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6.2: Der Wirkstoffentwicklungsprozess - Biologie

6.2: Der Wirkstoffentwicklungsprozess - Biologie


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Überblick

Neue Medikamente können bis zu 12 Jahre dauern und kosten 2,6 Milliarden US-Dollar (Phrma, 2015). Irgendeine Form von Experimenten in einem F&E-Labor führt zur Entwicklung eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API), der im menschlichen Körper therapeutische Wirkung haben kann. Diese frühe Entwicklungsphase umfasst die sogenannte „präklinische Prüfung“ und wird in Labors und Tierversuchseinrichtungen durchgeführt. Diese Aufgaben können Tierversuche, Tests am Menschen und die eigentliche Herstellung umfassen.

Entdecken!

Die FDA bietet hier einen einfachen Überblick über den Prozess der Arzneimittelprüfung.

Durchlaufen rezeptfreie Medikamente denselben Zulassungsprozess?

Meilensteine ​​bei der Herstellung eines Arzneimittels

Forschung und Entwicklung

Die frühesten Ansätze zur Wirkstoffforschung beinhalteten die Identifizierung und Isolierung der aktiven Komponenten natürlich vorkommender Chemikalien, wie sie in Pflanzen und anderen homöopathischen Mitteln vorkommen. Im modernen Labor suchen Forscher auch nach den Erregern von Krankheiten (z. B. fehlenden oder überaktiven Proteinen), um die Arzneimittelforschung zu leiten, indem sie verstehen, welche Probleme angegangen werden müssen. High Throughput Screening (HTS) ist ein weiterer Ansatz, der es Wissenschaftlern ermöglicht, Tausende potenzieller Medikamente auf einmal zu screenen und potenziell nützliche Verbindungen schnell zu identifizieren und gezielt zu identifizieren.

Präklinische Entwicklung

Bevor ein Arzneimittel am Menschen getestet wird, muss es nichtklinischen Tests unterzogen werden, um grundlegende Toxizitäts- und pharmakologische Daten zu erhalten. Präklinische Tests müssen Tiermodelle und Assays umfassen, um Pharmakologie, Toxizität, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität zu untersuchen. Die präklinische Entwicklung kann 1-4 Jahre dauern und kann weitere Tests in Verbindung (oder parallel) zu klinischen Studien erfordern.

Die Ziele der präklinischen Entwicklung:

  1. Identifizierung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Wirkstoffkandidaten
  2. Testen des Wirkstoffkandidaten in vitro
  3. Bestimmung der Formulierung zur Verabreichung an Probanden und Patienten
  4. Entwicklung von Herstellungsmethoden für den Wirkstoffkandidaten
  5. Testen des Wirkstoffkandidaten in kultivierten Zellen
  6. Testen des Arzneimittelkandidaten an Tieren auf Sicherheit
  7. Entwicklung analytischer Assays
  8. Sicherstellung des Schutzes des geistigen Eigentums für das potenzielle Produkt, seine Verwendungen und seine Herstellung

FÜGE MICH HINZU

Damit dieses potenzielle Medikament nützlich sein kann, muss es stabil, sicher und praktisch herstellbar sein. In dieser Phase werden auch die Aktivität, die chemischen Eigenschaften und die Löslichkeit des Arzneimittels bestimmt und die Herstellungsschemata skizziert, um sein Potenzial als Arzneimittel zu gewährleisten. Wenn das Medikament im Labor Potenzial zeigt, sind im nächsten Schritt Toxizitätstests erforderlich. Diese Tests sind auch bekannt als ADME-Studien (Absorption, Dissemination, Metabolic und Excretion). ADME-Studien werden an Tieren durchgeführt und helfen Forschern bei der Bestimmung:

  • Wie viel von dem Medikament wird vom Blut aufgenommen?
  • Wie wird die Substanz im Körper metabolisch verändert?
  • Welche toxischen Wirkungen haben Stoffwechselnebenprodukte?
  • Wie schnell werden das Medikament und seine Nebenprodukte ausgeschieden?

