotika, der Empfindlichkeit des Patienten gegenüber diesen Antibiotika und der Dauer der Antibiotikagabe. 38 Die Toxizität von Aminoglykosid-Antibiotika schränkt ihre weitere klinische Anwendung ein. Da Aminoglykoside jedoch ruhende Bakterizide sind, ist die PAE bei gramnegativen Bazillen üblich, und eine vollständige bakterizide Wirkung, synergistisch, kombiniert mit Medikamenten, kann schwere Infektionen behandeln, die durch aerobe gramnegative Bazillen und positive Bakterien verursacht werden, haben in der klinischen Praxis immer noch einen unersetzlichen Status . 39,40


Spectinomycin

Spectinomycin ähnelt den "klassischen" Aminoglykosiden darin, dass es technisch gesehen ein Aminocyclitol ist. Es wird von Streptomyces spectabilis abgeleitet. Es hemmt die Proteinsynthese gramnegativer Bakterien durch Bindung an die ribosomale 30S-Untereinheit, verursacht jedoch keine Fehlinterpretation der mRNA-Codes und ist daher nicht abtötend. Resistenzen entwickeln sich leicht durch Mutation. Dies ist eines der Hauptprobleme bei Spectinomycin und schränkt seine klinische Nützlichkeit ein.

Das Spektrum von Specytinomycin umfasst einige gramnegative Bakterien, ist aber anderen Medikamenten unterlegen. Seine einzige zugelassene Verwendung für die Humanmedizin ist für Neisseria-gonococcus-Organismen, die gegen die Penicilline resistent sind. Es ist gegen diese in Konzentrationen von 7 bis 20 ug/ml wirksam, der Konzentration, die durch die empfohlenen Dosen erzeugt wird.

Es ist viel weniger toxisch als die Aminoglykoside, so dass 400 mg/kg i.v. toleriert werden können. Es gibt nur wenige wichtige Nebenwirkungen, darunter keine Otoxizität oder Nephrotoxizität. Es gibt jedoch Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwindel, Übelkeit und Schlaflosigkeit und Nesselsucht, Schüttelfrost und Fieber.

Es wird nur IM beim Menschen angewendet, es gibt jedoch auch Futtermittelzubereitungen für Tiere. Es wird schnell von der i.m. Injektion resorbiert. Eine Dosis von 2 Gramm i.m. (ca. 30 mg/kg) erzeugt eine maximale Serumkonzentration von 100 ug/ml nach 1 Stunde. Acht Stunden später beträgt die Konzentration 15 ug/ml. Wirkstoff wird mit dem Urin ausgeschieden.

In der Veterinärmedizin wird Spectinomycin als Futtermittelzusatzstoff und bei Lungenentzündungen eingesetzt. Am häufigsten mit Lincosin (L-550) verwendet – um ein breites Spektrum für eine Gram-+/–-Infektion abzudecken. Zugelassen für die Verwendung in Wasser bei Puten. Spectinomycin wurde zur Behandlung von koliformen Durchfällen bei Ferkeln verwendet, obwohl es nicht so wirksam ist wie orales Gentamicin oder MecadoxR.


Molekulares Verständnis der Wirkung und Resistenz von Aminoglykosiden

Aminoglykoside sind starke bakterizide Antibiotika, die auf das bakterielle Ribosom abzielen, wo sie an die A-Stelle binden und die Proteinsynthese stören. Sie sind besonders aktiv gegen aerobe, gramnegative Bakterien und wirken synergistisch gegen bestimmte grampositive Organismen. Aminoglykoside werden zur Behandlung schwerer Infektionen des Abdomens und der Harnwege, Bakteriämie und Endokarditis eingesetzt. Sie werden auch zur Prophylaxe, insbesondere gegen Endokarditis, eingesetzt. Die bakterielle Resistenz gegen Aminoglykoside nimmt weiter zu und wird weithin als ernsthafte Gesundheitsgefahr anerkannt. Dies könnte der Grund für das Interesse am Verständnis der Resistenzmechanismen sein. Es ist nun klar, dass die Resistenz durch verschiedene Mechanismen wie Verhinderung des Wirkstoffeintrags, aktive Extrusion von Wirkstoffen, Veränderung des Wirkstoffziels (mutationsbedingte Modifikation der 16S-rRNA und mutationsbedingte Modifikation ribosomaler Proteine) und enzymatische Inaktivierung durch die Expression von Enzymen auftritt , die diese Antibiotika kovalent modifizieren. Die enzymatische Inaktivierung ist normalerweise auf Acetyltransferasen, Nukleotidyltransferasen und Phosphotransferasen zurückzuführen. In diesem Review konzentrieren wir uns auf das aktuelle Konzept des molekularen Verständnisses der Aminoglykosid-Wirkung und -Resistenz.

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Nebenwirkungen

Obwohl dieses Medikament gegen bestimmte Arten von Bakterien wirksam ist, sind diese unter bestimmten Umständen kontraindiziert:

  • Diese sind für Menschen, die darauf allergisch sind, kontraindiziert. Halten Sie Ihre Ärzte auf dem Laufenden und informieren Sie sie, wenn Sie auf diese Medikamente allergisch reagiert haben.
  • Bei Personen mit vorbestehender Nierenerkrankung ist Vorsicht geboten. Nephrotoxizität ist eines der Bedenken aufgrund der Akkumulation des Arzneimittels in den proximalen Tubuluszellen der Niere. Obwohl die Toxizität in den meisten Fällen reversibel ist, ist eine ständige Überwachung erforderlich. Wenn Probleme auftreten, muss das Medikament abgesetzt oder die Dosierung angepasst werden. Eines der Anzeichen für Nierenprobleme ist eine Veränderung der Urinausscheidung.
  • Dieses Medikament wird in die Schwangerschaftskategorie D eingestuft und es gibt Hinweise darauf, dass es dem ungeborenen Kind schaden kann.
  • Kinder und alte Erwachsene sind anfälliger für die Nebenwirkungen. Bei Einnahme in großen Dosen über einen längeren Zeitraum besteht das Risiko einer Ototoxizität, die zu Hörverlust führen kann. Vestibulotoxizität, die zu einem Gleichgewichtsverlust führt, kann bei einigen Personen auftreten, die das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum eingenommen haben.
  • Sie werden zusammen mit β-Lactam-Breitspektrum-Antibiotika bei Gram-negativen Bazillus-Infektionen verwendet. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden.
  • Sie werden aus den Bakterien der Streptomyces und Mikromonospora Gattung und haben ein breites antimikrobielles Spektrum.
  • Sie verursachen ein Fehllesen der mRNA-Sequenz und hemmen die Proteinsynthese. Dies macht sie wirksam bei der Bekämpfung der meisten gramnegativen Bakterien wie E coli, Salmonellen, und Pseudomanas. Die Wirksamkeit von Aminoglykosiden gegen aerobe gramnegative Bazillen und Mycobacterium tuberculosis ist bekannt.
  • Einige Experimente haben ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Mukoviszidose gezeigt.
  • Obwohl es meistens intravenös verabreicht wird, kann manchmal die Inhalations- oder Spülmethode verwendet werden.

Da es sich um ein Antibiotikum handelt, wirkt dieses Medikament nicht gegen Virusinfektionen wie Erkältung und Grippe. Die Nebenwirkungen können auftreten, wenn diese in großen Dosen eingenommen werden. Ärzte entscheiden die Dosierung unter Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Anamnese des Patienten.

Haftungsausschluss: Die Informationen in diesem Artikel dienen ausschließlich der Aufklärung des Lesers. Es ersetzt nicht die Beratung durch einen medizinischen Experten.


Mechanismen der Aminoglykosid-Ototoxizität und Ziele des Haarzellschutzes

Aminoglykoside werden häufig verschriebene Antibiotika mit schädlichen Nebenwirkungen auf das Innenohr. Aufgrund ihrer beliebten Anwendung als Ergebnis ihrer starken antimikrobiellen Aktivität wurden viele Anstrengungen unternommen, um die Aminoglykosid-Ototoxizität zu verhindern. Im Laufe der Jahre hat das Verständnis der antimikrobiellen sowie ototoxischen Mechanismen von Aminoglykosiden zugenommen. Diese Mechanismen werden im Hinblick auf etablierte und potenzielle zukünftige Ziele des Haarzellschutzes überprüft.

1. Einleitung

Aminoglykoside (AGs) sind eine bekannte und erfolgreiche Antibiotikaklasse. Die anfängliche Isolierung von Streptomycin aus Streptomyces griseus die lang gesuchte Behandlung von Tuberkulose und ein wirksames Antibiotikum gegen gramnegative Bakterien [1, 2]. In den Folgejahren wurden andere AGs isoliert aus Streptomyces spp., die üblicherweise die Endung „-mycin“ in ihre Nomenklatur integrieren [3, 4].Bei der Isolierung von Gentamicin aus Micromonospora purpurea [5] wurde die Endung „-micin“ eingeführt, um die bakterielle Herkunft der einzelnen AG zu spezifizieren. Im Gegensatz zu diesen organischen Derivaten bodenbewohnender Bakterien könnten synthetische AGs wie Amikacin entwickelt werden in vitro [6]. Derzeit sind neun AGs (Streptomycin, Neomycin, Tobramycin, Kanamycin, Paromomycin, Spectinomycin, Gentamicin, Netilmicin und Amikacin) von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen [7].

