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Wie induzieren Benzodiazepine belohnende (euphorische) Effekte?

Wie induzieren Benzodiazepine belohnende (euphorische) Effekte?


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Benzodiazepine sind eine Klasse von Medikamenten, die als positive allosterische Modulatoren des GABA . dienenEIN Rezeptors durch Bindung an ihre eigene "Stelle" auf dem zuvor erwähnten Rezeptor. Dadurch erzeugen sie Euphorie und eine breite Palette von Wirkungen, die für eine Depression des Zentralnervensystems (ZNS) charakteristisch sind (z. B. Anxiolyse, Sedierung, Amnesie, geistige Verwirrung, muskelrelaxierende Wirkungen).

Ich weiß, dass eine Interaktion mit dem mesolimbischen Dopamin ("Belohnungsweg") irgendwo stattfinden müsste, aber wo? Ich weiß auch, dass GABAerge Neuronen die Aktivität im mesolimbischen Dopaminweg herunterregulieren und dass Opioide und Cannabinoide auf diese Weise Euphorie auslösen – sie hemmen die Freisetzung von GABA aus präsynaptischen Neuronen im mesolimbischen Dopaminweg. Ich finde nur, dass dies im Fall von Benzodiazepinen verwirrend wäre, da sie die GABA-Aktivität erhöhen, vermutlich auch im mesolimbischen Dopamin-Weg und somit Dysphorie und nicht Euphorie erzeugen.

Ich würde nur gerne wissen, wie sie es schaffen, die Euphorie vollständig zu induzieren (was sie tun, um die Aktivität im mesolimbischen Dopamin-Pfad zu erhöhen, die somit zu Euphorie führt)

Bitte zitieren Sie Zeitschriftenartikel, um Ihre Behauptungen zu untermauern.


Okay, ich habe die Frage falsch gelesen.

Benzodiazepine binden nicht an GABAEIN Rezeptoren universell. Daher kann die Annahme, dass es den mesolimbischen Dopaminweg hemmt, falsch sein. Sie interagieren möglicherweise überhaupt nicht direkt mit dem genannten Weg.

Viele Untertypen für die GABAEIN Rezeptor existieren. Der Rezeptor besteht aus 5 Untereinheiten. Die folgenden Untereinheiten sind bekannt: α1-6, β1-3 und γ1-3. Die häufigste Kombination hat zwei α, zwei β und ein γ. Sie finden solche mit unterschiedlichen Zusammensetzungen an unterschiedlichen Stellen im Gehirn. Alle haben zwei Bindungsstellen für GABA, aber nur eine Untergruppe hat eine zusätzliche Bindungsstelle für Benzodiazepine.

Die Benzodiazepin-Bindungsstelle befindet sich an der Grenzfläche einer α- und einer γ-Untereinheit, daher zeigen Rezeptoren ohne diese Struktur keine Affinität für Benzodiazepine. Außerdem muss die α-Untereinheit einen Histidinrest enthalten, was nur für α1, α2, α3 und α5 gilt. Das ist aus Wikipedia paraphrasiert, wo Sie auch die Quellen finden können.

Ich denke immer noch, dass Sie die Idee berücksichtigen müssen, dass Benzodiazepine möglicherweise nicht direkt mit dem dopaminergen Belohnungsweg interagieren, wie dies bei Opiaten und Kokain der Fall ist. Ich schreibe die Euphorie auf eine indirekte Wirkung zurück, die aus der Muskelentspannung (die sich wie eine gute Massage anfühlt) und der Ruhe des Geistes resultiert.


Bekannter Mechanismus liegt den süchtig machenden Eigenschaften von Benzodiazepinen zugrunde

Dies ist der archivierte Inhalt von NIDA Notes. Für aktuelle NIDA-Notizen besuchen Sie bitte drugabuse.gov.

Zitiere diesen Artikel

NIDA. (2012, 19. April). Der bekannte Mechanismus liegt den süchtig machenden Eigenschaften von Benzodiazepinen zugrunde. Abgerufen von https://archives.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties

NIDA. "Ein bekannter Mechanismus liegt den süchtig machenden Eigenschaften von Benzodiazepinen zugrunde." Nationales Institut für Drogenmissbrauch, 19. April 2012, https://archives.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties.

NIDA. Der bekannte Mechanismus liegt den süchtig machenden Eigenschaften von Benzodiazepinen zugrunde. Website des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch. https://archives.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties. 19.04.2012.


Fall 1

Eine 50-jährige Frau stellt sich wegen Angst- und Schlafproblemen zur Untersuchung vor. Sie hat eine lange Geschichte von Depressionen mit periodischen Angstattacken. Ihr wird seit 5 Jahren Alprazolam (Xanax) gegen Angstzustände und Schlafprobleme verschrieben. Sie beschreibt Zitter- und Dyspnoe-Episoden mit Angstzuständen, die mehrmals täglich etwa eine Stunde andauerten, für die sie 2-3 mg Alprazolam einnahm. In den letzten 3 Monaten hatte sie eine depressive Stimmung mit Weinanfällen, vermindertem Appetit und Gewichtsverlust. Sie hat die Menge an Alprazolam, die sie einnimmt, schrittweise auf 7-10 mg pro Tag erhöht. Sie gibt zu, mehr Alprazolam eingenommen zu haben als verordnet, und bestreitet den illegalen Kauf von Medikamenten ohne Rezept (“off the street”). Sie möchte Alprazolam absetzen, da es zu Gedächtnisproblemen (Blackouts) geführt hat und ihre Ärzte ihre Besorgnis über ihren übermäßigen Gebrauch geäußert haben, ohne dass sich ihre Depression wesentlich gebessert hat. Sie hat jedoch das Gefühl, dass sie es braucht und möchte etwas, das ihren Angstsymptomen und ihrer Schlaflosigkeit hilft. Sie bestreitet den Missbrauch illegaler Drogen oder Alkohol (sie trinkt ein Mischgetränk pro Woche) und bestreitet Selbstmordgedanken. Sie ist verwitwet und lebt allein, hat schlechte Bewältigungsstrategien und nur begrenzte soziale Unterstützung. Sie berichtet, dass ihr Alprazolam vor etwa einer Woche verschwunden ist, sie war sich nicht sicher, ob es gestohlen wurde oder ob sie durch die Einnahme einen Blackout hatte. Zu dieser Zeit wurde mit Clonazepam (Klonopin) begonnen, aber sie gibt an, dass sie Alprazolam bevorzugt.


Wo Opioide eine Wirkung haben

Das Rückenmark enthält auch Opioidrezeptoren. Wenn Sie Opioide einnehmen, signalisieren Opioidrezeptoren ein vermindertes Schmerzempfinden, selbst bei sehr schweren Verletzungen oder starken Schmerzen. Das Rückenmark ist nicht der einzige oder gar der Hauptbereich, in dem eine durch Opiate induzierte Analgesie auftritt. Diese Effekte treten im Rückenmark, aber auch im Gehirn und im peripheren Nervensystem auf.

Ebenfalls relevant für die Diskussion darüber, warum Opiate Ihnen ein gutes Gefühl geben, ist der Einfluss, wie sie eingenommen werden. Die Wirkung von Opioiden hängt davon ab, wie viel Sie einnehmen und wie sie eingenommen werden. Wenn Sie beispielsweise Opioide injizieren, wird das High intensiver und es beginnt schneller zu wirken. Wenn Sie dagegen Opioidpillen schlucken, brauchen sie länger, um das Gehirn zu erreichen.

