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6.1D: Säureschnelle bakterielle PAMPs - Biologie

6.1D: Säureschnelle bakterielle PAMPs - Biologie


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Lernziele

  1. Nennen Sie die üblichen PAMPs, die mit säurefesten Bakterien in Verbindung gebracht werden, die die Zytokinproduktion und eine Entzündungsreaktion stimulieren.
  2. Nennen Sie pathogene 2 säurefeste Bakterien und geben Sie die jeweils verursachte Infektion an.

Um sich vor einer Infektion zu schützen, muss der Körper zunächst unter anderem das Vorhandensein von Mikroorganismen erkennen. Der Körper tut dies, indem er Moleküle erkennt, die einzigartig für Mikroorganismen sind, die nicht mit menschlichen Zellen verbunden sind. Diese einzigartigen Moleküle werden Pathogen-assoziierte molekulare Muster oder PAMPs genannt. (Da alle Mikroben, nicht nur pathogene Mikroben, PAMPs besitzen, werden pathogenassoziierte molekulare Muster manchmal als mikrobenassoziierte molekulare Muster oder MAMPs bezeichnet.)

Moleküle, die für Bakterien einzigartig sind, wie Peptidoglycanmonomere, Teichonsäuren, LPS, Porine, Mykolsäure, Arabinogalactan, mannosereiche Glycane und Flagellin sind PAMPs, die an Mustererkennungsrezeptoren auf einer Vielzahl von Abwehrzellen des Körpers binden synthetisieren und sezernieren eine Vielzahl von Proteinen, die Zytokine genannt werden. Diese Zytokine können wiederum die angeborene Immunabwehr wie Entzündungen, Fieber und Phagozytose fördern. Die Bindung von PAMPS an PRRs führt auch zu einer Aktivierung der Komplementwege und einer Aktivierung des Gerinnungsweges.

Zytokine sind interzelluläre regulatorische Proteine, die von einer Zelle produziert werden, die anschließend an andere Zellen in der Region binden und deren Aktivität in irgendeiner Weise beeinflussen. Zytokine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) werden als inflammatorische Zytokine bezeichnet (def) weil sie Entzündungen fördern. Einige Zytokine, wie IL-8, werden auch als Chemokine bezeichnet. Sie fördern eine Entzündungsreaktion, indem sie weißen Blutkörperchen ermöglichen, die Blutgefäße zu verlassen und in das umgebende Gewebe einzudringen, indem sie diese weißen Blutkörperchen chemotaktisch an die Infektionsstelle anziehen und indem sie Neutrophile dazu bringen, Abtötungsmittel für die extrazelluläre Abtötung freizusetzen.

Die Lyse von pathogenen Mykobakterium Arten, wie z Mycobacterium tuberculosis (inf)und Mycobacterium leprae (inf), setzt Mykolsäure-, Arabinogalactan- und Peptidoglycan-Fragmente (Muramyldipeptide) aus ihrer säurefesten Zellwand frei (siehe Abbildung (PageIndex{1})). Die Mykolsäuremoleküle, Arabinogalactan und Peptidoglycanfragmente binden an Mustererkennungsrezeptoren auf Makrophagen (def) und dendritische Zellen (def) wodurch sie Zytokine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) freisetzen. Es wird angenommen, dass die meisten Schäden in der Lunge während der Tuberkulose auf die Wirkungen von TNF-alpha zurückzuführen sind, zusammen mit der Freisetzung toxischer lysosomaler Komponenten der Makrophagen, die versuchen, die Mycobacterium tuberculosis.

Zusammenfassung

  1. Mit säurefesten Bakterien assoziierte PAMPs umfassen Mykolsäure, Arabinogalactan und Peptidoglycanfragmente.
  2. Medizinisch wichtige säurefeste Bakterien umfassen Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae.

Fragen

Studieren Sie das Material in diesem Abschnitt und schreiben Sie dann die Antworten auf diese Fragen auf. Klicken Sie nicht einfach auf die Antworten und schreiben Sie sie auf. Dies wird Ihr Verständnis dieses Tutorials nicht testen.