Zusätzlich zu ihrer starken antimikrobiellen Wirksamkeit können alle AGs toxische Nebenwirkungen auf die Nieren und das Innenohr verursachen. Während die Nierenschädigung durch AG in der Regel reversibel ist [8, 9], ist die Schädigung des Innenohrs dauerhaft [10]. Diese Nephro- und Ototoxizität wurde zunächst in den ersten klinischen Studien mit Streptomycin entdeckt [11, 12]. Im Innenohr schädigt Streptomycin vorzugsweise das Gleichgewichtsorgan [12]. Die Modifikation von Streptomycin zu Dihydrostreptomycin führte jedoch zu einer Verlagerung der ototoxischen Schädigung vom Vestibularorgan in die Cochlea [13]. Grundsätzlich ist jede AG in der Lage, sowohl das Hör- als auch das Gleichgewichtsorgan irreversibel zu schädigen, „betrifft aber typischerweise eines mehr als das andere“ [14]. Gentamicin und Tobramycin sind überwiegend vestibulotoxisch, während Neomycin, Kanamycin und Amikacin überwiegend cochleotoxisch sind [15]. Ototoxische Nebenwirkungen treten innerhalb von Tagen oder Wochen nach systemischer Applikation auf und sind häufig bilateral [16]. Vestibulotoxizität tritt bei bis zu 15 % der Patienten nach AG-Gabe auf [17], während Cochleotoxizität bei 2–25 % der Patienten [17, 18] auftritt. Unterschiedliche Verabreichungsschemata der AG und unterschiedliche Definitionen von ototoxischen Schäden können zu der Variation der Inzidenz beigetragen haben [19].

Zu den Symptomen einer Cochleotoxizität zählen Hörverlust und/oder Tinnitus, während die Symptome einer Vestibulotoxizität aus Ungleichgewicht und Schwindel bestehen. Leider können diese Symptome erst nach der akuten Phase einer schweren Infektion festgestellt werden und die Diagnose wird daher verzögert. Die Cochleotoxizität der AG betrifft typischerweise zuerst die hohe Frequenz und breitet sich dann dosisabhängig zur unteren Frequenz hin aus und schwankt über die Zeit [20, 21]. Da die ultrahohen Hörfrequenzen nicht routinemäßig getestet werden (>8 kHz), wird die tatsächliche Häufigkeit von AG-bedingtem Hörverlust oft unterschätzt. Tatsächlich wurde bei der Durchführung von Ultrahochfrequenztests bei 47 % der Patienten mit einer Vorgeschichte von AG-Behandlung über Hörverlust berichtet [22].

Trotz der nephro- und ototoxischen Nebenwirkungen sind AGs nach wie vor die am häufigsten verschriebenen Antibiotika [23, 24]. In der industrialisierten Welt beschränkt sich der Einsatz von AGs in der Regel auf schwere Infektionen, einschließlich solcher, die durch multiresistente Tuberkulose verursacht werden [25, 26]. Neugeborene erhalten häufig AGs bei vermuteter oder nachgewiesener gramnegativer Infektion, da eine Sepsis mit einer hohen Mortalität verbunden ist [27]. In den Entwicklungsländern ist die Verwendung von AG aufgrund ihrer geringen Kosten und ihrer starken antibakteriellen Wirkung jedoch beliebt und übertrifft teurere Antibiotika mit weniger schweren Nebenwirkungen. Dort werden AGs sogar als Erstlinientherapie bei weniger schweren Erkrankungen wie Bronchitis oder Mittelohrentzündung verschrieben [28]. Zusätzliche Sicherheitsvorkehrungen wie Blutspiegelüberwachung oder Hörtests sind ebenfalls eingeschränkt [19]. Infolgedessen kann die Inzidenz von AG-Ototoxizität in Entwicklungsländern im Vergleich zu den Industrieländern zunehmen.

2. Pharmakokinetik und antimikrobieller Mechanismus von Aminoglykosiden

Die AG-Verbindungsklasse besteht aus einer Aminocyclitol-Einheit mit zwei oder mehr Aminozuckerringen [29]. Eine charakteristische quartäre Ammoniumgruppe macht AGs polykationisch (positive Ladung) und hochpolar [30, 31]. Infolgedessen ist die enterale Resorption schlecht und AGs werden im Allgemeinen parenteral oder topisch verabreicht [32]. Nach parenteraler Gabe erreichen die AG-Plasmaspiegel ihren Höhepunkt zwischen 30 und 90 Minuten [7, 33]. Der Wirkstoffmetabolismus ist minimal, da ca. 99 % der verabreichten AGs unverändert durch glomeruläre Filtration im proximalen Tubulus eliminiert werden [34, 35]. Die Plasmahalbwertszeit von AGs reicht von 1,5 bis 3,5 Stunden [7, 36], ist aber bei Neugeborenen, Säuglingen und Erkrankungen mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert [7, 37].

Die häufigste Indikation zur Verabreichung von AGs ist die empirische Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen wie Septikämie, nosokomialen Atemwegsinfektionen, komplizierten Harnwegsinfektionen und komplizierten intraabdominalen Infektionen [25], teilweise weil AGs nachweislich wirksam gegen aerobe, gram -negative Bakterien [38]. AGs zeigen eine erhöhte selektive antimikrobielle Aktivität im alkalischen Milieu [39]. Es wurde vermutet, dass ein alkalischer pH-Wert die Bakterienmembran beeinträchtigt [40, 41], was das Eindringen von AG in Bakterien erleichtern könnte. Darüber hinaus haben AGs bis zu 6 Amine mit pKs, die um mehr als zwei Größenordnungen variieren, wodurch die Moleküle bei alkalischen pH-Werten viel weniger geladen sind und daher besser mit einer Lipidumgebung interagieren können. Normalerweise verhindert die positiv geladene Natur des AG-Moleküls die freie Passage durch Lipidbarrieren wie Zellmembranen, fördert jedoch die bakterielle Aufnahme und die schnelle Bindung an negativ geladene Lipopolysaccharide (LPS) in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien [42]. Durch kompetitives Verdrängen verbrückender zweiwertiger Kationen wie Mg 2+ oder Ca 2+ können AGs Querverbindungen zwischen benachbarten LPS stören [43]. Eine solche Störung schädigt die Membranintegrität und führt zu Blasenbildung der äußeren Membran, was letztendlich zu vorübergehenden Löchern der gramnegativen Zellwand führt [44, 45]. Diese Lochbildung in der Zellwand erleichtert die weitere Aufnahme von AG und scheint signifikant zur bakteriziden Wirkung von AGs beizutragen [46]. Mit diesem ersten Schritt gelangen AGs passiv und energieunabhängig in den periplasmatischen Raum gramnegativer Bakterien [47]. In einem zweiten Schritt (auch als energieabhängige Phase I bezeichnet) werden AGs in einem sauerstoffbedürftigen Prozess weiter durch die innere Bakterienmembran transportiert [47]. Daher wird die Aufnahme in aerobe Bakterien erleichtert [47]. Im Zytosol angelangt, interagieren AGs in einem dritten und energieabhängigen Schritt (energieabhängige Phase II) mit der 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen [48, 49] [47, 50]. An der 30S-Untereinheit binden AGs an die Decodierungsstelle, die sich an der A-Stelle der 16S-rRNA befindet [51, 52]. Die Bindung von AGs an dieser Stelle stört die Erkennung und Selektion von tRNA während der Translation und erhöht das Fehllesen [52, 53]. Darüber hinaus hemmt die Bindung von AGs die ribosomale Translokation [54–56]. Eine Störung sowohl der ribosomalen Translation als auch der Translokation hemmt letztendlich die Proteinsynthese. Interessanterweise variiert die Affinität für verschiedene rRNA-Bindungsstellen zwischen verschiedenen Klassen von AGs [57–59]. Diese leicht unterschiedliche AG-Ribosomen-Interaktion scheint daher gegen bakterielle Resistenzen vorteilhaft zu sein [19].

3. Ototoxizität und Mechanismus der Haarzellschädigung

3.1. Anfälligkeit und genetische Veranlagung für Aminoglykosid-Ototoxizität

Während AGs bevorzugt auf das bakterielle Ribosom abzielen, ist bekannt, dass das Innenohr und die Niere bei vielen behandelten Patienten Kollateralschäden erleiden [11, 12]. Eine Metaanalyse zum Vergleich von einmaligen versus mehrtägigen Behandlungsregimen verschiedener AGs konnte jedoch keine statistisch signifikante Korrelation zwischen Ototoxizität und Behandlungsregimen feststellen [60]. Ein wesentlicher Anfälligkeitsfaktor (17–33 % der Patienten mit berichteten ototoxischen Schäden [61]) ist die genetische Prädisposition für eine AG-Ototoxizität [62]. Die Tatsache, dass diese erhöhte Anfälligkeit mütterlicherseits vererbt wurde, deutete auf eine Mitochondrienbeteiligung hin [62]. Dies ist angesichts der endosymbiotischen Theorie zwingend, da mitochondriale Ribosomen mehr Ähnlichkeiten mit prokaryotischen Ribosomen aufweisen als zytosolische Ribosomen [63, 64]. Daher ist die kleine Untereinheit des mitochondrialen Ribosoms eine der primären Zielstellen für AGs [48, 49].