Warum Opiate Ihnen ein gutes Gefühl geben, hängt von der Chemie Ihres Gehirns ab, aber es ist wichtig zu wissen, dass das euphorische Gefühl des ersten Highs immer schwieriger und gefährlicher zu reproduzieren ist. Wenn Sie Opiate einnehmen, verdrahten Sie Ihr Gehirn auf eine Weise, von der es Jahre dauern kann, sich davon zu erholen.

Medizinischer Haftungsausschluss: Das Recovery Village zielt darauf ab, die Lebensqualität von Menschen zu verbessern, die mit einem Drogenkonsum oder einer psychischen Störung zu kämpfen haben, mit faktenbasierten Inhalten über die Natur von verhaltensbezogenen Gesundheitszuständen, Behandlungsmöglichkeiten und deren Ergebnisse. Wir veröffentlichen Material, das von zugelassenen Medizinern recherchiert, zitiert, bearbeitet und überprüft wurde. Die von uns bereitgestellten Informationen sind kein Ersatz für eine professionelle medizinische Beratung, Diagnose oder Behandlung. Es sollte nicht anstelle der Anweisung Ihres Arztes oder eines anderen qualifizierten Gesundheitsdienstleisters verwendet werden.


ERGEBNISSE

Histologie

Die ungefähren Positionen für die Spitze der Stimulationselektroden sowie ein repräsentativer Schnitt, der einen mit Kresylviolett gefärbten Abschnitt einer experimentellen Maus zeigt, sind in Abbildung 2 zu sehen. Alle Mäuse, die in den Drogentest einbezogen wurden, hatten Elektroden, die korrekt auf den MFB ausgerichtet waren.

Histologie. (a) Atlasplatten, die die Elektrodenspitzenziele zeigen (Paxinos und Franklin, 2001) und (b) ein repräsentativer Hirnschnitt, der den Elektrodentrakt und die Zielregion zeigt. Alle Tiere, die in die Experimente einbezogen wurden, hatten korrekt platzierte Elektroden.

Die Auswirkungen von Diazepam auf die ICSS-Belohnungsschwelle und die maximale Reaktion

Eine Zweiwege-ANOVA zu Belohnungsschwellen unter Verwendung der Diazepam-Behandlungsdosis und des Genotyps als unabhängige Variablen zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Diazepam-Behandlung (F(3, 190)=4,35, P<0.01) und vom Genotyp (F(3, 190)=15.21, P<0.01), zusätzlich zu einer signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Genotyp (F(9, 190)=2,98, P<0.01). Bei Wildtyp-Tieren reduzierte Diazepam die Belohnungsschwelle bei allen drei verabreichten Dosen (Dunnett post hoc Prüfung P<0,05 für 1 mg/kg, P<0,01 für 2 und 4 mg/kg), was auf einen belohnungssteigernden Effekt hinweist (Abbildung 3a). Die belohnungssteigernde Wirkung von Diazepam wurde gedämpft α1(H101R) Tiere und war nur bei der niedrigsten Dosis von 1 mg/kg signifikant (Dunnett post hoc Prüfung P<0,05) trotz der Tatsache, dass auch bei anderen Dosierungen ein nicht signifikanter Trend zur Reduktion beobachtet wurde (siehe Abbildung 3a). Dieser Effekt wurde komplett abgeschafft in α2(H101R) und α3(H126R)-Mäuse. Tatsächlich erhöhten 4 mg/kg Diazepam die Belohnungsschwellen bei α2(H101R)-Mäuse (Dunnett .) post hoc Prüfung P<0,05).

Auswirkungen von Diazepam auf das ICSS-Verhalten. (a) Die für jeden Genotyp aufgetragenen Geschwindigkeits-Häufigkeits-Funktionen zeigen eine Linksverschiebung bei allen Diazepam-Dosen für Wildtyp-Mäuse und bei 1 mg/kg für α1(H101R)-Mäuse, während bei keine vergleichbaren Linksverschiebungen beobachtet werden α2(H101R) und α3(H101R)-Mäuse. Eine Rechtsverschiebung wird beobachtet in α2(H101R)-Mäuse nach einer Dosis von 4 mg/kg Diazepam. (b) Die Belohnungsschwellen, ausgedrückt als prozentuale Ausgangsschwellenwerte, waren nach der Behandlung mit Diazepam beim Wildtyp (WT) signifikant reduziert und α1(H101R)-Mäuse, während dieser Effekt abgeschafft wurde in α2(H101R) und α3(H126R)-Mäuse. Die Dosis von 4 mg/kg Diazepam verursachte eine Erhöhung der Belohnungsschwelle für α2(H101R)-Mäuse. (c) Die maximale Reaktion (ausgedrückt als prozentuale maximale Baseline-Reaktion) war bei WT-Mäusen um 2 und 4 mg/kg Diazepam erhöht. Während es keine anderen signifikanten Veränderungen bei den maximalen Ansprechraten gab, zeigten alle Genotypen das gleiche Muster von anfänglicher Zunahme und Abnahme mit steigender Diazepam-Dosis. * P<0.05, ** P<0.01.

Die bidirektionale ANOVA der maximalen Ansprechraten zeigte einen Haupteffekt der medikamentösen Behandlung (F(3,190)=4,27, P< 0,01 Abbildung 3b). Weitere Analysen zeigten, dass die maximalen Ansprechraten bei Wildtyp-Mäusen, die 2 oder 4 mg/kg Diazepam (Dunnett post hoc Prüfung P<0,05 für beide Dosen).

Die Auswirkungen von Zolpidem auf die ICSS-Belohnungsschwelle und die maximale Reaktion

Eine Zwei-Wege-ANOVA auf Belohnungsschwellen zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Zolpidem-Behandlung (F(3, 190)=8,77, P<0.01) und vom Genotyp (F(3, 190)=10.65, P< 0,01 Abbildung 4a). Der Interaktionseffekt der Zolpidem-Behandlung × Genotyp war statistisch nicht signifikant. Weitere Analysen des Genotyp-Haupteffekts zeigten, dass die α1(H101R)-Tiere unterschieden sich signifikant von den Wildtyp-Kontrollmäusen, unabhängig von der medikamentösen Behandlung (Dunnett post hoc Prüfung P<0,05). Die Dosis von 3 mg/kg Zolpidem verursachte einen signifikanten Anstieg der Belohnungsschwelle bei Wildtyp (P<0.01), α2(H101R) (P<0.05), und α3(H126R) (P<0.01) Mäuse. Es wurde kein Effekt auf die Belohnungsschwelle beobachtet in α1(H101R) Tiere.

Auswirkungen von Zolpidem auf das ICSS-Verhalten. (a) Für jeden Genotyp aufgetragene Frequenz-Frequenz-Funktionen zeigen Rechtsverschiebungen in allen Genotypen außer α1(H101R) nach Verabreichung von Zolpidem. (b) Nach der Behandlung mit Zolpidem wurde keine Verringerung der Belohnungsschwelle beobachtet, wenn die Belohnungsschwelle als prozentualer Ausgangsschwellenwert ausgedrückt wurde. 3 mg/kg Zolpidem-Dosis verursachte eine Erhöhung der Belohnungsschwelle im WT, α2(H101R) und α3(H126R) Tiere, möglicherweise aufgrund von Sedierung. (c) Das maximale Ansprechen (ausgedrückt als prozentuales maximales Ansprechen zum Ausgangswert) war nach einer Dosis von 3 mg/kg Zolpidem WT reduziert und α3 (H126R) Tiere. * P<0.05, ** P<0.01.