Toxizität

Die Sicherheitsbewertung erfolgt anhand von Toxizitätsstudien. Diese Studien werden nach GLP-Richtlinien für 30-90 Tage an mindestens zwei Säugetierarten durchgeführt, von denen eine kein Nagetier sein darf. Dosierung, Studiendauer und Komplexität der Studie hängen von der vorgeschlagenen klinischen Studie ab; Dauer und Komplexität sollten dem, was beim Menschen vorgeschlagen wird, entsprechen oder darüber hinausgehen. Außerdem, wenn das neue Medikament auch eine neue chemische Einheit (NCE) und keine langfristigen Humandaten vorliegen, kann die Studie länger als 12 Monate dauern.

  • Reproduktionstoxizität. Fertilität und Embryonalentwicklung werden auch in klinischen Studien am Menschen ausgiebig untersucht. Dies umfasst die frühe embryonale Entwicklung, die embryofetale Entwicklung sowie die prä- und postnatale Entwicklung.
  • Genotoxizität. Genotoxizität, die Neigung, genetische Informationen zu schädigen, wird sowohl in vitro als auch in vivo intensiv untersucht. Diese Bewertung der Mutagenität wird sowohl in Bakterien als auch in Säugerzellen getestet.
  • Karzinogenität. Kanzerogenitätsstudien sind vor Beginn der klinischen Studien nicht erforderlich und müssen für einige Produkte möglicherweise nicht durchgeführt werden. Diese Studien können bis zu 2 Jahre dauern.

Investigational New Drug Application (IND)

Wenn der Medikamentenkandidat in der präklinischen Prüfung vielversprechend ist, stellt das Unternehmen seine Daten zusammen und reicht einen Plan zur Erprobung des Medikaments an Menschen bei der FDA ein Investigational New Drug Application (IND). Die IND enthält Informationen aus Tierversuchen, Informationen zur Zusammensetzung und Herstellung des Arzneimittels sowie den Prüfplan. Der IND-Antrag enthält eine Beschreibung des Produkts, die Ergebnisse von Tierversuchen und die Pläne für weitere Tests. Die FDA entscheidet dann, ob die Materialien des Unternehmens ausreichend vollständig sind, damit das Unternehmen mit der Erprobung des Produkts am Menschen beginnen kann.

Die IND ist nicht „genehmigt“; vielmehr wird es innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt durch die FDA aktiv. Bei Feststellung von Mängeln ist dem Unternehmen Gelegenheit zur Mängelbeseitigung zu geben. Wenn die Probleme nicht behoben werden, wird die FDA die klinischen Studien auf Eis legen, bis sie es sind. Einige Bereiche, die der FDA Anlass zur Besorgnis geben, sind unangemessene Risiken für die menschliche Gesundheit, Prüfärzte ohne die entsprechenden Referenzen und unvollständige (oder irreführende) präklinische Daten.

IND-Änderungen

Während der klinischen Entwicklung muss die IND bei Änderungen aktualisiert werden. Diese Änderungen können Änderungen an Protokollen, neue toxikologische Daten aus Tierversuchen, die sich auf klinische Studien erstreckten, alle unerwünschten Ereignisse und alle neuen Erkenntnisse umfassen, die zeigen, dass dieses Arzneimittel ein erhebliches Gesundheitsrisiko für menschliche Freiwillige darstellen kann.

Klinische Entwicklung

Die Regierung hat ein Interesse daran, die Öffentlichkeit vor fehlerhaften Produkten und Medikamenten zu schützen. Daher müssen Unternehmen vor der Massenverteilung ihre Wirksamkeit und Sicherheit nachweisen. Dies können sie jedoch nur aktiv tun, indem sie ihre Produkte von Menschen testen lassen. Sehen Sie sich als Auffrischung des vorherigen Kapitels über klinische Studien dieses Video über klinische Studien an: youtu.be/pm1igf85uoA

Datenbank für klinische Studien

Wie bereits erwähnt, werden alle klinischen Daten in der Datenbank für klinische Studien unter klinischtrials.gov veröffentlicht, die von den National Institutes of Health (NIH) verwaltet wird. Unternehmen müssen ihre klinischen Daten der Phase 2 und 3 einreichen. Ein Unternehmen kann die Zurückhaltung dieser Daten verlangen, wenn es nachweisen kann, dass es eine fristgerechte klinische Studie erheblich beeinträchtigen wird; Dies ist jedoch Sache der FDA.