  1. ____________________ (ans) und _____________________ (ans) sind die Bestandteile der säurefesten Zellwand, die die Zytokinproduktion und eine Entzündungsreaktion stimulieren.
  2. Nennen Sie 2 pathogene säurefeste Bakterien und geben Sie die jeweils verursachte Infektion an.
    1. (ans)
    2. (ans)
  3. Mehrfachauswahl (ans)

Arabidopsis EF-Tu-Rezeptor verbessert die Resistenz gegen bakterielle Krankheiten in transgenem Weizen

Die erste aktive Abwehrlinie des pflanzlichen Immunsystems umfasst die Erkennung von Pathogen- (oder Mikroben-)assoziierten molekularen Mustern, PAMPs (oder MAMPs) durch transmembrane Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) (Boller & Felix, 2009 Schwessinger & Ronald, 2012 Zipfel , 2014). Nach dem Nachweis durch PRRs wird eine Reihe von Abwehrreaktionen eingeleitet, die zu einer PAMP-getriggerten Immunität (PTI) führen, von der angenommen wird, dass sie ausreicht, um die meisten Mikroben abzuwehren. Erfolgreiche Pathogene müssen PTI umgehen oder unterdrücken und tun dies häufig durch den Einsatz von Effektorproteinen. Diese Effektoren können wiederum von Pflanzenresistenzproteinen (R) erkannt werden, was zu einer starken Abwehrreaktion führt, die als Effektor-getriggerte Immunität (ETI) bezeichnet wird (Dodds & Rathjen, 2010). Die R-Genvermittelte Resistenz wird häufig bei der Züchtung von Weizen und anderen Nutzpflanzen eingesetzt. Während viele R-Gene bieten eine nahezu vollständige Resistenz gegen bestimmte Pathogenrassen, sie können leicht wirkungslos werden, wenn Pathogene mutieren oder den einzelnen Effektor verlieren, den sie erkennen. Die meisten von den R-Gene, die in Weizen gezüchtet wurden, sind aufgrund des Auftretens neuer Erregerrassen wirkungslos geworden (Keller et al., 2000 Boyd et al., 2013 Dangl et al., 2013). Das Risiko von R-Der Abbau von Genen hat die Züchter ermutigt, nach dauerhafteren Resistenzformen zu suchen.

PAMPs sind wichtige Moleküle, die in mikrobiellen Taxa konserviert sind und nicht leicht deletiert oder mutiert werden können. Die auf PTI basierende Resistenz ist daher potenziell dauerhaft und breitbandig (Roux et al., 2014). Mehrere PAMP-PRR-Paare wurden beschrieben und werden zunehmend an Nutzpflanzenarten untersucht (Schwessinger & Ronald, 2012 Kawano & Shimamoto, 2013 Wu & Zhou, 2013). Chitin ist beispielsweise ein Hauptbestandteil von Pilzzellwänden, der häufig von pflanzlichen Abwehrsystemen angegriffen wird (Hamel & Beaudoin, 2010). Bei Arabidopsis (Arabidopsis thaliana, At) die LysM-Domänen-Rezeptorkinase (RK) CHITIN ELICITOR REZEPTOR-LIKE KINASE 1 (CERK1) ist die PRR für Chitin (Miya et al., 2007 Wan et al., 2008). Im Reis (Oryza sativa, Os), werden sowohl das LysM-Domänen-enthaltende Rezeptor-ähnliche Protein (RLP) CHITIN ELICITOR BINDING PROTEIN (CEBiP) als auch CERK1 für die Chitinerkennung und die Vermittlung von Resistenz gegen Pilzpathogene benötigt (Kaku et al., 2006 Kishimoto et al., 2010 Shimizu et al., 2010 Mentlak et al., 2012 Shinya et al., 2012 Hayafune et al., 2014 Kouzai et al., 2014a, b). Interessanterweise spielen CEBiP und CERK1 auch eine wichtige Rolle bei der Chitinerkennung und Pilzresistenz in Weizen (Lee et al., 2014). Darüber hinaus ist die Stummschaltung der CEBiP ortholog in Gerste erhöht die Anfälligkeit für den Pilz Magnaporthe oryzae (Tanaka et al., 2010 ), was darauf hindeutet, dass CEBiP auch bei dieser Pflanzenart an der Chitinwahrnehmung beteiligt sein könnte. Die am besten charakterisierten bakteriellen PAMPs, die von Pflanzen erkannt werden, sind flg22, ein Epitop innerhalb der am stärksten konservierten Region des bakteriellen Flagellins (Felix et al., 1999 ) und elf18, ein Epitop innerhalb des bakteriellen Elongationsfaktors Tu (EF-Tu) (Kunze et al., 2004). FLAGELLIN SENSING 2 (FLS2) gehört zur Leucin-Rich-Repeat (LRR)-RK-Familie XII und erkennt flg22 in Arabidopsis, Reis, Tomate, Sojabohne und Weinrebe (Gomez-Gomez & Boller, 2000 Robatzek et al., 2007 et al., 2008 Valdés-López et al., 2011 Trda et al., 2014). Arabidopsis EF-TU RECEPTOR (EFR) gehört ebenfalls zur LRR-RK Familie XII, erkennt aber elf18 und ist auf Brassicaceae (Zipfel et al., 2006 Boller & Felix, 2009 Lloyd et al., 2014). Kürzlich wurde berichtet, dass Reis bakterielles EF-Tu über ein anderes Epitop als elf18 erkennen kann, aber die entsprechende PRR ist derzeit unbekannt (Furukawa et al., 2014). Innerhalb der einkeimblättrigen Pflanzenarten gehört Reis Xa21 auch zur LRR-RK-Familie XII und verleiht dauerhafte Resistenz gegen die durch Xanthomonas oryzae pv. oryzae, über die Erkennung eines noch nicht identifizierten PAMP (Song et al., 1995 Bahar et al., 2014 ).