Die Analyse des maximalen Ansprechens ergab einen signifikanten Genotyp-Haupteffekt (F(3, 190)=3,31, P<0,05), ein signifikanter Haupteffekt der Zolpidem-Behandlung (F(3, 190)=8,98, P<0.01) und ein signifikanter Interaktionseffekt (F(9, 190)=2.86, P< 0,01 Abbildung 4b). In weiteren Analysen stellten wir fest, dass Zolpidem (3 mg/kg) das maximale Ansprechen bei Wildtyp- und α3(H126R)-Mäuse (Dunnett post hoc Prüfung P<0.01 für beide). Die niedrigste Zolpidem-Dosis verursachte auch eine leichte Zunahme der maximalen Reaktion nur in α2(H101R)-Mäuse (P<0,05). Es wurden keine Auswirkungen auf das maximale Ansprechen beobachtet in α1(H101R) Tiere.

Die Auswirkungen von Kokain auf die ICSS-Belohnungsschwelle und die maximale Reaktion

Wie erwartet zeigte die Analyse der Kokain-Belohnungsschwellendaten nur einen signifikanten Haupteffekt der Kokainbehandlung (F(1, 98)=54,91, P<0.01), ohne Einfluss des Genotyps oder der Interaktion der beiden Variablen (Abbildung 5a). Die Verabreichung von Kokain reduzierte die Belohnungsschwelle bei allen Genotypen (P<0.01 für Wildtyp, α1(H101R) und α3(H126R)-Mäuse P<0.05 für α2(H101R)-Mäuse).

Auswirkungen von Kokain auf das ICSS-Verhalten. (a) Die für jeden Genotyp aufgetragenen Raten-Häufigkeits-Funktionen zeigen eine Linksverschiebung nach der Kokain-Verabreichung bei allen Genotypen. (b) Die Behandlung mit Kokain verursachte bei allen Genotypen eine Abnahme der Belohnungsschwelle (ausgedrückt als prozentuale Ausgangsschwelle). (c) Für alle Genotypen wurde ein Trend für eine Zunahme der maximalen Reaktion (ausgedrückt als prozentuale maximale Reaktion bei Baseline) beobachtet, die jedoch nur in . signifikant war α3 (H126R) Tiere. * P<0.05, ** P<0.01.

Ein signifikanter Haupteffekt der Kokainbehandlung wurde auch beim maximalen Ansprechen beobachtet (F(1, 98) = 18,23, P<0,01 Abbildung 5b)). Die Behandlung mit Kokain verursachte bei allen Genotypen einen leichten Anstieg des maximalen Ansprechens, aber dieser Effekt war nur in statistisch signifikant α3(H126R) (P<0.01) Tiere.


Heroininduzierte Euphorie

Heroin zielt auf das Belohnungssystem Ihres Gehirns ab, indem es den Kreislauf mit Dopamin überflutet. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der in Regionen des Gehirns vorkommt, die Bewegung, Emotionen, Kognition, Motivation und Freudengefühle regulieren. Die Überstimulation des Belohnungssystems erzeugt die von Heroinkonsumenten gewünschten euphorischen Effekte. Es lehrt auch das Gehirn, das Verhalten zu wiederholen.

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Abstrakt

Es wurde berichtet, dass die Kombination von Opioiden mit Benzodiazepinen und Skelettmuskelrelaxanzien („The Holy Trinity“) das „High“ verstärkt. Durch einzigartige Wechselwirkungen mit kolokalisierten μ-Opioiden und GABAEIN Rezeptoren induziert die kombinierte Anwendung dieser Wirkstoffe einen synergistischen Anstieg von Dopamin im Nucleus accumbens (NAc) und eine Atemdepression. Die durch μ . vermittelte Hemmung der GABA-Freisetzung1-Opioidrezeptor-Aktivierung führt zu einem nachfolgenden Anstieg des Dopamins im NAc. Benzodiazepine aktivieren das GABAEINR zur Unterdrückung der Atmung in den medullären Atemzentren. Das Skelettmuskelrelaxans Carisoprodol scheint an eine einzigartige Bindungsdomäne innerhalb des GABA . zu bindenEINR, um die atemdepressive Wirkung der Benzodiazepine weiter zu verstärken. Daher können die Opioide, die Benzodiazepine und Carisoprodol allein oder in Kombination eine Atemdepression auslösen. Die aktuellen Leitlinien für die Verschreibung von Opioiden empfehlen die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen, berücksichtigen jedoch nicht das potenzielle Risiko, das mit der Zugabe von Skelettmuskelrelaxanzien verbunden ist.

Der Missbrauch verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Opioide (Betäubungsmittel Analgetika) stellt eine erhebliche Belastung der öffentlichen Gesundheitsversorgung dar. Im Jahr 2014 schätzte das Drug Abuse Warning Network, dass 4,3 Millionen Menschen Schmerzmittel nicht medizinisch konsumierten 1 . Im Jahr 2011 standen mehr als 420.000 Besuche in der Notaufnahme im Zusammenhang mit dem Missbrauch oder Missbrauch von narkotischen Schmerzmitteln 2 , und von 1999 bis 2014 waren mehr als 165.000 Todesfälle auf Opioid-Medikamente zurückzuführen 3 . Narkotische Analgetika werden oft in Kombination mit Benzodiazepinen 4 und/oder Skelettmuskelrelaxanzien verschrieben. Die Kombination aus einem Opioid, Benzodiazepin, und dem Skelettmuskelrelaxans Carisoprodol wird im Allgemeinen mit dem Straßennamen „Heilige Dreifaltigkeit“ bezeichnet 5 .

Es wurde von Anwendern berichtet, dass die Kombination von Opioiden mit Benzodiazepinen und/oder Skelettmuskelrelaxanzien das „High“ der Opioide verstärkt 6 . Darüber hinaus stellte das Drug Abuse Warning Network fest, dass die Kombination von Opioiden mit Benzodiazepinen oder Alkohol das Risiko eines schwerwiegenden Verlaufs von 24 auf 55 % im Vergleich zu Benzodiazepinen allein erhöht 7 . Die Beteiligung von Benzodiazepin bei einer Opioid-Überdosierung nahm im Zeitraum 2004–2011 dramatisch zu, von 18 % auf 31 % 8 . Infolgedessen empfehlen die neuesten Leitlinien für die Verschreibung von Opioiden, dass die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen eine absolute Kontraindikation für die Anwendung von Opioiden bei chronischen nicht-krebsartigen Schmerzen ist 9-11 . Skelettmuskelrelaxanzien gehören nicht zu den Kontraindikationen der aktuellen Leitlinien.

Hier überprüfen wir die Pharmakologie und Toxikologie dieser drei Wirkstoffklassen mit einem Schwerpunkt auf den Mechanismen, die mit der Verstärkung der euphorischen und atemdepressiven Wirkungen, die durch die „Heilige Dreifaltigkeit“ induziert werden, verbunden sind.


Marihuana-Forschungsbericht Wie erzeugt Marihuana seine Wirkung?