Rolle des computergestützten Wirkstoffdesigns in der modernen Wirkstoffforschung

Die Wirkstoffforschung nutzt Ansätze der chemischen Biologie und des computergestützten Wirkstoffdesigns zur effizienten Identifizierung und Optimierung von Leitsubstanzen. Die chemische Biologie ist hauptsächlich an der Aufklärung der biologischen Funktion eines Targets und des Wirkmechanismus eines chemischen Modulators beteiligt. Auf der anderen Seite nutzt das computergestützte Wirkstoffdesign das strukturelle Wissen entweder des Targets (strukturbasiert) oder bekannter Liganden mit Bioaktivität (ligandenbasiert), um die Bestimmung vielversprechender Wirkstoffkandidaten zu erleichtern. Sowohl von Pharmaunternehmen als auch von akademischen Forschungsgruppen werden derzeit verschiedene virtuelle Screening-Techniken verwendet, um die Kosten und den Zeitaufwand für die Entdeckung eines wirksamen Medikaments zu reduzieren. Trotz der schnellen Fortschritte bei diesen Methoden sind kontinuierliche Verbesserungen für zukünftige Wirkstoffforschungstools von entscheidender Bedeutung. Die Vorteile des strukturbasierten und ligandenbasierten Wirkstoffdesigns deuten darauf hin, dass ihre komplementäre Verwendung sowie ihre Integration in experimentelle Routinen einen starken Einfluss auf das rationale Wirkstoffdesign haben. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über das aktuelle computergestützte Wirkstoffdesign und ihre Anwendung in der integrierten rationalen Wirkstoffentwicklung, um den Fortschritt der Wirkstoffforschung zu unterstützen.

Schlüsselwörter: Computer-Aided Drug Design Pharmacophor QSAR Virtuelles Screening.


Klinische Versuche

Wird einem CTA-Antrag stattgegeben, werden die Sicherheit und Pharmakologie eines Wirkstoffkandidaten zunächst in einer kleinen Gruppe gesunder Freiwilliger in einer Phase-1-Studie getestet. Kleine Dosen der Verbindung werden einer Gruppe von 20 bis 100 gesunden Freiwilligen verabreicht, die genau überwacht werden. Mindestens die Hälfte der Verbindungen wird normalerweise als sicher genug angesehen, um in Phase-2-Studien überzugehen.

Phase-2-Studien untersuchen die Wirksamkeit eines Wirkstoffs bei freiwilligen Patienten, die an der Erkrankung leiden, die mit dem Medikament behandelt werden soll. Um zu vermeiden, dass ein Freiwilliger unnötig einer potenziell schädlichen Substanz ausgesetzt wird, verwenden diese Studien die geringstmögliche Anzahl von Patienten, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zur Bestimmung der Wirksamkeit zu liefern, normalerweise 100 bis 500 Patienten, die kontinuierlich überwacht und bewertet werden. Ziel von Phase-2-Studien ist es, die wirksamste Dosis und Verabreichungsmethode (z. B. oral oder intravenös), das geeignete Dosierungsintervall zu bestimmen und die Produktsicherheit erneut zu bestätigen. Die meisten Medikamente, die während klinischer Studien versagen, tun dies in Phase 2, weil sie sich als unwirksam herausstellen, Sicherheitsprobleme haben oder unerträgliche Nebenwirkungen haben.

Diejenigen Kandidaten, die es durch Phase 2 schaffen, werden dann in Phase-3-Studien an einer viel größeren Patientenpopulation getestet, oft 1.000 bis 5.000 an mehreren internationalen Standorten. Das Ziel dieser Phase-3-Studien ist es, die Ergebnisse der Phase-2-Studie in einer größeren Population zu bestätigen und das beste Dosierungsschema zu identifizieren. Dabei muss das Arzneimittelunternehmen ausreichende Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten generieren, um ein Gesamtrisiko-Nutzen-Verhältnis für das Arzneimittel nachzuweisen, damit ein Zulassungsantrag bei der Zulassungsbehörde eingereicht werden kann. Trotz der bereits durchgeführten strengen Tests werden noch immer etwa 10 % der Medikamente versagen.