Da PTI zur basalen und Nicht-Wirtsresistenz beiträgt und die PAMP-Wahrnehmung die Erkennung ganzer Klassen von Mikroben vermittelt, könnte die Übertragung von PRRs Resistenzen gegen aktuelle Krankheitserreger in Nutzpflanzen verleihen, indem sie die Erkennung bisher unentdeckter Epitope einführt. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die Expression einzelner PRR die Resistenz gegen pilzliche und bakterielle Pathogene erhöht, sogar in den einkeimblättrigen und zweikeimblättrigen Klassen, wie z AtEFR in Tomaten (Lacombe et al., 2010), und OsXa21 in Orange, Tomate, Banane und Arabidopsis (Mendes et al., 2010 Afroza et al., 2011 Tripathi et al., 2014 Holton et al., 2015). Um zu testen, ob EFR bei Weizen eine elf18-Reaktionsfähigkeit verleihen könnte, haben wir zunächst Methoden zur Bewertung der PAMP-Reaktionen in dieser Kultur unter Verwendung von flg22 und Chitin etabliert. Wir haben dann transgene Weizenpflanzen geschaffen, die AtEFR, und zeigte, dass dies eine Reaktionsfähigkeit auf elf18 und eine erhöhte Resistenz gegenüber Pseudomonas syringae pv. oryzae, ein bakterieller Krankheitserreger von Getreide, der Halo-Fäule verursacht (Kuwata, 1985, Rudolph & von Kietzell, 1997).


S. epidermidis – die Spezies

Staphylokokken sind häufige bakterielle Besiedler der Haut und Schleimhäute von Menschen und anderen Säugetieren 4 . S. epidermidis insbesondere ist die am häufigsten isolierte Spezies aus menschlichen Epitheln. Es besiedelt hauptsächlich die Achselhöhlen, den Kopf und die Nasenlöcher 5 . Analyse der S. epidermidis Genom weist darauf hin, dass die Art gut mit Genen ausgestattet ist, von denen angenommen wird, dass sie Schutz vor den harten Bedingungen bieten, die in ihrem natürlichen Lebensraum angetroffen werden 9, 10. Um beispielsweise mit extremen Salzkonzentrationen und osmotischem Druck fertig zu werden, S. epidermidis verfügt über acht Natriumionen-/Protonenaustauscher und sechs Transportsysteme für Osmoprotektiva 9 .