Mehrere Mutationen in der mitochondrialen DNA sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für AG-Ototoxizität verbunden [61, 65, 66]. Die Exposition gegenüber AG führt zu einer Beeinträchtigung der RNA-Translation innerhalb der Mitochondrien durch Interaktion mit Bindungsstellen auf mitochondrialer 12S-rRNA [65]. Diese Interaktion wurde einer Adenin-zu-Guanin-Mutation bei Nukleotid 1555 im 12S-rRNA-Gen zugeordnet [65]. An dieser Stelle werden zusätzlich bakterielle Resistenzmutationen beschrieben [67, 68]. Diese Mutation erhöht die strukturelle Ähnlichkeit von mitochondrialer rRNA mit bakterieller rRNA [65], was die Bindung von AG an mutierte mitochondriale 12S-rRNA fördert [69, 70]. Infolgedessen können Schäden durch eine verminderte Proteinsynthese entstehen [69]. Obwohl es keine direkten Hinweise gibt, die Ototoxizität mit einer Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese in Verbindung bringen, potenziert die Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese die AG-Toxizität [71]. Auch die Elektronenmikroskopie zeigt eine mitochondriale Störung nach einer AG-Behandlung [72].

Diese Anfälligkeitsmutation wurde bei 17–33 % der Patienten mit berichteter AG-Ototoxizität [61] in der Allgemeinbevölkerung der Europäischen Union berichtet, sie wird auf 1 : 500 geschätzt [73, 74]. Andere Mutationen, die zu einer erhöhten AG-Anfälligkeit führen, wurden ebenfalls beschrieben, einschließlich C1494T [66]. Die C1494T-Mutationen haben unterschiedliche Penetranzgrade [75], sind seltener als die A1555G-Mutation [76] und treten sporadisch mit mehreren Ursprüngen auf [77]. Insgesamt beträgt die Prävalenz der häufigsten Mutationen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund 0,9 % – 1,8 % [76, 78], davon 5 – 6 % sporadisch [63, 79, 80].

Obwohl diese genetische Anfälligkeit in allen Organen vorhanden ist, zielen die mitochondrialen Mutationen auf die Cochlea, aber nicht auf die vestibulären Organe oder die Nieren [81]. Dies ist interessant, da diese selektive Cochleotoxizität auch bei vorzugsweise vestibulotoxischen AGs wie Streptomycin auftritt [81]. Eine vorgeschlagene Erklärung für dieses Phänomen ist, dass AGs eine Fehlinterpretation der mitochondrialen Proteinsynthese verursachen und nicht eine direkte Hemmung der Proteinsynthese [82], so dass Gewebe, die reich an Mitochondrien sind, überwiegend betroffen wären [81]. Die Exposition gegenüber AGs würde die mitochondriale ATP-Synthese verringern, was zu einer beeinträchtigten Ionenpumpenaktivität führen würde [81, 82]. Eine verminderte Ionenpumpenaktivität in striatischen Zwischenzellen könnte letztendlich zu einer fortschreitenden Abnahme des endoochleären Potentials führen [81]. Dieses Szenario erklärt möglicherweise das langsame Fortschreiten des Hörverlusts nach Exposition gegenüber AGs, das bei Patienten mit erhöhter genetischer Anfälligkeit beobachtet wurde [81]. Die Beeinträchtigung des Striatums würde darüber hinaus die geringe Wirkung auf die vestibuläre Funktion bei diesen Patienten erklären [81]. Interessanterweise zeigt die Stria vascularis eine ausgedehnte Degeneration bei syndromalen mitochondrialen Erkrankungen [83]. Dies unterstützt weiter die Hypothese der Stria vascularis als Cochlea-Zellen, die von den mitochondrialen Mutationen bei Patienten mit erhöhter genetischer Anfälligkeit für AG-Ototoxizität angegriffen werden. Eine alternative einfache Erklärung ist, dass die Anfälligkeit für die mitochondriale Erkrankung eine Funktion des Stoffwechselbedarfs ist, so dass Haarzellen, die mit höheren Frequenzen arbeiten, anfälliger für eine reduzierte mitochondriale Funktion sind als Zellen mit niedrigerer Frequenz, d. und Typ I gegen Typ II. In ähnlicher Weise würden auch die stark metabolisch aktiven Stria-Zellen eine erhöhte Sensitivität aufweisen.

Bei genetisch anfälligen Personen wird postuliert, dass eine einzige Injektion von AG ototoxische Schäden verursachen kann [84], was impliziert, dass genetische Faktoren die Schwellenkonzentration reduzieren können, bei der AGs Schäden verursachen [61]. Bei höheren Konzentrationen oder häufigeren Gaben von AG übersteigt die Inzidenz ototoxischer Schäden die Prävalenz genetischer Prädispositionen [76, 81, 85]. Obwohl in vitro, wird ein klarer Zusammenhang zwischen Schädigung und AG-Konzentration beobachtet, das Ausmaß der ototoxischen Schädigung in vivo scheint nicht mit der AG-Konzentration in Zielgeweben zu korrelieren [86]. Diese Diskrepanz erfordert eine weitere Bewertung.

3.2. Weg von Aminoglykosiden in Haarzellen

Nach systemischer Verabreichung werden AGs innerhalb von Minuten in der Cochlea nachgewiesen. Fluoreszierend markiertes Gentamicin wurde 10 Minuten nach Injektion in der Maus in der Stria vascularis nachgewiesen [87]. In der Stria vascularis nahm das fluoreszenzmarkierte Gentamicin im Laufe der Zeit hauptsächlich in marginalen Zellen, aber auch in intermediären und basalen Zellen sowie Fibrozyten zu und erreichte nach 3 Stunden ein Plateau [87]. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Gentamicin aus den Stria-Kapillaren durch die Stria-Randzellen in die Innenohrflüssigkeiten gelangt [87]. Im Corti-Organ beginnt die Fluoreszenz von markiertem Gentamicin 1 Stunde nach der systemischen Injektion zuzunehmen. Haarzellen weisen nach 3 Stunden intrazellulär fluoreszierendes Gentamicin auf [87]. Frühere Studien zeigten eine ähnliche Pharmakokinetik bei Ratte und Meerschweinchen [88, 89]. In Cochlea-Gewebe von Ratten wurden die Gentamicin-Konzentrationen durch einen Radioimmunoassay gemessen und erreichten 3 Stunden nach systemischer Applikation ihren Höhepunkt [89]. Bei Meerschweinchen trat Gentamicin 30 Minuten nach systemischer Injektion in der Stria vascularis auf. In äußeren Haarzellen (OHCs) wurde Gentamicin nach 30 Minuten nachgewiesen und erreichte 6 Stunden nach systemischer Injektion seinen Höhepunkt [88]. Obwohl diese Studien unterschiedliche spezifische Messzeitpunkte hatten, stimmen sie in etwa über den zeitlichen Verlauf der Aufnahme in das cochleäre Gewebe überein [87–89]. Basierend auf den cochlearen Strukturen, in denen sich AGs befinden, lässt der Eintritt in verschiedene cochleäre Strukturen auf einen komplexen Aufnahmemechanismus schließen (Abbildung 1).


Vorgeschlagene Mechanismen des Aminoglykosidtransports im Innenohr. Mögliche Eintrittsstellen für Aminoglykoside in die Scala media sind über (1) die Reissner-Membran, (2) die Stria vascularis und (3) die Basilarmembran. Veröffentlichte Arbeiten unterstützen die Vorstellung des Eintritts über die Reissner-Membran und die Stria vascularis durch und zwischen den Randzellen. Auf der Ebene der Haarzellen können Aminoglykoside potenziell über Mechanotransducer-Kanäle, die sich auf Stereozilien der Haarzellen befinden (A), Endozytose auf den apikalen oder basolateralen Membranen (A, B oder C), TRP-Kanäle (A, B oder C) oder ATP-Rezeptoren (A).

Sowohl die Endozytose als auch der Transport durch Ionenkanäle sollen die Aufnahme von AGs in sensorische Haarzellen vermitteln. Während einige Publikationen die Endozytose als Eintrittsmechanismus in Haarzellen beschreiben [90, 91] befürworten andere den mechanoelektrischen Wandler (MET)-Kanal, der sich an der Spitze der Haarzellstereozilien befindet [92–94]. Der endozytische Mechanismus des AG-Eintrags entstand, weil Forscher das Auftreten von Vesikeln in der subkutikulären Region der Haarzellen nach systemischer Injektion bei Meerschweinchen beobachteten [95]. Hashino und Shero beobachteten Kanamycin in intrazellulären Vesikeln 27 Stunden nach systemischer Injektion bei Hühnern [90]. Diese Ergebnisse wurden als Beweis für die Endozytose als Mechanismus der AG-Aufnahme interpretiert, da die Vesikelmembranen kationisches Ferritin, einen membrangebundenen Marker, enthielten [90]. Allerdings wurden bis 12 Stunden nach Injektion keine Unterschiede in der intravesikulären AG im Vergleich zu einer Kontrollgruppe beobachtet [90].