Arzneimittelentwickler müssen eine Formulierung entwickeln, die die richtigen Parameter für die Arzneimittelabgabe gewährleistet. Es ist von entscheidender Bedeutung, in dieser Phase des Arzneimittelentwicklungsprozesses einen Blick auf die klinischen Studien zu werfen. Arzneimittelformulierung und -abgabe können bis und sogar nach der endgültigen Zulassung des Arzneimittels kontinuierlich verfeinert werden. Wissenschaftler bestimmen die Stabilität des Medikaments – in der Formulierung selbst und für alle Parameter, die mit Lagerung und Versand zusammenhängen, wie Hitze, Licht und Zeit. Die Formulierung muss wirksam und steril bleiben und sie muss auch sicher (nicht toxisch) bleiben. Es kann auch erforderlich sein, Studien zu extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen an Behältern oder Verpackungen durchzuführen.

Pharmakokinetische (PK) und ADME (Absorption/Verteilung/Stoffwechsel/Ausscheidung) Studien bieten nützliches Feedback für Formulierungswissenschaftler. PK-Studien liefern Parameter wie AUC (Fläche unter der Kurve), Cmax (maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut) und Tmax (Zeitpunkt, zu dem Cmax erreicht wird). Später werden diese Daten aus Tier-PK-Studien mit Daten aus frühen klinischen Studien verglichen, um die Vorhersagekraft von Tiermodellen zu überprüfen.


1 Frühe Arzneimittelentwicklung: Weiterentwicklung eines Wirkstoffkandidaten in die Kliniken 1
Fabrizio Giordanetto

Teil I Arzneimittelsubstanz 9

2 Überblick über die API-Prozessentwicklung in der frühen Phase 11
J. Christopher McWilliams und Mark Guinn

3 Der Übergang Entdeckung/Entwicklung 31
Christopher M. Cimarusti und David R. Kronenthal

4 Herstellungskosten des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs: Entdeckung bis zur frühen Entwicklung 49
Neal G. Anderson und Todd D. Nelson

5 Neue Technologien in der Prozessentwicklung 73
Peter W. Sutton, Joseph P. Adams, Charles Wade und Katherine Wheelhouse

6 Überlegungen zu Vortioxetin und der frühen Wirkstoffentwicklung an der Schnittstelle von F&E 125
Morten Jørgensen, Kim Christensen, Martin Juhl und Benny Bang-Andersen

7 Entwicklung einer praktischen Synthese von 4&prime-Azido-2&prime��-Methyl-2&prime-Desoxycytosin und seinen Prodrugs als HCV-Chemotherapeutika 145
Sébastien Lemaire, Tom Govaerts und Vittorio Farina

Teil II Arzneimittelprodukt 169

8 Löslichkeit, Permeabilität und ihr Zusammenspiel 171
Avital Beig, Milica Markovic und Arik Dahan

9 Halbleitereigenschaften 203
Si-Wei Zhang, Robert F. Dunn und Alfred Y. Lee

10 Salz- und Kokristall-Screening 229
Ann Newman, Cen Chen und Carlos Sanrame

11 Partikelgrößenreduzierung: Von der Mikro- zur Nanogröße 271
Dedong Wu und Beth A. Sarsfield

12 Frühe Arzneimittelentwicklung: Vom Arzneimittelkandidaten zur Klinik 305
Mark McAllister, Joanne Bennett, John Davis, Brian Henry und MeiWong

13 Ein praktischer Leitfaden zur Herstellung von Arzneimittel-Nanosuspensionen für präklinische Studien: einschließlich In-vivo-Fallstudien 333
Kalle Sigfridsson, Urban Skantze, Pia Skantze und Lennart Lindfors

Ein persönliches Vorwort xxiii

Teil III Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 365

14 Integration von pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Denken und seine Bedeutung für die Wirkstoffforschung 367
Johan Gabrielsson und Stephan Hjorth

15 Vorhersage der Humanpharmakokinetik und Pharmakodynamik 399
Ulf Bredberg

16 Translationale Modellierung und Simulation für molekular zielgerichtete kleinmolekulare Krebsmittel: Fallstudien zu mehreren Tyrosinkinase-Inhibitoren, Crizotinib und Lorlatinib 433
Shinji Yamazaki

17 Entscheidungsfindung in der Entdeckungs- und Frühentwicklungsforschung durch quantitative und translationale Modellierung 467
Tjerk Bueters, Christopher R. Gibson, Prajakti A. Kothare, Mallika Lala, Eric M. Parker, Matthew L. Rizk, Daniel Tatosian, Maria E. Trujillo, Pavan Vaddady und Sandra A.G. Visser