S. epidermidis gehört zur Gruppe der Koagulase-negativen Staphylokokken (CoNS), die sich von Koagulase-positiven Staphylokokken wie z S. aureus durch das Fehlen des Enzyms Koagulase. Die Art zeigt mit 74 identifizierten Sequenztypen (STs) 6 einen hohen Grad an Diversität. Die meisten Isolate gehören zum klonalen Komplex (CC) 2, der das am häufigsten isolierte ST2 umfasst. Möglicherweise ist die erfolgreiche Verbreitung von ST2 darauf zurückzuführen, dass alle ST2-Isolate IS256-Insertionssequenzen enthalten und ica Gene 7, zwei Faktoren korreliert mit S. epidermidis Invasivität 13 – 16 . Darüber hinaus zeigen die meisten ST2-Isolate in vitro Fähigkeit zur Bildung von Biofilmen 7 . Genominformationen sind für zwei Stämme von . verfügbar S. epidermidis: das biofilmnegative ATCC12228 8 und das biofilmpositive klinische Isolat RP62A 9 . Bemerkenswert ist, dass für ein Isolat des am häufigsten gefundenen und potenziell invasivsten ST2 noch keine Genomsequenz verfügbar ist.


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Immunsignale formen Wurzelgemeinschaften

Um oberirdische mikrobielle Krankheitserreger abzuwehren, wird die Pflanze Arabidopsis aktiviert die Abwehrsignale mit Salicylsäure. In Arabidopsis Pflanzen mit verändertem Immunsystem, Lebeis et al. zeigen, dass sich Bakteriengemeinschaften als Reaktion auf die Salicylsäure-Signalgebung auch in der Wurzelzone ändern (siehe die Perspektive von Haney und Ausubel). Die Häufigkeit einiger wurzelkolonisierender Bakterienfamilien nahm auf Kosten anderer zu, teilweise in Abhängigkeit davon, ob Salicylsäure als Immunsignal oder als Kohlenstoffquelle für das mikrobielle Wachstum verwendet wurde.

Wissenschaft, diese Ausgabe S. 860 siehe auch S. 860 788


Virale Virulenz

Obwohl virale Krankheitserreger in ihrer Struktur nicht mit bakteriellen Krankheitserregern vergleichbar sind, sind einige der Eigenschaften, die zu ihrer Virulenz beitragen, ähnlich. Viren verwenden Klebstoffe um die Adhäsion an Wirtszellen zu erleichtern, und bestimmte umhüllte Viren beruhen auf antigener Variation, um die Immunabwehr des Wirts zu umgehen. Diese Virulenzfaktoren werden in den folgenden Abschnitten genauer diskutiert.

Virale Adhäsine

Einer der ersten Schritte bei jeder Virusinfektion ist die Adhäsion des Virus an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dieser Prozess wird durch Adhäsine vermittelt, die Teil der virales Kapsid oder Membranhülle. Das Zusammenspiel von virale Adhäsine mit spezifischen Zellrezeptoren definiert die Tropismus (bevorzugtes Targeting) von Viren für bestimmte Zellen, Gewebe und Organe im Körper. Das Spike-Protein Hämagglutinin gefunden auf Influenza-Virus ist ein Beispiel für ein virales Adhäsin, das es dem Virus ermöglicht, an die Sialinsäure auf der Membran der Atmungs- und Darmzellen des Wirts. Ein weiteres virales Adhäsin ist das Glykoprotein gp20, das auf HIV. Damit HIV Zellen des Immunsystems infizieren kann, muss es mit zwei Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren. Die erste Interaktion beinhaltet die Bindung zwischen gp120 und dem CD4-Zellmarker, der auf einigen essentiellen Immunsystemzellen gefunden wird. Bevor jedoch ein Virus in die Zelle eindringen kann, muss eine zweite Interaktion zwischen gp120 und einem von zwei Chemokinrezeptoren (CCR5 und CXCR4) stattfinden. Tabelle 6 listet die Adhäsine für einige übliche virale Pathogene und die spezifischen Stellen auf, an denen diese Adhäsine Viren die Anheftung ermöglichen.

Tabelle 6. Einige virale Adhäsine und ihre Wirtsbindungsstellen
Erreger Krankheit Klebstoff Anhang-Site
Influenza-Virus Grippe Hämagglutinin Sialinsäure der Atmungs- und Darmzellen
Herpes-simplex-Virus I oder II Herpes oral, Herpes genitalis Glykoproteine ​​gB, gC, gD Heparansulfat auf Schleimhautoberflächen von Mund und Genitalien
Menschlicher Immunschwächevirus HIV/AIDS Glykoprotein gp120 CD4 und CCR5 oder CXCR4 von Zellen des Immunsystems