Es wurde angenommen, dass Myosin7a aufgrund seiner konzentrierten Expression im apikalen Teil der Haarzellen in einer Region mit hohen Vesikelmengen, die als perikutikuläre Halskette bekannt ist, eine Rolle bei der Endozytose-vermittelten AG-Aufnahme spielt [91, 96]. Die fehlende AG-Aufnahme bei Myosin7a-6j-mutierten Mäusen wurde als Beweis für eine durch Endozytose vermittelte AG-Toxizität angesehen [91]. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Myosin7a-defiziente Haarzellen in Ruhe geschlossene MET-Kanäle aufweisen, was die ersten Interpretationen widerlegt [97].

Darüber hinaus korreliert die Endozytoserate mit der Temperatur und ist daher unter hypothermischen Bedingungen verringert [98]. Die AG-Aufnahme zeigt eine geringe temperaturabhängige Kinetik, was auf eine untergeordnete Bedeutung der Endozytose im Prozess hinweist [99]. Stattdessen gibt es starke Hinweise darauf, dass AGs durch den MET-Kanal am oberen Rand der Stereozilien in die Haarzellen gelangen. AGs wirken als Offenkanalblocker des MET-Kanals [100, 101]. Anfänglich wurden AGs nicht als durchlässig angesehen, da die Durchmesserschätzungen der MET-Kanalporen niedrig waren (0,6 nm) [102]. Allerdings legten Arbeiten von Gale und Mitarbeitern nahe, dass größere Moleküle den MET-Kanal passieren könnten [103]. Dies wurde von Farris et al. mit einer neuen Porengrößenabschätzung von 1.25 nm [104], die groß genug ist, um AGs zu passieren. Marcottiet al. zeigten direkt, dass AGs den Kanal passieren können [92]. Interessanterweise wurde diese Blockade signifikant verringert, wenn sich die AG dem Kanal von der Innenseite her nähert, im Gegensatz zur Außenseite [92]. Da dieser Unterschied zwischen interner und externer Blockierung von AG dazu führt, dass der MET-Kanal wie ein Einwegventil funktioniert, wird die intrazelluläre Akkumulation von AGs gefördert und könnte die erhöhte Anfälligkeit von Haarzellen im Vergleich zu anderen Zelltypen erklären [94]. Die Bedeutung des MET-Kanals als Haupteintrittsweg der AG wird darüber hinaus durch die Exazerbation ototoxischer Schäden bei Lärmexposition gestützt [105]. Akustische Reize erhöhen die Öffnungswahrscheinlichkeit des MET-Kanals und erhöhen dadurch die AG-Aufnahme [106]. Darüber hinaus entspricht die Verteilung der ototoxischen Schädigung mit zunehmender Anfälligkeit der Haarzellen vom Apex zur Basis den Transduktionsströmen in der Cochlea, die in basalen OHCs größer sind als in apikalen OHCs und im Allgemeinen in den inneren Haarzellen (IHC) stärker verringert sind [107 –109]. Darüber hinaus wurde fluoreszenzmarkiertes Gentamicin zuerst in den Spitzen von Haarzellstereozilien beobachtet, bevor das Fluoreszenzsignal im Haarzellkörper ansteigt [87].

Mehrere andere Ionenkanäle könnten ebenfalls zur AG-Aufnahme in Haarzellen beitragen. Kanäle der Klasse des transienten Rezeptorpotentials (TRP) wie TRPC3, TRPV4, TRPA1 und TRPML3 werden in der Cochlea exprimiert [110–112] und sind für AGs in Nierenzellen permissiv [113, 114]. Unklar ist derzeit, unter welchen Bedingungen die TRP-Kanäle geöffnet sein könnten und ob diese Kanäle in der Plasmamembran oder in anderen zytosolischen Kompartimenten exprimiert werden. Das Glykoprotein Megalin ist ein weiterer potenzieller Mediator für die AG-Aufnahme. Megalin wird überwiegend in den proximalen Tubuli der Niere exprimiert. Megalin ist in der Lage, AGs zu binden und wird auch im Innenohr exprimiert [115]. Daher wurde es als Kandidatenprotein für die Aufnahme von AG in Haarzellen angesehen. Megalin ist jedoch ein Wirkstoffrezeptor, der an der Endozytose beteiligt ist und wird nicht im Corti-Organ und in den sensorischen Haarzellen exprimiert [115–117]. Trotzdem wurde Megalin in marginalen Zellen der Stria vascularis nachgewiesen, was auf eine Rolle beim Transport von AGs in die Innenohrflüssigkeiten schließen lässt [116, 117].

3.3. Apoptotische Wege des ototoxischen Haarzelltods

Innerhalb der Haarzelle verursachen AGs entweder direkt oder indirekt Schäden, indem sie zunächst Stereozilien durcheinanderbringen und schließlich mit dem apoptotischen Zelltod enden [118-121]. Das Vorhandensein von AGs innerhalb der Haarzellen führt zu einer erhöhten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) oder freien Radikalen [122–125]. Ein üblicher Mechanismus für die Bildung von ROS ist die Fenton-Reaktion:

Hier ist die Anwesenheit von Eisensalzen erforderlich [126]. Wenn Gentamicin mit Eisensalzen kombiniert, verstärkt der Gentamicin-Eisen-Komplex eisenkatalysierte Oxidationen und fördert dadurch direkt die Bildung von ROS [122]. Dafür werden Elektronen benötigt, für die ungesättigte Fettsäuren als Elektronendonatoren fungieren können. Im Gegenzug werden diese Fettsäuren, überwiegend Arachidonsäure, zu Lipidperoxiden oxidiert [125, 127]. Da Arachidonsäure eine essentielle Fettsäure ist, die in Zellmembranen vorhanden ist, kann ROS die Membranfluidität und -permeabilität beeinflussen [128, 129]. Über Lipidperoxidation kann ROS auch Proteine ​​und Nukleinsäuren beeinflussen und dadurch die Aktivität von Enzymen, Ionenkanälen und Rezeptoren stören [128–131]. ROS kommen in der Zelle natürlicherweise als regelmäßiges Nebenprodukt des Zellstoffwechsels vor [130-132]. Normalerweise schützt sich die Zelle mit intrinsischen Antioxidantien wie Glutathion vor einer tödlichen ROS-Akkumulation [132, 133]. Dieses intrinsische Schutzsystem ist in der Lage, ROS teilweise zu neutralisieren [134]. Wenn die Bildung von ROS jedoch die Kapazität dieser intrinsischen Schutz- und Reparatursysteme überfordert, erleidet die Zelle dann den apoptotischen Zelltod [135, 136].

Der Mechanismus der Beteiligung mitochondrialer Mutationen am ototoxischen Haarzelltod ist nicht vollständig verstanden. Die Exposition gegenüber AG führt zu einer Beeinträchtigung der RNA-Translation und einer Hemmung der Proteinsynthese innerhalb der Mitochondrien [65, 69, 137]. Es wird weiter vermutet, dass die Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese zu einer Abnahme von ATP führt [137]. Mit der Abnahme der Energieproduktion wird die mitochondriale Integrität beeinträchtigt und prädisponiert für ein Austreten von Cytochrom c und nachfolgende Aktivierung der apoptotischen Kaskaden. Weiterhin wird die Hypothese aufgestellt, dass die mitochondrialen RNA-Mutationen bei Exposition gegenüber AG eine vermehrte Bildung von ROS bewirken, die dann den apoptotischen Zelltod begünstigen [137].

Es existieren unabhängige extrinsische und intrinsische Apoptosewege [138, 139]. Der extrinsische Weg wird durch Todesrezeptoren einschließlich der Tumornekrosefaktor (TNF)-Familie vermittelt. Bei Stimulierung aktivieren Todesrezeptoren Cystein-abhängige, Aspartat-spezifische Proteasen, auch Caspasen genannt. Der Prototyp der Todesrezeptoren ist der FAS (CD95/APO-1)-Rezeptor, der bei Stimulation Caspase-8 aktiviert. Caspase-8 leitet wiederum eine Kaskade ein, die die Aktivierung von Caspase-3, Caspase-6 und Caspase-7 beinhaltet, die letztendlich eine zelluläre Degeneration bewirken [140]. Im Gegensatz dazu ist der intrinsische Weg der wichtigste apoptotische Weg, der durch Aminoglykosid-Ototoxizität initiiert wird (Abbildung 2) [120]. Der intrinsische Signalweg wird überwiegend durch Nichtrezeptorreize wie Zytokinmangel, DNA-Schäden und zytotoxischer Stress ausgelöst [141]. Charakteristisch für den intrinsischen apoptotischen Weg ist die Permeabilisierung der äußeren mitochondrialen Membran, die zum Austritt proapoptotischer Faktoren aus dem mitochondrialen Intermembranraum in das Zytoplasma führt. Die Integrität der mitochondrialen Membran und Komponenten des intrinsischen Signalwegs werden durch Proteine ​​der Familie der B-Zell-Lymphome-2 (Bcl-2) reguliert [141].