Teil IV Toxikologie 497

18 Präklinische Toxikologiebewertung 499
Sara Moses, Ulf Andersson und Martin Billger

19 Nichtklinische Sicherheitspharmakologie 527
Bruce H. Morimoto

20 Frühe Arzneimittelentwicklung 549
Luis G. Valerio Jr.

21 Bekämpfung des Genotoxizitätsrisikos bei der Lead-Optimierung: Eine PDE10A-Inhibitor-Fallstudie 581
Bie M. P. Verbist, Marjolein Crabbe, Freddy Van Goethem und Hinrich W. H. Göhlmann

22 Die integrierte Optimierung von Sicherheits- und DMPK-Eigenschaften für die präklinische Entwicklung: Eine Fallgeschichte mit S1P1-Agonisten 603
Simon Taylor

23 From TRAIL to ONC201: Fallstudie zum Sicherheitsvorteil der Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe gegen krebsselektive Pathways 631
Christina Leah B. Kline, Jessica Wagner, Amriti Lulla, Marie D. Ralff, Avital Lev, Lanlan Zhou, Varun V. Prabhu, Martin Stogniew, Lee Schalop, Wolfgang Oster, Joshua E. Allen und Wafik S. El-Deiry

Teil V Geistiges Eigentum 647

24 Patentrecht mit Relevanz für die frühe Arzneimittelentwicklung 649
Joanna T. Brougher Esq., MPH und Audrey Ogurchak

25 Patentschutzstrategie 667
Mark A. Borsos

26 Geistiges Eigentum: Die Patentlandschaft aus generischen und Urheberperspektive 691
Jonathan D. M. Atkinson D.Phil EPA C Chem.-Nr. FRSC

27 Patentüberlegungen in der kollaborativen Arzneimittelentwicklung 721
Mary Anne Armstrong


Anwendungen des maschinellen Lernens in der Wirkstoffforschung und -entwicklung

Die Pipelines für die Wirkstoffforschung und -entwicklung sind lang, komplex und hängen von zahlreichen Faktoren ab. Ansätze des maschinellen Lernens (ML) bieten eine Reihe von Werkzeugen, die die Entdeckung und Entscheidungsfindung für genau spezifizierte Fragen mit umfangreichen, qualitativ hochwertigen Daten verbessern können. Möglichkeiten zur Anwendung von ML gibt es in allen Stadien der Wirkstoffforschung. Beispiele hierfür sind die Zielvalidierung, die Identifizierung prognostischer Biomarker und die Analyse digitaler Pathologiedaten in klinischen Studien. Die Anwendungen sind in Kontext und Methodik unterschiedlich, wobei einige Ansätze genaue Vorhersagen und Erkenntnisse liefern. Die Herausforderungen bei der Anwendung von ML liegen hauptsächlich in der mangelnden Interpretierbarkeit und Wiederholbarkeit von ML-generierten Ergebnissen, was ihre Anwendung einschränken kann. In allen Bereichen müssen noch systematische und umfassende hochdimensionale Daten generiert werden. Mit den laufenden Bemühungen, diese Probleme anzugehen, sowie der Sensibilisierung für die Faktoren, die zur Validierung von ML-Ansätzen erforderlich sind, kann die Anwendung von ML die datengesteuerte Entscheidungsfindung fördern und hat das Potenzial, den Prozess zu beschleunigen und die Fehlerquoten in der Wirkstoffforschung zu senken und Entwicklung.

Figuren

Abb. 1 |. Machine-Learning-Anwendungen in…

Abb. 1 |. Machine-Learning-Anwendungen in der Drug Discovery-Pipeline und ihre erforderlichen Daten…

Abb. 2 |. Tools für maschinelles Lernen und…

Abb. 2 |. Machine-Learning-Tools und ihre Anwendungen zur Wirkstoffforschung.

Abb. 3 |. Die Herausforderungen des Verbunds…

Abb. 3 |. Die Herausforderungen der Darstellung zusammengesetzter Strukturen in Modellen des maschinellen Lernens.

Abb. 4 |. Verwendung prädiktiver Biomarker, um…

Abb. 4 |. Nutzung prädiktiver Biomarker zur Unterstützung der Wirkstoffforschung und -entwicklung.

Abb. 5 |. Computational Pathology Aufgaben für…

Abb. 5 |. Aufgaben der Computerpathologie für Anwendungen des maschinellen Lernens.