Die chemische Struktur von THC ähnelt der des Gehirns Anandamid. Die Ähnlichkeit in der Struktur ermöglicht es dem Körper, THC zu erkennen und die normale Gehirnkommunikation zu verändern.

Endogene Cannabinoide wie Anandamid (siehe Abbildung) fungieren als Neurotransmitter weil sie chemische Botschaften zwischen Nervenzellen (Neuronen) im gesamten Nervensystem. Sie beeinflussen Hirnareale, die Lust, Gedächtnis, Denken, Konzentration, Bewegung, Koordination sowie Sinnes- und Zeitwahrnehmung beeinflussen. Aufgrund dieser Ähnlichkeit ist THC in der Lage, sich an Moleküle zu binden, die als bezeichnet werden Cannabinoid-Rezeptoren auf Neuronen in diesen Hirnarealen und aktivieren sie, wodurch verschiedene mentale und physische Funktionen gestört werden und die oben beschriebenen Auswirkungen verursacht werden. Das neuronale Kommunikationsnetzwerk, das diese Cannabinoid-Neurotransmitter verwendet, bekannt als das Endocannabinoid-System, spielt eine entscheidende Rolle für die normale Funktion des Nervensystems, daher kann eine Störung tiefgreifende Auswirkungen haben.

THC ist zum Beispiel in der Lage, die Funktion des Hippocampus (siehe "Marihuana, Gedächtnis und der Hippocampus") und des orbitofrontalen Kortex zu verändern, Gehirnareale, die es einer Person ermöglichen, neue Erinnerungen zu bilden und ihren Aufmerksamkeitsfokus zu verschieben. Infolgedessen führt der Konsum von Marihuana zu Denkstörungen und beeinträchtigt die Fähigkeit einer Person, zu lernen und komplizierte Aufgaben auszuführen. THC stört auch die Funktion des Kleinhirns und der Basalganglien, Gehirnareale, die Gleichgewicht, Körperhaltung, Koordination und Reaktionszeit regulieren. Dies ist der Grund, warum Menschen, die Marihuana konsumiert haben, möglicherweise nicht in der Lage sind, sicher zu fahren (siehe „Beeinflusst der Konsum von Marihuana das Autofahren?“) und Probleme beim Sport oder anderen körperlichen Aktivitäten haben.

THC, das über Cannabinoid-Rezeptoren wirkt, aktiviert auch das Belohnungssystem des Gehirns, das Regionen umfasst, die die Reaktion auf gesunde, angenehme Verhaltensweisen wie Sex und Essen steuern. Wie die meisten anderen Medikamente, die Menschen missbrauchen, stimuliert THC die Neuronen im Belohnungssystem, um die Signalchemikalie freizusetzen Dopamin auf höheren Niveaus als normalerweise als Reaktion auf natürliche Belohnungsreize beobachtet. Der Anstieg von Dopamin „lehrt“ das Gehirn, das lohnende Verhalten zu wiederholen, was dazu beiträgt, die süchtig machenden Eigenschaften von Marihuana zu berücksichtigen.


Abstrakt

Benzodiazepine (BZDs) gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten in den Vereinigten Staaten und werden derzeit als nach Schema IV kontrollierte Substanzen eingestuft. Ursprünglich 1958 patentiert, war Librium das erste synthetisierte BZD und bereitete den Grundstein für eine grundlegende Veränderung in der medizinischen Praxis. Seit ihrer Einführung sollten BZDs Barbiturate ersetzen, eine Vorläuferfamilie mit stark süchtig machenden Eigenschaften und tödlichen Folgen einer Überdosierung. In den letzten zwanzig Jahren wurde festgestellt, dass BZDs aufgrund ihrer stark entspannenden und euphorischen Eigenschaften auch körperliche Abhängigkeit verursachen können, manchmal in nur zwei Wochen, und Sucht. Die Forschung hat die Hypothese aufgestellt, dass eine Abhängigkeit aufgrund von GABA . auftrittEIN Rezeptor-Desensibilisierung und funktionelle Herunterregulierung. Diese Metaanalyse stellt mehrere Literaturquellen zusammen, um neue Wege zur Wiederherstellung von GABA . zu findenEIN Rezeptorfunktion, so dass genesende Patienten eine langfristige Abstinenz von BZDs aufrechterhalten können. Ausgewählte psychiatrische Medikamente und ihre Pharmakologie werden diskutiert, um mögliche Kombinationen zu bestimmen, die GABA . normalisieren könnenEIN Rezeptoraktivität nach chronischer BZD-Anwendung.


Wie induzieren Benzodiazepine belohnende (euphorische) Effekte? - Biologie

Magen-Darm:
Anorexie, Übelkeit, Erbrechen,
Bauchkrämpfe

Grippe-ähnlich:
Müdigkeit, Lethargie, Myalgie
Schüttelfrost, Schwitzen, Komma, Kopfschmerzen,
Unwohlsein, Schwäche, Herzklopfen

Sinnesstörungen:
Parästhesien, Zittern, Empfindungen von
Stromschlag (oft in Verbindung mit
Bewegung)

Schlafstörung:
Schlaflosigkeit, lebhafte Träume, Albträume

Extrapyramidale Symptome:
Parkinsonismus, Akathisie
Angst, Aufregung
weinende sprüche
Reizbarkeit
Überaktivität
Aggression
Entpersonalisierung
verminderte Konzentration
Verwechslung
Gedächtnisprobleme
gesenkte Stimmung

Mechanismen

Obwohl es kaum Zweifel gibt, dass Entzugserscheinungen auftreten können, wenn SSRIs abgesetzt werden, sind ihre genauen Mechanismen alles andere als klar. Mehrere Erklärungen, die sowohl pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Faktoren beinhalten, wurden vorgeschlagen, um das Syndrom und das mit Paroxetin verbundene höhere Risiko zu erklären. (12-14,26) Einige Symptome können zumindest teilweise auf eine cholinerge Überaktivität zurückzuführen sein, die aus einer Hochregulierung von Muscarinrezeptoren resultiert, die als Reaktion auf die chronische Anwendung von SSRIs mit anticholinergen Wirkungen auftritt. Das Absetzen des Arzneimittels zeigt die daraus resultierende Übererregbarkeit der cholinergen Systeme. Ein solcher Mechanismus wurde für das TCA-Entzugssyndrom (das viele Gemeinsamkeiten mit dem von SSRIs aufweist) vorgeschlagen und wird durch die Beobachtung gestützt, dass die TCA-Entzugssymptome durch Anticholinergika gelindert wurden. (2) In diesem Zusammenhang ist relevant, dass Paroxetin von allen SSRIs die größte Affinität zu muskarinischen Rezeptoren im menschlichen Gehirn besitzt. (27) Entzugssymptome aufgrund eines cholinergen Rebounds können Magen-Darm-Störungen, grippeähnliche Symptome, Schlafstörungen und Manie umfassen. Ein Ungleichgewicht zwischen cholinerger und dopaminerger Aktivität könnte für das gelegentliche Auftreten extrapyramidaler Symptome verantwortlich sein. Schatzberg et al. (26) sind jedoch der Ansicht, dass der cholinerge Rebound wahrscheinlich nur bei den Entzugssymptomen von Paroxetin eine Rolle spielt, da die anderen SSRIs nur minimale anticholinerge Wirkungen haben. Auch für Paroxetin kann diese Erklärung unvollständig sein: In zwei berichteten Fällen (28) trat trotz Behandlung mit Desipramin, das mit ungefähr gleicher Affinität an den muskarinischen cholinergen Rezeptor bindet, eine Entzugsreaktion auf Paroxetin auf.