Ein vereinfachtes Schema der Zelltodkaskade in Haarzellen, die durch Aminoglykoside geschädigt wurden. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Stresskinasen und die Caspase-Familie von Proteasen werden aktiviert und vermitteln die durch Aminoglykosid-Exposition verursachte Degeneration der Haarzellen, während die Überexpression von Bcl-2 vor Caspase-Aktivierung und Haarzellverlust schützt. Aminoglykoside schädigen die Mitochondrien und können zur Bildung von ROS und zur Aktivierung von Stresskinasen führen. Sowohl ROS als auch Stresskinasen können den Zelltod direkt verursachen sowie Angriffe verstärken, die auf die Mitochondrien abzielen. Das Gleichgewicht zwischen pro-apoptotischen und anti-apoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern bestimmt die Integrität der Mitochondrien. Das Austreten von Cytochrom c aus beschädigten Mitochondrien führt zur Aktivierung von Caspase-9, die wiederum Caspase-3 aktiviert, um den Zelltod auszuführen.

Bcl-2 ist der Prototyp dieser gleichnamigen Proteinfamilie. Studien in anderen Systemen berichten, dass diese Moleküle wichtige Apoptose-Mediatoren sind, die stromaufwärts der Caspase-Aktivierung wirken [142–144]. Die Bcl-2-Proteine ​​fungieren als Kontrollpunkt für Zelltod- und Überlebenssignale in den Mitochondrien (Abbildung 2). Die Bcl-2-Proteinfamilie kann anti- oder pro-apoptotisch sein [136, 145, 146] anti-apoptotische Bcl-2-Proteine ​​umfassen Bcl-2 und Bcl-XL [143, 147], während pro-apoptotische Bcl-2-Proteine, die den Zelltod fördern, Bax, Bak, Bcl-XS, Bid, Bad und Bim [143, 147]. Bcl-2-Proteine ​​bilden innerhalb der Zelle Hetero- und Homodimere. Wenn eine Zelle herausgefordert wird, reguliert das Gleichgewicht zwischen anti- und pro-apoptotischen Bcl-2-Proteinen, ob der apoptotische Zelltod eingeleitet wird oder nicht [148]. Anti-apoptotische Bcl-2-Proteine ​​können an pro-apoptotische Bcl-2-Proteine ​​binden und so das pro-apoptotische Signal neutralisieren [149]. Wenn sich das Gleichgewicht zugunsten der Apoptose verschiebt, transloziert das pro-apoptotische zytoplasmatische Bcl-2-Mitglied Bax in die Mitochondrien und verursacht Poren in der Mitochondrienmembran [143, 144]. Dies führt zum Verlust des mitochondrialen Transmembranpotentials, zur Bildung von ROS und zum Austritt von Cytochrom c in das Cytoplasma [143, 144, 150–154], wodurch der oben erwähnte stromaufwärts gelegene Caspase-Weg aktiviert wird. Die Unterstützung einer Rolle dieses Signalwegs im Innenohr, Haarzellverlust und Caspase-9-Aktivierung wurden in Utriceln von Bcl-2-überexprimierenden Mäusen verhindert, wenn sie mit Neomycin behandelt wurden [155]. Dies legt eine Rolle von Bcl-2 in der stromaufwärts gelegenen Caspase-Kaskade beim Aminoglykosid-induzierten Haarzelltod nahe.

Eine weitere Gruppe von Mediatoren des apoptotischen Haarzelltods sind die stressaktivierten Proteinkinasen, einschließlich der mitogenaktivierten Protein(MAP)-Kinasen (Abbildung 2) [120]. Eine besondere Gruppe von MAP-Kinasen sind c-jun-N-terminale Kinasen (JNK). Diese JNKs befinden sich im Zytoplasma und werden durch das c-Jun-interagierende Protein-1 (JIP-1) reguliert [156, 157]. Als Reaktion auf zelluläre Insults erleichtert JIP-1 die Phosphorylierung und damit die Aktivierung von JNK [158–161]. Aktivierte JNK wiederum phosphoryliert und aktiviert dadurch die Transkriptionsfaktoren c-Jun, c-Fos, ELK-1 und aktivierten Transkriptionsfaktor 2 (ATF-2) im Zellkern und Bcl-2 in Mitochondrien [120]. Nach AG-Behandlung wurde in Haarzellen über Zunahmen von JNK, c-Jun, c-FOS und Bcl-2 berichtet [120, 152, 161, 162]. Die Aktivierung des JNK-Signalwegs scheint der Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c vorauszugehen, das dann Caspasen aktiviert [152, 163].

Caspasen führen bei der Apoptose den Zelltod durch [141]. Die Caspase-Familie besteht bei Säugetieren aus 14 Mitgliedern, wobei nur eine Untergruppe an der Apoptose beteiligt ist [142, 164]. Caspasen können somit in vor- und nachgelagerte Enzyme aufgespalten werden, die normalerweise inaktiv sind [136, 164]. Caspasen existieren im Zytoplasma, die normalerweise durch Inhibitoren von Apoptoseproteinen (IAP) inaktiviert werden [136, 141]. Die Aktivierung von stromaufwärts gelegenen Caspasen erfolgt durch Apoptose-induzierende Signale wie p53, von dem gezeigt wurde, dass es Caspasen nach Verabreichung von Cisplatin aktiviert. Stromabwärts gelegene Caspasen werden durch stromaufwärts gelegene Caspasen durch Spaltung einer inaktivierenden Prodomäne aktiviert, um das reife Enzym zu produzieren [136].

Caspase-8 ist ein stromaufwärts liegendes Mitglied, das eng mit membranassoziierten Todesdomänen-enthaltenden Rezeptoren verbunden ist. Wenn Liganden wie der Fas-Ligand oder der Tumornekrosefaktor alpha an diesen Rezeptor binden, wird Caspase-8 intrazellulär rekrutiert, was zu einer Clusterbildung und Autoaktivierung anderer Caspase-8-Moleküle führt [165]. Dies verursacht anschließend die Aktivierung von nachgeschalteten Caspasen wie Caspasen-3, -6 und -7. Caspase-8 wird zwar in HC nach AG-Gabe nachgewiesen [166, 167], spielt aber keine Schlüsselrolle beim HC-Tod, da die Hemmung dieses Signalwegs weder den HC-Tod noch die Caspase-3-Aktivierung verhindert [166, 168, 169 ].

Caspase-9 ist eine vorgelagerte Caspase, die durch apoptotische Signale aus den Mitochondrien aktiviert wird. Dieser Weg wird durch die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien initiiert, die dann an den Apoptose-Protease-Aktivierungsfaktor, dATP, im Cytoplasma und an Procaspase-9 bindet [164, 170]. Diese Bindung verursacht die Spaltung und Aktivierung von Caspase-9, die anschließend nachgeschaltete Caspasen spaltet und aktiviert, was letztendlich zum apoptotischen Zelltod führt (Abbildung 2). Aktivierte Caspase-9 wird in Cochlea- und Utrikelhaarzellen nach AG-Behandlung nachgewiesen in vitro [151, 166, 167].

Caspase-3 ist eine primäre nachgeschaltete Caspase, die das apoptotische Programm durch die Spaltung von Proteinen ausführt, die für das Zellüberleben notwendig sind, einschließlich Bcl-2, Inhibitoren von Desoxyribonukleasen und Zytoskelettproteinen (Abbildung 2) [171–174]. Diese Enzymaktivierung wurde in HC durch ROS nach AG-Dosierung nachgewiesen [150, 151, 166, 167, 175].

Weitere Mechanismen des apoptotischen Haarzelltods nach der Verabreichung von AG beinhalten die Aktivierung von NF-β sowie kalziumabhängige Proteasen wie Calpaine. Hemmung von NF-β in Cochlea-Explantaten der Ratte nach Gentamicin-Exposition veränderte sich das Verhältnis von aktivierten zu inaktivierten pro-apoptotischen Faktoren wie c-Jun und p38 sowie von anti-apoptotischen Faktoren wie akt [176]. Die Exposition von Cochlea-Kulturen von Mäusen gegenüber Neomycin führte zu einer apoptotischen DNA-Fragmentierung, die durch einen Calpain-Inhibitor verhindert werden konnte [177].

Insgesamt ist der apoptotische Tod von Haarzellen aufgrund von AG-Exposition komplex und unser Verständnis davon hat in den letzten Jahren zugenommen. Ein vereinfachtes Modell der apoptotischen Kaskade in Aminoglykosid-geschädigten Haarzellen ist in Abbildung 2 dargestellt, es ist jedoch wichtig darauf hinzuweisen, dass viele Komponenten der Gesamtkaskade und die Wechselwirkungen zwischen diesen Komponenten noch wenig verstanden sind. Diese Komplexität wird teilweise durch Übersprechen zwischen den Pfaden widergespiegelt. Die Stimulierung des Todesrezeptors ist beispielsweise auch in der Lage, den intrinsischen Signalweg trotz primärer Beteiligung am extrinsischen Signalweg zu aktivieren [141].