Verbesserung und Beschleunigung der therapeutischen Entwicklung bei Erkrankungen des Nervensystems: Zusammenfassung des Workshops.

Wichtige Punkte

HINWEIS: Die Punkte in dieser Liste wurden von einzelnen Rednern und Teilnehmern angesprochen und für diesen Bericht von den Berichterstattern und nicht von den Workshop-Teilnehmern identifiziert und zusammengefasst. Diese Liste soll keinen Konsens unter den Workshop-Teilnehmern widerspiegeln.

David Michelson, Vice President of Clinical Neuroscience and Ophthalmology bei Merck Research Laboratories, eröffnete den Workshop, indem er die Herausforderungen der Wirkstoffforschung für Erkrankungen des Nervensystems unterstrich. Der jahrelange bis jahrzehntelange Prozess kann komplex sein, und es gibt fast immer einen Moment der Ungewissheit, ob ein Medikament die nächste Entwicklungsphase erreichen wird. Diese lange Entwicklungspipeline sieht sich mit steigenden Kosten und zusätzlichen Herausforderungen konfrontiert, darunter der Mangel an prädiktiver Validität aktueller Tiermodelle, unzureichendes Wissen über zugrunde liegende Krankheitsmechanismen, Patientenheterogenität, fehlende Targets und Biomarker, eine hohe Rate fehlgeschlagener klinischer Studien und regulatorische Herausforderungen . Um besser zu verstehen, wie diese Herausforderungen zu Engpässen in der Entwicklungspipeline führen, begann William Potter, Senior Advisor im Büro des Direktors des National Institute of Mental Health, mit einem Überblick über aktuelle Praktiken.


Eine Hitserie definieren

Verbindungsbibliotheken wurden zusammengestellt, um Moleküle mit kleinem Molekulargewicht zu enthalten, die chemischen Parametern wie der Lipinski-Regel von fünf (Lipinski et al., 2001) und haben häufiger Molekulargewichte von weniger als 400 und clogP (ein Maß für die Lipophilie, das die Aufnahme in den Körper beeinflusst) von weniger als 4. Moleküle mit diesen Eigenschaften wurden als 𠆍rug-like’ bezeichnet Anerkennung der Tatsache, dass die meisten klinisch vermarkteten Medikamente ein Molekulargewicht von weniger als 350 und einen cLogP von weniger als 3 haben Selektivität, typischerweise eine Erhöhung des Molekulargewichts, die wiederum zu Sicherheits- und Verträglichkeitsproblemen führen kann.

Sobald eine Reihe von Treffern durch virtuelles Screening oder HTS erzielt wurden, besteht die erste Aufgabe des Wirkstoffforschungsteams darin, zu versuchen, zu definieren, welche Verbindungen am besten zu bearbeiten sind. Dieser Triaging-Prozess ist von entscheidender Bedeutung, da ein Team von einer großen Bibliothek wahrscheinlich mit vielen möglichen Treffern zurückbleibt, die es reduzieren, bestätigen und in Serien gruppieren muss. Um dies zu erreichen, sind mehrere Schritte erforderlich. Obwohl dies ein geringeres Problem darstellt, da sich die Qualität der Bibliotheken verbessert hat, müssen Verbindungen, die von den Bibliothekskuratoren als häufige Hitter in HTS-Kampagnen bekannt sind, aus der weiteren Betrachtung entfernt werden. Zweitens wurde eine Reihe von Algorithmen der Computerchemie entwickelt, um Treffer basierend auf struktureller Ähnlichkeit zu gruppieren, um sicherzustellen, dass ein breites Spektrum chemischer Klassen auf der Liste der weitergeführten Verbindungen vertreten ist. Die Analyse der Trefferliste der Verbindung mit diesen Algorithmen ermöglicht die Auswahl von Treffern für die Progression basierend auf chemischem Cluster, Potenz und Faktoren wie der Ligandeneffizienz, was eine Vorstellung davon gibt, wie gut eine Verbindung für ihre Größe bindet (log-Potenz dividiert durch die Anzahl der &# x02018schwere Atome’ dh Nicht-Wasserstoffatome in einem Molekül).