Ein zweiter Faktor, der für die Entzugserscheinungen von SSRI vorgeschlagen wird, ist ein Rückgang der serotonergen Übertragung, obwohl es dafür keine direkten Beweise gibt und die Mechanismen zur Erzeugung bestimmter Entzugssymptome unklar sind. Es wird angenommen, dass die chronische Verabreichung von SSRIs eine Herunterregulierung oder Desensibilisierung von inhibitorischem 5-HT . verursacht1A-Autorezeptoren mit dem Ergebnis, dass die serotonerge Neurotransmission erhöht wird. (29-31) Es wird vermutet, dass sich dieser Effekt nach Absetzen des SSRI umkehrt und ein relativer Mangel an 5-HT in den Synapsen auftritt. (26) Eine verminderte serotonerge Neurotransmission könnte für Entzugssymptome wie Schlafstörungen mit Rebound von Rapid-Eye-Movement-Schlaf (REMS) und Albträumen verantwortlich sein, (13) impulsives und aggressives Verhalten und Stimmungsschwankungen. (26) Schwindel, Schwindel, Übelkeit und Parästhesien wurden auch mit der Rolle von 5-HT bei der Koordination der sensorischen und autonomen Funktionen mit dem grobmotorischen Verhalten in Verbindung gebracht. (32) Die Natur eines solchen Zusammenhangs ist unklar, aber einige Autoren (13, 26) weisen darauf hin, dass solche Symptome oft durch Bewegung hervorgerufen werden. Es wird ferner vorgeschlagen, dass extrapyramidale Entzugssymptome mit Wirkungen auf die 5-HT-vermittelte Hemmung der dopaminergen Neurotransmission zusammenhängen können. (10) In Bezug auf einzelne SSRIs ist Citalopram der selektivste SSRI, gefolgt von Paroxetin, das am wirksamsten ist. (26) Der am wenigsten selektive SSRI ist Fluoxetin, das eine gewisse Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeblockierungswirkung besitzt. (29) Dennoch können SSRIs in vivo weniger selektive Wirkungen haben, als In-vitro-Tests vermuten lassen. Sheline et al. (33) fanden heraus, dass nach 6-wöchiger Behandlung mit Fluvoxamin oder Fluoxetin bei depressiven Patienten die Konzentrationen im Liquor (CSF) der Monoamin-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG .) ) und Homovanillinsäure (HVA) wurden um 57 %, 48 % bzw. 17 % reduziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Medikamente, möglicherweise als sekundäre Wirkung, noradrenerge und dopaminerge Neuronen sowie serotonerge Systeme beeinflussten.

Ein dritter Faktor von beträchtlicher Bedeutung bei der Bestimmung der SSRI-Entzugseffekte betrifft ihre Pharmakokinetik. Es gibt große Unterschiede in der Eliminationsrate zwischen verschiedenen SSRIs (Tabelle 2). Beispielsweise beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Paroxetin bei chronischer Dosierung etwa 21 Stunden, während die von Fluoxetin mehrere Tage beträgt. Citalopram und Fluvoxamin haben ebenfalls relativ kurze Eliminationshalbwertszeiten, während sowohl Sertralin als auch Fluoxetin pharmakologisch aktive Metaboliten bilden. Der demethylierte Metabolit von Fluoxetin, Norfluoxetin, hat eine Eliminationshalbwertszeit von 7-15 Tagen, was die Aktivität dieser Verbindung weiter verlängert. Norfluoxetin wird weiter zu einer Reihe anderer Verbindungen metabolisiert, von denen viele nicht identifiziert sind. (14,34)

Alle SSRIs werden durch das P450-Enzym CYP2D6 metabolisiert, das selbst einen genetischen Polymorphismus zeigt, der zu interindividuellen Variationen der Metabolisierungsraten führt (bis zu 10 % der Kaukasier sind langsame Metabolisierer von SSRIs) (siehe auch: Kapitel 2). Darüber hinaus hemmen Paroxetin und Fluoxetin bei hohen Plasmakonzentrationen ihren eigenen Metabolismus durch CYP2D6, so dass sie eine nichtlineare Pharmakokinetik mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit bei hohen Konzentrationen, aber einer schnelleren Eliminationsrate bei sinkenden Plasmakonzentrationen aufweisen. (12,14) Im Fall von Paroxetin mit seiner ohnehin kurzen Halbwertszeit kann die schnellere Eliminationsrate, da die Plasmaspiegel nach Absetzen des Arzneimittels sinken, zu einem relativ akuten Zustand einer cholinergen und serotonergen Dysregulation führen, insbesondere da unterschiedliche Rezeptoranpassungen auf das Vorhandensein des Arzneimittels kann sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten umkehren. Möglicherweise ist diese schnelle Veränderung für die erhöhte Prävalenz von Entzugsreaktionen verantwortlich. Im Gegensatz dazu kann die langsame Elimination von Fluoxetin Zeit für eine intrinsische Neueinstellung der Rezeptorempfindlichkeiten lassen und daher die Entzugssymptome abschwächen.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Unterschiede zwischen verschiedenen SSRIs

SSRI Plasmaeliminationshalbwertszeit Linearität von
Pharmakokinetik
Einzelne Dosis Mehrfachdosis
[aktiver Metabolit]
Paroxetin 10h. 21h. Nichtlinear
Fluvoxamin 11h. 14h. Nichtlinear
Sertralin 26h. 26h.
[36h.]
Linear
Citalopram 33h. 33h. Linear
Fluoxetin 1,9 Tage 5,6 Tage
[7-15 Tage]
Nichtlinear

Nichtlinear: Eliminationshalbwertszeit bei höheren Plasmakonzentrationen aufgrund der Autohemmung des Metabolismus länger Linear: Eliminationshalbwertszeit unabhängig von der Plasmakonzentration (basierend auf Ref. 14)

Auszahlungsmanagement

Obwohl die Mechanismen der Entzugsreaktion von SSRIs einer weiteren Erklärung bedürfen, ist aus klinischen Beweisen klar, dass die Symptome durch langsames Ausschleichen der Dosierung minimiert oder vermieden werden können. Die Prinzipien ähneln denen, die für den Benzodiazepin-Entzug empfohlen werden. (35) Schatzberg et al. (16) schlagen vor, dass Paroxetin um 5 mg/Woche reduziert werden sollte und das Ausschleichen der SSRIs mit kürzerer Halbwertszeit, insbesondere Fluvoxamin und Paroxetin, möglicherweise über mehrere Monate fortgesetzt werden muss. Die längere Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und Norfluoxetin schützt bis zu einem gewissen Grad vor Entzugserscheinungen, dennoch können bei einigen Patienten Reaktionen auch bei Fluoxetin auftreten. (36) Bei Auftreten von Entzugssymptomen bei einem der SSRIs empfehlen Lejoyeux et al. (10), die Dosierung des Arzneimittels vorübergehend zu erhöhen und dann langsamer wieder auszuschleichen. Obwohl es rational erscheinen mag, ist es nicht immer möglich, einen SSRI durch einen anderen zu ersetzen: Lane (1996) (13) zitiert den Fall eines Patienten, der offenbar drei Tage nach der Umstellung von Paroxetin auf Sertralin Entzugssymptome entwickelte.