4. Bemühungen um den Schutz der Haarzellen

Mit zunehmendem Verständnis des ototoxischen Zelltods wurden unzählige therapeutische Bemühungen vorgeschlagen, um auf verschiedene Schritte der komplexen Kaskaden zum Haarzelltod abzuzielen. Diese Strategien umfassen die Hemmung der Apoptose, die Neutralisierung von ROS und die Verabreichung von neurotrophen Faktoren. Eine detaillierte Übersicht über relevante Studien einschließlich angewendeter Medikamente, Dosierung und Ergebnis wird in einer Tabelle am Ende jedes Unterkapitels präsentiert.

4.1. Hemmung apoptotischer Enzyme

Permeable Caspase-Inhibitoren wie z-Val-Ala-Asp(Ö-Ich)-CH2F-Fluormethylketon (zVAD) wurden gegen verschiedene AGs in einer Vielzahl von Spezies angewendet. zVAD hemmt, indem es irreversibel an das aktive Zentrum eines breiten Spektrums von Caspasen bindet [167]. Caspase-Inhibitoren boten einen signifikanten Schutz gegen Haarzellschäden durch AG und erhielten die Morphologie und Funktion der Haarzellen. in vitro und in vivo [167, 178–182] (Tabelle 1).

Wirkstoffe, die auf stromaufwärts gelegene Stresskinasen in den apoptotischen Kaskaden abzielen, verhinderten auch den AG-induzierten Haarzelltod. D-JNKI-1 ist ein zelldurchlässiges Peptid, das an alle drei Isoformen von JNK bindet und dadurch die JNK-vermittelte Aktivierung des apoptotischen Transkriptionsfaktors c-Jun blockiert [156]. Die Hemmung des MAP-JNK-Signalwegs durch die Anwendung von D-JNKI-1 vor der Behandlung mit Neomycin führte zu einem signifikanten Schutz vor Haarzellverlust in vitro und Hörverlust in vivo [161]. Andere JNK-Inhibitoren, die AG-Ototoxizität erfolgreich verhindert haben, sind CEP-1347, CEP 11004 und 17β-Östradiol [152, 183–186] (Tabelle 1).

Die gezielte Ausrichtung auf die Bcl-2-Familie als stromaufwärts gelegener Schlüsselmediator der Apoptose verhinderte auch den AG-induzierten Haarzellverlust. Die Überexpression des anti-apoptotischen Bcl-2 in transgenen Mäusen verringerte signifikant den Haarzellverlust und bewahrte die Hörfunktion nach AG-Exposition in vitro und in vivo [155, 187]. Beimpfung der Cochlea der Maus mit einem Adenovirus-Vektor, der das anti-apoptotische Bcl-X . exprimiertL vor der Behandlung mit Kanamycin auch vor Haarzellverlust geschützt und die Hörfunktion erhalten [188] (Tabelle 1).

Eine weitere Klasse stressaktivierter Proteine ​​sind die Hitzeschockproteine ​​(HSPs), die in gestressten Zellen in mehreren Organsystemen hochreguliert werden. HSPs können nicht nur die Proteinaggregation verhindern, indem sie die richtige Faltung entstehender oder denaturierter Polypeptide fördern [189], sondern auch die Apoptose hemmen. Die Induktion der HSP-Expression in kultivierten Maus-Utrikeln führte zu einer Hochregulierung von HSP-70, HSP-90 und HSP-27 [190]. Überexpression von HSP-70 in transgenen Mäusen schützte signifikant vor Haarzellverlust durch Neomycin-Behandlung in vitro, aber auch signifikant vor Hörverlust und Haarzelltod bei Mäusen geschützt, denen Kanamycin über 14 Tage injiziert wurde [191, 192].

Die Anwendung von anti-apoptotischen Mitteln wirft mehrere Bedenken auf. Die protektiven Ergebnisse von Anti-Apoptotika basieren hauptsächlich auf akuten Studien. Daher müssen die Nachhaltigkeit des therapeutischen Potenzials und die Sicherheit in chronischen Expositionsszenarien noch bewertet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die protektive Wirkung von Caspase-Inhibitoren auf das Innenohr nur von kurzer Dauer ist [167]. Bedenkt man, dass AGs nicht metabolisiert werden [7, 34, 73] und monatelang in den Haarzellen verbleiben [88, 194], wären potenziell nachhaltige Therapien denkbar, die eine Langzeitbehandlung erfordern. Leider birgt die Langzeitbehandlung mit Anti-Apoptotika ein potenzielles kanzerogenes Risiko, da die Apoptose eine entscheidende Primärfunktion zur Verhinderung einer unkontrollierten Zellproliferation hat [195]. Dieses karzinogene Risiko verbietet daher eine potenzielle Anwendung bei humanen otologischen Patienten. Ob dieses Risiko durch lokale Applikation am Innenohr über einen langen Zeitraum verringert wird, muss noch untersucht werden. Die therapeutische Anwendung von anti-apoptotischen Mitteln zur Rettung von Haarzellen nach AG-Exposition wurde nicht berichtet, ist aber von weiterem translationalem Interesse.

4.2. Neutralisation reaktiver Sauerstoffspezies

Aminoglykoside bilden mit Eisen Komplexe und katalysieren dadurch die Bildung von ROS [122]. Die kompetitive Blockierung der Fenton-Reaktion durch Eisenchelatoren ist daher ein vernünftiger Ansatz, um oxidative Schäden von Anfang an zu vermeiden. Daher konzentrierten sich viele Bemühungen, die darauf abzielten, den AG-induzierten Haarzelltod zu verhindern, auf Eisen. Die Gabe der Eisenchelatoren Deferoxamin und 2,3-Dihydroxybenzoat vor der AG-Exposition schwächte Hörschwellenverschiebungen deutlich ab und schützte vor Haarzellverlust in vivo [196–198].

Acetylsalicylat (ASA) ist ein weiterer Eisenchelatbildner mit zusätzlichen direkten antioxidativen Eigenschaften. ASS verhindert die Spaltung von PKC zeta, einem Schlüsselregulator von NFβ aktiviert durch Amikacin-Exposition [199]. Die systemische Gabe von ASS schützt Meerschweinchen wirksam vor Gentamicin-induziertem Hörverlust [200]. Da ASS ein seit langem zugelassenes und routinemäßig verschriebenes Medikament ist, ist die Anwendung beim Menschen der logische nächste Schritt. In randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien schützte ASS menschliche Patienten signifikant vor ototoxischen Schäden, ohne die antimikrobielle Wirksamkeit von Gentamicin zu beeinträchtigen [201–203]. ASS selbst ist jedoch ototoxisch und verursacht potenziell Tinnitus, Schwindel und Hörverlust [204]. Obwohl diese Symptome als reversibel bekannt sind [204], verbleiben AGs monatelang in den Haarzellen [88, 194] und es können nach vielen Jahren ototoxische Schäden auftreten [81]. Daher erscheint eine chronische Behandlung mit ASS notwendig und die ototoxischen Wirkungen sowohl von AGs als auch von ASS müssen über einen langen Zeitraum evaluiert werden. In diesem Zusammenhang wurde in neueren Studien eine Abnahme der Aktivität von Hörneuronen bei Langzeitbehandlung festgestellt [205]. Von weiterer Besorgnis ist, dass AGs häufig bei Kindern und Neugeborenen verschrieben werden. ASS ist jedoch bei Kindern streng kontraindiziert, da es mit dem Reye-Syndrom assoziiert ist, einer schweren und oft tödlichen Erkrankung, die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betrifft [206–208].

N-Acetylcystein (NAC) ist ein weiteres Medikament, das häufig bei Patienten verwendet wird. Neben seiner schleimlösenden Wirkung ist NAC auch ein bekanntes Antioxidans. In Kurzzeitkulturen von Meerschweinchen-Cochlea verursachte AG allein weniger als 30% des basalen OHC-Überlebens, aber 90% des apikalen OHC überlebten. Diese Beobachtung korrelierte mit niedrigeren Spiegeln des intrinsischen Antioxidans Glutathion im basalen OHC. Das Überleben von basalen OHC wurde jedoch durch die gleichzeitige Behandlung mit NAC sowie Glutathion und Salicylat signifikant verbessert [209]. Bei Hämodialysepatienten, die eine Gentamicin-Behandlung wegen Bakteriämie erhielten, führte die Anwendung von NAC im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die Gentamicin allein erhielt, zu signifikant geringeren Verschiebungen der hochfrequenten Hörschwelle. Die Behandlung mit NAC wurde nach Beendigung der Gentamicin-Therapie noch eine Woche fortgesetzt und die protektive Wirkung hielt nach weiteren sechs Wochen an [210]. Im Vergleich zu ASS zeigt NAC keine intrinsischen ototoxischen Nebenwirkungen.