Die nächste Phase des anfänglichen Verfeinerungsprozesses besteht darin, Dosis-Wirkungs-Kurven im primären Assay für jeden Treffer zu erstellen, vorzugsweise mit einer frischen Probe der Verbindung. Es ist wichtig, bei Treffern ein normales Wettbewerbsverhalten zu zeigen. Verbindungen, die eine Alles-oder-Nichts-Antwort ergeben, wirken nicht reversibel und können tatsächlich überhaupt nicht an das Zielprotein binden, wobei die Aktivität bei hohen Konzentrationen aus einer Wechselwirkung zwischen der Probe und einer anderen Komponente des Testsystems resultiert. Reversible Verbindungen werden bevorzugt, da ihre Wirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels leichter 𠆊usgewaschen werden können, was bei der Anwendung bei Patienten ein wichtiger Aspekt ist. Das Erhalten einer Dosis-Antwort-Kurve ermöglicht die Erzeugung einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die verwendet wird, um die Wirksamkeiten von Kandidatenverbindungen zu vergleichen. Es ist sehr wünschenswert, frische Proben von Verbindungen für diese Übung zu beschaffen und zu verwenden. Fast alle HTS-Bibliotheken werden als gefrorene DMSO-Lösungen aufbewahrt, so dass die Verbindung nach einiger Zeit abgebaut oder modifiziert werden kann. Praktisch jeder, der mit Bibliotheken dieser Art gearbeitet hat, hat Anekdoten darüber, wie die starke Aktivität verschwunden ist, als die Verbindung erneut synthetisiert und bei erneuten Tests verwendet wurde, obwohl gelegentlich die Identifizierung potenter Verunreinigungen Fortschritte ermöglicht hat.

Mit zuverlässigen Dosis-Antwort-Kurven, die im primären Assay für das Ziel erzeugt werden, ist die Phase vorbereitet, um die überlebenden Treffer in einem sekundären Assay, falls verfügbar, für das Ziel der Wahl zu untersuchen. Dies muss kein Assay in einem Hochdurchsatzformat sein, sondern umfasst die Untersuchung der Wirkung der Verbindungen auf eine funktionelle Reaktion, beispielsweise in einem Second-Messenger-Assay oder in einem gewebe- oder zellbasierten Bioassay. Die Aktivität in dieser Umgebung gibt die Gewissheit, dass Verbindungen in der Lage sind, intaktere Systeme zu modulieren, anstatt einfach nur mit dem isolierten und oft manipulierten Protein zu interagieren, das im primären Assay verwendet wird. Während des gesamten Bestätigungsprozesses würden Medizinchemiker versuchen, Verbindungen in Gruppen zu gruppieren, die die Grundlage für Leitreihen bilden könnten. Als Teil dieses Prozesses werden die Eigenschaften jedes Clusters berücksichtigt, z oder chemisches Motiv gemeinsam und die Hinzufügung verschiedener chemischer Gruppen zu dieser Kernstruktur führt zu unterschiedlichen Wirkstärken. Auch Fragen der chemischen Synthese würden untersucht. Somit würden die Einfachheit der Herstellung, die potenzielle Zugänglichkeit für parallele Synthesen und die Fähigkeit zur Erzeugung von Diversität aus späten Zwischenstufen bewertet.

Mit definierten Clustern kann nun eine Übung auf mehreren Gruppen von Verbindungen parallel durchgeführt werden. Diese Phase umfasst die schnelle Generierung rudimentärer SAR-Daten und die Definition der wesentlichen Elemente in der mit der Aktivität verbundenen Struktur. Gleichzeitig werden repräsentative Beispiele jeder dieser Miniserien verschiedenen in vitro Assays, die wichtige Informationen in Bezug auf Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungseigenschaften (ADME) sowie physikalisch-chemische und pharmakokinetische (PK) Messungen liefern (siehe Tabelle 2). Eine Selektivitätsprofilierung, insbesondere gegen die Arten von Zielen, falls vorhanden, für die die Verbindungen ursprünglich hergestellt wurden, ist zu diesem Zeitpunkt ebenfalls nützlich. Zum Beispiel möchten Sie vielleicht Kinase X hemmen, aber Kinase Y vermeiden, um unerwünschte in vivo Nebenwirkungen. Diese Übung wird die Stärken und Schwächen jeder Reihe aufdecken und eine Entscheidung über die vielversprechendste Reihe von Wirkstoffen ermöglichen, die vorangetrieben werden sollen. Die Anzahl der in dieser Phase vorgezogenen Serien hängt von den verfügbaren Ressourcen ab, aber idealerweise sollten mehrere in die Hit-to-Lead-Phase aufgenommen werden, um in der kommenden Phase eine Abwanderung zu ermöglichen.