Bestimmte Patienten können besonders anfällig für Entzugsreaktionen sein. Dazu können Patienten mit Angst- oder Panikstörungen (25) gehören, die eine hohe Dosis erhalten haben, und solche, die eine lange Behandlungsdauer hatten. Solche Patienten können während des Entzugs häufige Konsultationen benötigen. (10) Ironischerweise können die 10 % der langsam metabolisierenden SSRIs aufgrund eines Mangels des Cytochrom-P450-CYP2D6-Enzyms teilweise vor einer Entzugsreaktion geschützt sein.

On a practical level, slow withdrawal of SSRIs may be difficult due to the limited available dosage strengths in tablet forms of SSRIs. These may not allow a suitable taper and the use of liquid preparations (available for fluoxetine and paroxetine) may be necessary.

SSRIs IN ALCOHOL AND DRUG ABUSE

It is generally accepted that drugs with addictive properties act on brain systems subserving reinforcement or reward. These mechanisms are exceedingly complex and involve both multiple brain areas and multiple neurotransmitters.

One pathway central to reward is the dopaminergic mesocorticolimbic pathway. This originates from dopamine-containing cell bodies in the ventral tegmental area in the midbrain, passes through the medial forebrain bundle and projects to the nucleus accumbens, olfactory tubercle, frontal cortex and septal area. (37) Many addictive drugs activate this system and it has been claimed that it constitutes the final common pathway for all drugs of abuse. (38) Thus cocaine, amphetamine, opioids, nicotine, alcohol, cannabis and other drugs that are misused have all been shown to increase dopamine release in the nucleus accumbens. (39-41) Natural rewarding behaviours, including sexual activity and food reinforcement, are probably also at least partially mediated by this system. (42) Dopaminergic systems probably underlie the positive motivational or incentive aspects of reward and may form the basis of drug-seeking (approach) behaviour. (43)

A second, interacting, reward system utilizing endogenous opioids ( -endorphin, enkephalins) appears to form the basis for consummatory rewards. (37,43) Although opioids increase dopamine release in the nucleus accumbens, they also subserve reinforcement in animals by a non-dopaminergic mechanism. For example, lesions of the nucleus accumbens and dopamine receptor antagonists drastically reduce cocaine and amphetamine self administration in animals but have much less effect on heroin self-administration. The opioid reward system involves not only the nucleus accumbens but also opioid systems in the periaqueductal grey, amygdala, locus coeruleus and elsewhere. It appears to be largely involved in the consummatory rewards of feeding, drinking, sexual and maternal behaviour. Not only opioid narcotics but also alcohol (44) and possibly benzodiazepines and cannabis have important actions on this system.

A third system postulated to be important for the rewarding actions of sedative/hypnotic drugs is mediated by GABA. (37) Alcohol, barbiturates and benzodiazepines have common actions which include euphoria, disinhibition, anxiety reduction, sedation and hypnosis. In addition, all of these drugs produce a release of punished responding in experimental conflict situations, an effect which correlates well with their clinical actions. This anxiolytic property, mediated by enhancement of GABA activity via interaction with GABAEIN-benzodiazepine receptors, may be a major component in the rewarding actions and abuse potential of alcohol and other anxiolytic drugs. (45) As well as providing a positive reward, one important factor in their abuse is that they alleviate the anxiety associated with withdrawal from several other drugs of addiction.

Other Neurotransmitter Systems

Many other neurotransmitters are undoubtedly involved in reward systems. These include noradrenaline, which is particularly important in opioid effects on the locus coeruleus, (46) cholecystokinin (CCK important in signalling satiety), (47) glutamate, neuropeptide Y (41,48) and others, each of which acts on multiple receptor subtypes. The interplay between these complicated systems and those described above remains obscure but may well be different for different drugs and different types of reward.

Interaction of Serotonergic Pathways with Reward Systems

5-HT appears to play a dual role in reward. There is much evidence for an interaction with the mesolimbic dopaminergic pathway (see also: Chapter 10). (49) Both the ventral tegmental area and the nucleus accumbens receive serotonergic projections from the dorsal and median raphe nuclei. Serotonergic activity in the ventral tegmentum appears to be excitatory, resulting in increased dopamine release in the nucleus accumbens. Consistent with this observation, microinfusion of 5-HT into the ventral tegmentum increases responding of rats for a rewarding electrical stimulation of the medial forebrain bundle, suggesting increased activity in the dopaminergic mesocorticolimbic pathway.

Conversely, serotonergic neurons from the raphe nuclei appear to exert an inhibitory effect on dopaminergic neurons in the nucleus accumbens. Thus, lesions of the dorsal and median raphe nuclei in rats increase dopamine turnover in the nucleus accumbens injection of 5-HT into the nucleus accumbens inhibits the locomotor effects of cocaine and apomorphine, and 5-HT depolarises nucleus accumbens neurons in vitro while dopamine hyperpolarises them.

In summary, serotonergic pathways to the dopaminergic mesolimbic system appear to exert opposing effects, causing excitation in the ventral tegmental area and inhibition in the nucleus accumbens. (49) It is not clear whether the outputs from the dorsal and median raphe nuclei subserve separate functions in the reward-punishment spectrum or whether the opposing effects are mediated by different 5-HT receptors.

There appears to be little information on the interactions between opioids and serotonergic systems (46) but benzodiazepines and alcohol are thought to exert their anxiolytic effects at least partly by decreasing serotonergic activity in critical pathways via GABA enhancement. (50)

5-HT in Addictive Behaviours

In view of these contradictory actions on dopaminergic reward pathways, it is not surprising that the part played by 5-HT in addictive behaviours is uncertain. However, there is some evidence for decreased serotonergic activity in alcoholics, (51) bulimics (52) and possibly in opiate and CNS stimulant abusers, although this may be related to depression. It has been suggested that 5-HT deficiency may underlie drug-seeking behaviour, (51) that it is involved in craving (53) and that brain serotonergic activity contributes to satiety (47,52) and modulates the reinforcing effect or 'high' produced by other drugs of addiction. (54) Trials with drugs that increase serotonergic activity, especially SSRIs, are described below, but it should be noted that these constitute only one of several pharmacological approaches to the treatment of drug addiction. It may be that the combined use of other drugs such as naltrexone, acamprosate, (55) clonidine, lofexidine and others (56) is more effective in some cases.

Several SSRIs including zimelidine, norzimelidine and fluoxetine have been shown to decrease alcohol consumption in alcohol-trained rats in a free-choice environment. (57-59) This effect could occur without significant effects on body weight, total fluid intake or intake of sucrose solution. (58) Drugs with major effects on noradrenaline reuptake (amitriptyline, desipramine, doxepin) did not affect alcohol consumption. (57) Similarly, in rats specially bred for alcohol preference, fluoxetine inhibited intragastric self-administration of alcohol. Treatment with the 5-HT precursor, 5-hydroxytryptophan, (51,60,61) and with 5-HT-releasing agents such as d-fenfluramine (51) likewise reduced alcohol consumption. The magnitude of these effects varied between different studies but, with SSRIs, was generally of the order of 40-50% reduction, both in alcohol preference over water and in total alcohol consumption. (51) In all these investigations the effects of SSRIs were immediate, occurring on the first day of administration.