Eine Vielzahl anderer Wirkstoffe mit bekannter antioxidativer Kapazität wurde zum Schutz und zur Behandlung von AG-Ototoxizität getestet. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich in erster Linie um Antioxidantien wie D-Methionin (D-Met) [211–213] und α-Liponsäure (α-LA) [214], Vitamine wie α-Tocopherol (Vitamin E) [215–217] und Vitamin C [218] sowie die Kräuterextrakte Gingko biloba [219] und Danshen [220]. Das normalerweise von der Zirbeldrüse ausgeschiedene Hormon Melatonin hat ebenfalls antioxidative Fähigkeiten und schützt erfolgreich vor AG-Ototoxizität [175, 221–223]. Eine alternative Schutzstrategie gegen AG-Ototoxizität ist die Hochregulierung intrinsischer antioxidativer Mechanismen wie der Superoxiddismutase (SOD) [209, 224, 225] (Tabelle 2).

Therapie (Dosis)Aminoglykosid (Dosis)SpeziesErgebnisReferenz
Dihydroxybenzoat (100 mg/kg, 1 oder 2 x/d, i.p., 21 oder 26 d)Gentamicin (120 mg/kg, 1 x/d, s.c., 19 d oder 135 mg/kg, 1 x/d, s.c., 14 d)GPPP [196]
Deferoxamin (100 mg/kg, 2 x/d, s.c., 28 d)
Dihydroxybenzoat (100 mg/kg, 1 x/d, p.o.)
Gentamicin (120 mg/kg, 1 x/d, s.c., 19 d)GPPP
PP
[197]
Dihydroxybenzoat (300 mg/kg, 2 x/d, 14-15 d)Kanamycin (400–900 mg/kg, 2 x/d, s.c., 15 d)MEINPP [198]
Aspirin (0,1 oder 1,0 mg/ml im Trinkwasser, 8 Tage)Amikacin (500 mg/kg, 1 x/d, i.p., 5 d)R, YPP [199]
Aspirin (

Insgesamt mildern Antioxidantien ototoxische Schäden durch AGs. Allerdings zeigte die Mehrheit der Antioxidantien keinen vollständigen Schutz vor AG-Ototoxizität [211–213, 215–217, 227, 229] und die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung müssen noch untersucht werden.

4.3. Alternative otoprotektive Strategien

Es gibt eine Reihe von alternativen Ansätzen zum Schutz gegen AG-Ototoxizität. Ein faszinierender Ansatz ist die moderate Exposition gegenüber ototoxischen Reizen mit der Absicht, die intrinsischen antioxidativen Mechanismen im Ohr zu erhöhen. Die Exposition gegenüber niedrigen Dosen von Amikacin oder Gentamicin über 30 Tage und anschließender hochdosierter Behandlung über weitere 10 bis 12 Tage führte zu einer signifikant geringeren morphologischen und funktionellen Schädigung der Haarzellen [230, 231] (Tabelle 3).Dies birgt jedoch das unerwünschte Risiko einer erhöhten Bakterienresistenz und untergräbt dadurch den primären antimikrobiellen Zweck der AG-Anwendung. Die Exposition gegenüber mäßigem Lärm schützt auch vor Gentamicin-Ototoxizität bei Rennmäusen [232] (Tabelle 3). Da dies eine sofortige Anwendung von AG in therapeutischen Dosen nicht ermöglicht, erscheint die Anwendbarkeit bei menschlichen Patienten schwierig.

Therapie (Dosis)Aminoglykosid (Dosis)SpeziesErgebnisReferenz
BDNF (10 ng/ml, 4 h)Gentamicin (2 mg/ml, 4 h)Hausarzt, XPP[213]
Dizocilpin (1 mg/kg/Tag, osmotische Pumpe, 14 Tage)
Ifenprodil (10 mg/kg/Tag, osmotische Pumpe, 14 Tage)
Neomycin (50 mg/kg, 1 x/d, s.c., 14 d) oder
Kanamycin (250 mg/kg, 1 x/d, s.c., 21 d)
Hausarzt, YPP
PP
[233]
Dizocilpin (1 mg/kg, 1 x/d, s.c.,10 d)Streptomycin (400 mg/kg, 1 x/d, s.c., 10 d)R, YPP[234]
CTNF (0,44 g/kg, 1 x/d, s.c., 30 d)Gentamicin (80 mg/kg, 1 x/d, i.m., 30 d)Hausarzt, YPP[249]
BDNF (1

Andere Studien zielen erfolgreich auf NMDA-Rezeptoren ab, um Hörnerven zu schützen [233, 234]. Die NMDA-Rezeptor-Antagonisten Dizocilpin und Ifenprodil existieren jedoch als Maleat- und Tartratsalze, die intrinsische metallchelatisierende Eigenschaften aufweisen [235]. Ihr Vehikel, Dimethylsulfoxid (DMSO), kann auch als Radikalfänger wirken [236]. Daher wurden die Ergebnisse von Basile und Mitarbeitern [233, 234] von Sha und Schacht [237] in Frage gestellt. Dennoch interagieren NMDA-Antagonisten mit Rezeptoren afferenter Hörnervenfasern [238]. Daher erscheint es sinnvoll, auf den Hörnerv abzuzielen, da AGs mit bestimmten Nervensynapsen interagieren. AGs können die Myasthenia gravis verschlimmern und eine postoperative Atemsuppression verursachen, was auf eine direkte neuromuskuläre Blockade hindeutet [239–242] (Tabelle 3). Präsynaptisch stören AGs die Calcium-Internalisierung, die für die Acetylcholin-Freisetzung essentiell ist [243]. Auf postsynaptischer Ebene blockiert Streptomycin primär den Acetylcholinrezeptor direkt, während Neomycin die Offenwahrscheinlichkeit des Ionenkanals des Acetylcholinrezeptors beeinflusst [244]. Auch in Cochlea-Kulturen von Ratten und Mäusen reichert sich fluoreszenzmarkiertes Gentamicin zusätzlich zu den Haarzellen in den afferenten Hörnervenfasern an [245].

Diese direkte Wechselwirkung mit dem Hörnerv könnte auch therapeutische Effekte durch neurotrophe Wachstumsfaktoren erklären. Ziliarer neurotropher Faktor (CDNF), von Gliazellen abgeleiteter neurotropher Faktor (GDNF), vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor (BDNF) und Neurotrophin 3 (NT-3) zeigten teilweise protektive Wirkungen gegen AG-Ototoxizität [213, 246–250 ] (Tisch 3). Der Beitrag neurotropher Wachstumsfaktoren zur Verhinderung der AG-Ototoxizität legt eine Beteiligung des Hörnervs nahe. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Wirkungen neurotropher Wachstumsfaktoren kurzfristig sind. Lokale Anwendung von BDNF (62,5 μg/ml, 0,25 μL/h über 28 Tage) bei Meerschweinchen, die Kanamycin (400 mg/kg, Einzeldosis, s.c.) und Furosemid (100 mg/kg, Einzeldosis, i.v.) ausgesetzt waren, zeigte einen anfänglichen Schutz vor Ototoxizität. Das Absetzen der Therapie führte jedoch zu einer beschleunigten neuronalen Degeneration und nach weiteren 14 d unterschied sich das Überleben der BDNF-behandelten Hörneuronen nicht von den betäubten, unbehandelten Kontrolltieren [251].

Ethacrynsäure (EA) ist ein Diuretikum, das bei gleichzeitiger Gabe die AG-Ototoxizität erhöht [252]. Eine verzögerte Co-Behandlung mit EA-Gabe 12–18 Stunden nach Gentamicin-Injektionen bei Meerschweinchen führte zu einer signifikant geschützten Haarzellfunktion und -morphologie [253]. Die Autoren vermuten, dass EA die Blut-Labyrinth-Schranke stört und so einen Gradienten erzeugt, der den Abfluss von AG aus den Innenohrflüssigkeiten zurück in den Blutkreislauf fördert. Die protektiven Effekte sind jedoch zeitabhängig und konnten nicht gefunden werden, wenn EA 20 Stunden nach der AG injiziert wurde [253]. Darüber hinaus führte die gleichzeitige AG und EA bei Patienten nach einer einzigen Behandlung zu ototoxischen Schäden [254], wodurch EA als Behandlungsoption ausgeschlossen wurde.

Insgesamt wurde die Prävention des apoptotischen Haarzelltods nach AG-Exposition auf verschiedenen Ebenen effektiv angestrebt. Die direkte Hemmung apoptotischer Kaskaden führte zu einer funktionellen und morphologischen Erhaltung der Haarzellen. Die Neutralisierung freier Radikale durch Antioxidantien verhinderte die Aktivierung apoptotischer Enzyme. Darüber hinaus haben die Anwendung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten, neurotrophen Wachstumsfaktoren und eine gesunde Konditionierung ototoxische Haarzellschäden durch AG verhindert. Diese protektiven Ergebnisse basieren jedoch hauptsächlich auf akuten Studien, und die Nachhaltigkeit des therapeutischen Potenzials und der Sicherheit muss in chronischen Expositionsszenarien oder in klinischen Studien bewertet werden.