Identifizierung von Bleichemikalien

Es dauerte Jahre, bis Paul Ehrlich die 606 Chemikalien untersuchte, die zur Entwicklung von Arsphenamin als dem ersten wirksamen Medikament zur Behandlung von Syphilis führten. Etwa seit Ehrlichs Erfolg (1910) bis in die zweite Hälfte des 20. Ehrlich untersuchte seine Verbindungen in Mäusen mit Syphilis, und seine Verfahren erwiesen sich als viel effizienter als die seiner Zeitgenossen. Seit der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts haben automatisierte In-vitro-Screening-Techniken das Screening von Zehntausenden chemischer Verbindungen auf ihre Wirksamkeit an einem einzigen Tag ermöglicht. Bei In-vitro-Screenings mit großer Kapazität werden einzelne Chemikalien mit Wirkstoff-Targets in kleinen, reagenzglasartigen Vertiefungen von Mikrotiterplatten gemischt, und erwünschte Wechselwirkungen der Chemikalien mit den Wirkstoff-Targets werden durch eine Vielzahl chemischer Techniken identifiziert. Die Wirkstoffziele in den Screens können zellfrei sein (Enzym, Wirkstoffrezeptor, biologischer Transporter oder Ionenkanal) oder sie können kultivierte Bakterien, Hefen oder Säugerzellen enthalten. Chemikalien, die in erwünschter Weise mit Wirkstoffzielen interagieren, werden als Leads bezeichnet und weiteren Entwicklungstests unterzogen. Außerdem können zusätzliche Chemikalien mit leicht veränderten Strukturen synthetisiert werden, wenn die Leitverbindung nicht ideal erscheint. Sobald eine Leitchemikalie identifiziert ist, wird sie mehreren Jahren Tierstudien in Pharmakologie und Toxikologie unterzogen, um die zukünftige Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen vorherzusagen.


Klinische Studien zur Kombination von wiederverwendeten Medikamenten und Krebstherapien

Die Art und Weise der Drogenumwandlungsstudien

Möglichkeiten zur Neupositionierung von Arzneimitteln ergeben sich aus Beobachtungen, Diskussionen und anderen Kooperationen, einschließlich der gezielten Entwicklung von Plattformen für die Arzneimittelidentifizierung, die potenzielle Angriffspunkte identifizieren und den Zugang zu Verbindungen ermöglichen. Kandidaten für die Neuverwendung von Arzneimitteln können aus Arzneimitteln in der klinischen Entwicklung gewonnen werden, die in Phase-II- oder Phase-III-Studien keine Wirksamkeit für eine bestimmte Indikation gezeigt haben, aber keine größeren Sicherheitsbedenken aufweisen und Arzneimittel, die aus kommerziellen Gründen eingestellt wurden und Arzneimittelpatente kurz vor dem Ablauf stehen Markt und von nicht freigegebenen Medikamentenkandidaten. Drei Hauptansätze, die auf rechnergestützten, biologisch-experimentellen und gemischten Ansätzen basieren, werden im Allgemeinen für Studien zur Wiederverwendung von Arzneimitteln verwendet. Mehrere Strategien umfassten Studien zur Wiederverwendung von Medikamenten, die verschiedene In-silico-Methoden, genomische Hochdurchsatz-Screening-Technologien und Literatursuche umfassen. Diese Screening-Methoden bieten auch Möglichkeiten zur Nutzung des Open-Source-Modells ( Tab. 15.1 ). DrugBank, die Potential Drug Target Database, Therapeutic Target Database und Super Target stellen die offenen Quellen dar, die Targets und Medikamente bereitstellen, einschließlich Protein- und Aktivzentrumsstrukturen, Assoziation mit verwandten Krankheiten, biologischen Funktionen und Signalwegen. Substanzspezifische Datenbanken werden von PubChem, ChEMBL und ChemSpider, der US FDA's Electronic Orange Book's Discontinued Drug Products List und ID (Investigational Drug) Map [ 2 ] bereitgestellt.