Conversely, destruction of central serotonergic neurons with the selective neurotoxins, 5,6- or 5,7-dihydroxytryptamine, was reported to enhance alcohol consumption in a free-choice environment, (62) and low doses of the 5-HT1A-receptor agonist, 8-hydroxy2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-OH-DPAT), which inhibits 5-HT release through activation of somatodendritic 5-HT1A-autoreceptors, actively enhanced alcohol consumption in rats in a free-choice situation. (63) Furthermore, genetically alcohol-preferring rats, high alcohol-consuming rats and alcohol-preferring mice appear to have reduced central serotonergic function as evidenced by low levels of 5-HT and its metabolite, 5-HIAA, as well as decreased receptor densities in several brain areas, compared with non-alcohol preferring and low-alcohol-consuming rodent lines. (45,64)

Although the above evidence seems fairly consistent in suggesting that low serotonergic activity is associated with increased alcohol consumption and high activity with reduced consumption in rodents, there are some inconsistencies. Most of the drug studies have been limited to short-term drug administration (5-7 days). In one longer-term investigation, Gulley et al (64) studied the time-course of the effects of three SSRIs, fluoxetine, sertraline and paroxetine, on operant lever-pressing for self-administration of alcohol in alcohol-preferring male mice. All the drugs produced initial decreases in lever-pressing for alcohol, but this was followed by a return to baseline over the next few days. After 14 days of treatment, increasing the dose of SSRIs was ineffective in reducing alcohol self-administration. After a washout period of several weeks the drugs again initially decreased alcohol self-administration, followed by a rapid return to baseline. The authors concluded that the effects of SSRIs were related to immediate changes in serotonergic function and that tolerance to this effect developed rapidly.

The role of different types of 5-HT receptors in alcohol consumption is not clear. The effects of SSRIs and 8-OH-DPAT suggest that somatodendritic 5-HT1A-receptors are involved. 5-HT2-receptor antagonists appear to have no effect (51) but 5-HT3-receptor antagonists, such as ondansetron, have been observed to reduce alcohol consumption in alcohol-trained marmosets and in alcohol-preferring rats. (49,51,65,66)

The results from animal studies led to clinical investigations of the effects of drugs which modify serotonergic function in alcoholism. SSRIs, including zimelidine, citalopram, viqualine and fluoxetine have been shown in controlled studies to decrease alcohol consumption in non-depressed alcoholics and heavy or problem drinkers. (67) The effect was dose-related and appeared to require greater than the effective antidepressant dose. For example, fluoxetine at 60mg/day, but not 40mg/day, reduced alcohol consumption in problem drinkers. Body weight and appetite also decreased during SSRI treatment, but the loss of weight was greater than could be accounted for by reduction in calories from alcohol. The consumption of non-alcoholic drinks increased and total fluid consumption was not reduced.

Most human studies with SSRIs have been short-term (2-4 weeks). Unlike the antidepressant action, the effect on alcohol consumption appears to be immediate. In the 28-day study of Naranjo et al (67) there was no difference in the reduction of alcohol consumption compared with baseline between the first and second 14-day periods of treatment with fluoxetine (60mg/day). One open, long-term study of 14 alcohol-dependent patients treated for 6 months with zimelidine (200mg/day) showed a rapid reduction in alcohol intake (within 1 month) with no sign of tolerance over the whole period, but the patients were also receiving psychosocial therapy. (68) In a 3-month controlled study in 108 non-depressed alcoholics, (69) fluvoxamine was found to be superior to placebo in reducing alcohol consumption, with effects apparent at 15 days and remaining significant at 60 and 90 days. Sertraline also appeared to be effective in decreasing alcohol use and improving mood in an open study of 22 depressed alcoholic patients with a history of multiple relapses. (70)

Although these studies showed a statistically significant reduction in alcohol consumption, the effects of SSRIs were modest. In the study of Balldin et al (68) there was no effect on the daily amount of alcohol taken on drinking days, although the number of drinking days per month was reduced from 14 to between 1 and 5 days. In the study of Naranjo et al (67) there was no significant decrease in the number of days of abstinence, but the number of drinks per day was decreased and the total number of drinks per 14-day assessment period was reduced from 115 to 95 drinks, a reduction of 17.3% from the pre-treatment baseline. Overall, studies with SSRIs in alcoholic patients show a reduction in alcohol consumption of only 9-17%. (51)

There is some evidence for reduced serotonergic function in alcoholism. Low concentrations of CSF 5-HIAA and 5-HT, (71-73) decreased whole blood 5-HT concentration, (74) increased platelet 5-HT uptake (75) and increased platelet [3H]imipramine binding (76) have been found in alcoholics whether drinking or abstaining. However, the same abnormalities occur in other conditions, notably depression and impulsive disorders, and in some of the above studies the alcohol-dependent patients also had anxiety and depressed mood. (72-74) Levels of depression were not stated by Daoust et al, (74) while the patients of Patkar (76,77) were described as alcohol-dependent subjects who were "not being treated for depression:" Nevertheless, Sellers et al (51) point out that the effects of SSRIs on alcohol consumption in short-term clinical trials are dose-related and independent of their antidepressant action. Patkar et al (77) also reported a strong positive correlation between craving for alcohol and platelet-rich plasma 5-HT concentrations during detoxification in alcoholic subjects although the relationship between brain serotonergic function and plasma levels of 5-HT was not clear.

Other drugs acting on 5-HT receptors which have been investigated in alcoholic subjects include the 5-HT1A-receptor partial agonist, buspirone, the 5-HT2-receptor antagonist, ritanserin, and the 5-HT3-receptor antagonist, ondansetron. Buspirone was reported to decrease alcohol craving and Hamilton rating scales for anxiety and depression in alcoholic subjects with anxiety disorders. (73,78) Ritanserin reduced craving, anxiety and depressive symptoms during alcohol withdrawal in five alcohol-dependent patients. (79) Ondansetron (0.25mg b.d. and 2mg b.d.) produced a significant reduction in alcohol consumption after 6 weeks of treatment in a placebo-controlled study in alcohol-dependent subjects. (80) The effect was confined to the more moderate drinkers (less than 10 drinks/day) and was more marked with the lower dose. The magnitude of effect was modest, about 18% reduction in average drinking over 6 weeks, similar to the reduction observed with SSRIs.

On the whole, the efficacy of drugs affecting central serotonergic activity as therapeutic agents for alcohol dependence is disappointing. Using, as evaluation criteria, the percentage of continuously abstinent subjects and/or percentage of abstinent days, Zernig et al (81) concluded in a review of the literature over the past 10 years that citalopram, fluoxetine and buspirone were virtually without effect and that acamprosate and naltrexone were the most effective drugs for non-depressed alcohol-dependent patients.

SSRIs have also been shown in some animal and human studies to decrease consumption of other reinforcing drugs including cocaine, amphetamine and opiates. In rats, drugs which modify serotonergic function, including fluoxetine, reduced cocaine and amphetamine self-administration (82,83) and zimelidine decreased morphine consumption in morphine-addicted animals, (84) Antagonists of 5-HT3-receptors did not appear to have similar effects. (85,86) Controlled trials in human drug-abusers are few. In open studies of fluoxetine in cocaine-abusing, heroin addicts entering methadone maintenance programs, cocaine intake and reported craving were reduced in patients taking fluoxetine for at least 1 week. (54,87) The effects appeared to be slow in onset, the steepest decline in consumption occurring at 3 weeks, and to require high dosage of fluoxetine (45-120mg daily) few subjects achieved total abstinence from cocaine. Some patients reported that fluoxetine decreased the quality of the cocaine 'high' and one reported increased rather than decreased craving for cocaine.