5. Potenzielle Ziele für den Schutz der Haarzellen

Angesichts der jüngsten Erkenntnisse und des zunehmenden Verständnisses der Mechanismen, die an der AG-Ototoxizität beteiligt sind, könnten in naher Zukunft neuere und wirksamere Ziele aufgedeckt werden. Diese Zielstellen beinhalten die mitochondriale rRNA sowie den Eintritt von AG in die Innenohrflüssigkeiten und Haarzellen. In Anbetracht der Einweg-Ventilfunktion des MET-Kanals als Eintrittsort von AG in Haarzellen [92, 94] stellt die verlängerte Persistenz von AG in Haarzellen ein weiteres Hindernis dar, das es zu überwinden gilt [194]. Daher ist es potenziell vielversprechend, das Eindringen von AG in die Haarzellen zu vermeiden. Auf der Ebene des MET-Kanals gibt es mindestens zwei Möglichkeiten, den AG-Eintritt zu verhindern. Die erste beinhaltet eine reversible Blockierung des MET-Kanals. Der Hörprozess erfordert eine Depolarisation der inneren Haarzelle durch den MET-Kanal [101, 260, 261]. Eine Blockierung des MET-Kanals würde dann die Depolarisation der Haarzellen verhindern und somit die Hörfunktion unterbrechen. Daher muss die MET-Kanalsperre temporär sein. MET Kanalblocker wurden erfolgreich getestet in vitro [104]. Doch ihre in vivo Auswirkungen sind weitgehend unbekannt. Die zweite Möglichkeit, den Eintritt von AG durch den MET-Kanal zu verhindern, besteht in der sterischen Modifikation der chemischen Struktur der AGs. Aus elektrophysiologischen Messungen wurde die engste Stelle der MET-Kanalpore auf 1,25 nm geschätzt [104]. Da Dihydrostreptomycin den MET-Kanal blockieren kann [92], scheint der Unterschied in den Abmessungen des MET-Kanals und bestimmter AGs gering zu sein. Daher scheint die Vergrößerung des AG-Durchmessers durch Bindung inerter Moleküle an Stellen, die für die antimikrobielle Aktivität irrelevant sind, eine vielversprechende Strategie zu sein, um den Durchgang von AGs durch den MET-Kanal in die Haarzellen zu verhindern. Da die Passage durch die Bakterienmembran selbstfördernd ist und von der relativen positiven Ladung des AG abhängt [42–47, 262–264], sollte die beabsichtigte Größenzunahme die bakterielle Aufnahme des AG nicht beeinträchtigen, solange die Polarität und die Ladung des neuen AG-Moleküls bleibt gleich. Allerdings muss die Beeinträchtigung der antimikrobiellen Aktivität aufgrund einer sterischen Beeinträchtigung der Bindung an das bakterielle Ribosom getestet werden.

Ein weiteres Ziel besteht darin, zu verhindern, dass AG in die Innenohrflüssigkeiten gelangt. AGs gelangen über die Stria vascularis in die Innenohrflüssigkeiten [87]. Um die Passage von AG zu blockieren, muss der Transportmechanismus in der Blut-Labyrinth-Schranke identifiziert werden.

AGs sind potente Antibiotika mit begrenzter Anwendung aufgrund ihrer Nebenwirkungen. Bis das Problem der AG-Ototoxizität gelöst ist, ist es entscheidend, bei der Verschreibung von AGs für definierte klinische Indikationen umsichtig vorzugehen. Darüber hinaus ist es für Kliniker wichtig, sich an die genetischen Mutationen als Ursache für eine erhöhte Anfälligkeit für ototoxische Schäden zu erinnern. Ein wahlloses genetisches Screening ist derzeit jedoch nicht kosteneffektiv. Stattdessen hilft eine gründliche Anamnese des Patienten und seiner Familie bezüglich ototoxischer Symptome durch Antibiotika bei der Einschätzung des individuellen Risikos. Unabhängig von genetischen Mutationen sollten die Patienten vor der Verabreichung von AG einen Basis-Hörtest einschließlich ultrahoher Frequenzen durchführen, um eine frühzeitige und eindeutige Beurteilung potenzieller ototoxischer Schäden zu ermöglichen.

Danksagung

M. E. Huth wird unterstützt vom Schweizerischen Nationalfonds (Stipendien für angehende Forschende PBSKP3_130635/1). A. J. Ricci und A. G. Cheng werden von den National Institutes of Health, NIDCD RO1 DC003896, R21 DC012183, K08 DC011043 und intern über das Stanford SPARK-Programm unterstützt.

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Plasmide in Francisella

Francisella unterscheidet sich von vielen Gram-negativen Organismen darin, dass es keine AMR- oder Virulenzgene auf Plasmiden zu tragen scheint. Francisella nimmt Plasmide nicht leicht auf, da nur sehr wenige Plasmide in Isolaten identifiziert werden (Challacombe et al., 2017). Somit scheint die Plasmid-vermittelte erworbene AMR nicht natürlich vorzukommen (Challacombe et al., 2017). Die wenigen Plasmide, die innerhalb von Francisella Arten kodieren nicht sehr viele Proteine ​​und scheinen keine AMR zu übertragen (Pomerantsev et al., 2001a, b Frank und Zahrt, 2007 Challacombe et al., 2017). Francisella kann nicht exogen ausdrücken Escherichia coli Plasmide (McWhinnie und Nano, 2014) und erfordern die Verwendung von Francisella Promotoren und spezifische Codonoptimierung für eine Plasmid-vermittelte Proteinexpression auf hohem Niveau (Sjostedt et al., 1990 Golovliov et al., 1997 Brodmann et al., 2018). Somit ist es möglich, Antibiotikaresistenzen auf Plasmiden experimentell einzuführen, um Francisella Spezies zur Selektion während der Klonierung unter Verwendung von Plasmiden, die typischerweise aus pFNL10 oder einem anderen natürlich vorkommenden . hergestellt wurden Francisella Plasmide als Rückgrat (Ludu et al., 2008).

Methoden zur Einführung von Plasmiden, die im Labor für Forschungszwecke verwendet werden, umfassen Elektroporation (Baron et al., 1995) und Kryotransformation (Pavlov et al., 1996 Lai et al., 2010) für F. tularensis, chemische Kompetenz für F. novicida (Anthony et al., 1991) und triparentale Konjugation für F. tularensis holarctica LVS (Golovliov et al., 2003 Horzempa et al., 2008) und F. novicida (Brodmann et al., 2018).

Die zum Klonen verwendeten Antibiotika müssen solche sein, die für die Behandlung von Tularämie klinisch nicht nützlich sind, wie Kanamycin (Frank und Zahrt, 2007). Dafür gibt es zwei Gründe: Erstens, für den unwahrscheinlichen Fall, dass ein Forscher einen Vertrag abschließt Francisella im Labor, dass Infektionen mit Standard- und etablierten Methoden behandelt werden können und zweitens aufgrund der historischen Entwicklung von Francisella als biologische Waffe könnte die Erzeugung eines gegen klinisch nützliche Antibiotika resistenten Stammes gegen das Verbot der Entwicklung biologischer Waffen verstoßen. Kürzlich wurde ein neues Plasmid konstruiert, um ein Tetracyclin-induzierbares Protein-Expressionssystem für Francisella indem Sie den Promoter zu einem starken modifizieren Francisella-spezifischer Promotor neben anderen Veränderungen (Sheshko et al., 2021), obwohl Tetracyclin immer noch ein klinisch nützliches Antibiotikum für Tularämie ist.


Welche Medikamente sind Aminoglykoside?

Der Bürgermeister Aminoglykosid Antibiotika, die weltweit im klinischen Einsatz sind, umfassen Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Isepamicin und Arbekacin. Ein weiteres nützliches Attribut von Aminoglykoside ist ihr Synergismus mit Antibiotika, die die bakterielle Zellwandbiosynthese hemmen, wie &beta-Lactame und Vancomycin.

Ist Clindamycin ein Aminoglykosid-Antibiotikum? Lincomycin und Clindamycin sind eine verschiedene Gruppe von Proteinsynthesehemmern mit ähnlicher Aktivität wie die Makrolide. Lincomycin hat Aktivität gegen Gram-positive Bakterien und einige Gram-negative Bakterien (Neisseria, H. influenzae). Clindamycin ist ein Lincosamid Antibiotikum.

Wissen Sie auch, welches Aminoglykosid oral eingenommen werden kann?

Zu den Aminoglykosiden, die derzeit in den Vereinigten Staaten verwendet werden, gehören Streptomycin, Gentamicin, tobramycin, amikacin, Plazomicin und Neomycin. Die Aminoglykoside werden oral schlecht absorbiert und werden typischerweise parenteral verabreicht, entweder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion.

Welche Bakterien bedecken Aminoglykoside?

Aminoglykoside sind vor allem bei Infektionen mit aeroben, Gram-negative Bakterien, wie Pseudomonas, Acinetobacter und Enterobacter. Außerdem einige Mykobakterien, einschließlich der Bakterien, die Tuberkulose verursachen, sind anfällig für Aminoglykoside.