Gawin et al (88) carried out a double-blind placebo-controlled study of desipramine and lithium in 72 subjects who abused cocaine only. Desipramine (2.5mg/day) decreased cocaine craving and consumption, 59% of the subjects remaining abstinent for 3-4 consecutive weeks of the 6-week study period, compared with 25% on lithium and 17% on placebo. Similar effects have been reported in open studies with imipramine and trazodone. Batki et al (89) conducted a 12-week placebo-controlled study of fluoxetine (40mg/day) in 32 patients with primary crack-cocaine dependence. The mean dropout rate was significantly greater in the placebo group, only 12% remaining in the study for 6 weeks or more, compared with 68% of those receiving fluoxetine. However, there was no difference in cocaine use or craving between the groups over the first 6 weeks. Other studies cited by Batki et al (89) have shown no benefit from fluoxetine in primary cocaine users or in cocaine users on methadone maintenance.

In amphetamine abusers, Polson et al (90) reported that in a small open study of 13 patients given fluoxetine (20mg/day) for 14 days, five dropped out four (two of whom were treated longer than 14 days) achieved total abstinence and, in one, there was no change. Seivewright and Carnwath (91) found that fluoxetine (20mg/day) decreased consumption of amphetamine (17 subjects) and cocaine (13 subjects) in primary stimulant users. The effects appeared to be most marked in the 18 patients with depression.

Maremmani et al, (53) noting that opiate antagonists are generally inadequate in preventing relapse in heroin abusers because of continued craving, compared the effects in heroin addicts of a combination of fluoxetine (dose not stated) and naltrexone (9 patients) with those of naltrexone alone (9 patients). In the group taking the combination of drugs only one relapsed over a 3 month period, while five in the naltrexone group relapsed. The authors comment: "Fluoxetine may therefore reduce craving which is the Achilles heel of this condition:"

In general, the evidence indicates that SSRIs may reduce craving in CNS stimulant and opiate abusers, and possibly decrease the drug-related 'high'. However, not all studies have reported benefits and, as with alcohol dependence, the overall effect on consumption and abstinence is modest. It is not clear whether the positive effects are due to an antidepressant action (91,92) or to a more direct effect on the mechanisms underlying addiction, but relatively high dosage and at least several weeks of treatment appear to be necessary. There may be important differences between different SSRIs: Boyer and Feighner (92) point out that fluvoxamine but not fluoxetine increases plasma concentrations of methadone, an effect which may be relevant for polydrug users on methadone maintenance. Prevalence of depression may also be higher in this group than in primary stimulant users.

Despite the moderate value of SSRIs in the treatment of drug addiction, there is increasing evidence that these drugs, like other antidepressants, may themselves be abused. In view of the two-edged, stimulant and suppressant, actions of 5-HT on reward systems, this observation is perhaps not as paradoxical as it may at first seem.

It has been long known that addiction to MAOIs, especially those with amphetamine-like structures, can occur with some patients taking large doses to maintain stimulant and euphoric effects. (93) There were also reports of abuse of amitriptyline in opiate users on methadone maintenance programs. Cohen et al (94) reported that 25% of 346 methadone maintenance patients in New York admitted to taking amitriptyline for the purpose of achieving euphoria. Evidence of dependency was deduced from the persistent efforts of many patients to have their dosage increased, attempts to forge prescriptions, the presence of an illicit market for amitriptyline and the confirmation by urinalysis that patients who had not been prescribed it were taking the drug. Cantor (95) confirmed that the practice was not uncommon among opiate-dependent patients and that an active street market for amitriptyline had existed in New York for many years. The effect of amitriptyline taken in doses of 50mg to over 150mg (sometimes up to 20 pills at once) was described as a sedative euphoria and potentiation of methadone effects.

Somewhat later Dorman et al (96) reported misuse of dothiepin among intravenous drug abusers in Dublin: 46% of 83 addicts at a methadone maintenance clinic admitting to misuse of dothiepin in the previous 6 months. Patients described obtaining euphoria and sedation with complex auditory and visual hallucinations which were regarded as pleasant. Dothiepin was taken orally in doses of 150-600mg/day.

The abuse potential of MAOIs and TCAs may not be related to their effects on 5-HT since they also increase synaptic levels of noradrenaline and to some extent dopamine. They may thus have some actions in common with amphetamine which increases central dopaminergic, noradrenergic and serotonergic activity and releases dopamine from the nucleus accumbens. (41) However there is now evidence that SSRIs are also occasionally abused and that they are entering the teenage 'rave scene'. Singh (97) and Singh and Catalan (98) reported the use of fluoxetine and sertraline amongst people taking 3,4 methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") at clubs. Users stated that fluoxetine (20mg) or sertraline (50mg) taken with or before Ecstasy prolonged the 'high' from 2 to 4 hours and made it easier to 'come down' with no hangover. Singh (personal communication) points out that MDMA is largely metabolised by the cytochrome P450, CYP2D6, which is inhibited by fluoxetine and sertraline, and suggests that SSRIs enhance and prolong the effects of MDMA by decreasing its rate of metabolism. However, CYP2D6 inhibition by these SSRIs occurs at high plasma concentrations which take time and regular usage to build up (14) while recreational users take single, and not very high doses, of SSRIs irregularly. The 'high' obtained from Ecstasy is thought to be due to release of 5-HT from neurons arising in the raphe nuclei, (99,100) an effect which in animals and possibly humans (101) leads eventually to 5-HT depletion. Ironically, SSRIs appear to block this effect in laboratory animals (97) and may protect against MDMA-induced neurotoxicity. It is not clear whether SSRIs have similar protective effects in humans since they clearly do not inhibit the Ecstasy 'high'.

Abuse of SSRIs is not confined to Ecstasy users. The Alcohol and Drugs Unit in Newcastle-upon-Tyne (personal communication) confirms the not uncommon use of fluoxetine and paroxetine among young people, usually in combination with amphetamines. Users anecdotally say that these drugs (usually 1-3 tablets) enhance and prolong the amphetamine 'high' and that fluoxetine is better than paroxetine for this purpose. Some users also take amitriptyline, using it mainly as a hypnotic. In this connection, it is interesting to note that fluoxetine has been shown to potentiate the stimulant effects of cocaine in rats, suggesting that it could amplify the subjective effects of cocaine in humans. (102)

These observations suggest that misuse of SSRIs may be a hazard for abusers of Ecstasy, lysergic acid diethylamide (LSD), amphetamine and cocaine. To date there appear to have been no reports of SSRI misuse in opiate abusers. It is difficult to calculate the risks, but Zawertailo et al (103) compared the abuse liability of sertraline, alprazolam and d-amphetamine in 20 volunteers who were experienced but non-dependent users of CNS depressants and concluded that sertraline had a very low abuse potential compared with the other two drugs. Yet it may be salutary to remember that benzodiazepines were once thought to have a low dependence potential but illicit use of these drugs make them (especially oral and intravenous temazepam) the single most abused category of drug in Scotland. (104)

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Professor C. Heather Ashton is Emeritus Professor of Clinical Psychopharmacology and Professor Allan Young is Professor of General Psychiatry at the University of Newcastle-upon-Tyne, England.


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Bemerkungen:

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