Antigenvariation bei Viren

Antigenvariation tritt auch bei bestimmten Arten von behüllten Viren auf, einschließlich Influenzaviren, die zwei Formen antigenischer Variation aufweisen: Antigendrift und Antigenverschiebung (Abbildung 9). Antigendrift ist das Ergebnis von Punktmutationen, die leichte Veränderungen in den Spike-Proteinen verursachen Hämagglutinin (Hand Neuraminidase (N). Auf der anderen Seite ist die Antigenverschiebung eine wesentliche Veränderung der Spike-Proteine ​​aufgrund von Gen-Reassortierung. Diese Neuordnung der Antigenverschiebung tritt typischerweise auf, wenn zwei verschiedene Influenzaviren denselben Wirt infizieren.

Die Rate der Antigenvariation bei Influenzaviren ist sehr hoch, was es dem Immunsystem erschwert, die vielen verschiedenen Influenzavirusstämme zu erkennen. Obwohl der Körper durch natürliche Exposition oder Impfung eine Immunität gegen einen Stamm entwickeln kann, führen antigene Variationen dazu, dass ständig neue Stämme entstehen, die das Immunsystem nicht erkennt. Dies ist der Hauptgrund dafür, dass jährlich Impfstoffe gegen das Influenzavirus verabreicht werden müssen. Jedes Jahr Influenza-Impfstoff bietet Schutz vor den am häufigsten vorkommenden Stämmen in diesem Jahr, aber neue oder andere Stämme können im folgenden Jahr häufiger vorkommen.

Abbildung 9. Antigendrift und Antigenverschiebung bei Influenzaviren. (a) Bei der Antigendrift führen Mutationen in den Genen für die Oberflächenproteine ​​Neuraminidase und/oder Hämagglutinin im Laufe der Zeit zu kleinen antigenen Veränderungen. (b) Beim Antigenshift führt die gleichzeitige Infektion einer Zelle mit zwei verschiedenen Influenzaviren zu einer Vermischung der Gene. Das resultierende Virus besitzt eine Mischung der Proteine ​​der ursprünglichen Viren. Influenza-Pandemien können oft auf Antigenverschiebungen zurückgeführt werden.

Für eine weitere Erklärung, wie Antigenverschiebung und Drift auftreten, sehen Sie sich dieses Video an.

Denk darüber nach

  • Beschreiben Sie die Rolle von Adhäsinen im viralen Tropismus.
  • Erklären Sie den Unterschied zwischen Antigendrift und Antigenverschiebung.

Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung

  • Virulenzfaktoren zur Fähigkeit eines Krankheitserregers beitragen, Krankheiten zu verursachen.
  • Exoenzyme und Giftstoffe ermöglichen, dass Krankheitserreger in das Wirtsgewebe eindringen und Gewebeschäden verursachen. Exoenzyme werden nach dem Makromolekül, auf das sie abzielen, und Exotoxine nach ihrem Wirkmechanismus klassifiziert.
  • Bakterielle Toxine umfassen Endotoxin und Exotoxine. Endotoxin ist die Lipid-A-Komponente des LPS der gramnegativen Zellhülle. Exotoxine sind Proteine, die hauptsächlich von grampositiven Bakterien, aber auch von gramnegativen Bakterien sezerniert werden.
  • Bakterielle Krankheitserreger können der Immunantwort des Wirts entgehen, indem sie Kapseln Phagozytose zu vermeiden, die intrazelluläre Umgebung von Fresszellen zu überleben, Antikörper abbauen oder durch Antigenvariation.
  • Virale Krankheitserreger verwenden Adhäsine zur Initiierung von Infektionen und zur Antigenvariation, um Immunabwehr zu vermeiden.
  • Grippeviren nutzen beides Antigendrift und Antigenverschiebung um nicht vom Immunsystem erkannt zu werden.

Mehrfachauswahl

Welcher der folgenden wäre ein Virulenzfaktor eines Krankheitserregers?

  1. ein Oberflächenprotein, das es dem Erreger ermöglicht, an Wirtszellen zu binden
  2. ein sekundärer Wirt, den der Erreger infizieren kann
  3. ein Oberflächenprotein, das das Immunsystem des Wirts erkennt
  4. die Fähigkeit, ein Provirus zu bilden

Sie haben vor kurzem ein neues Toxin identifiziert. Es wird von einem gramnegativen Bakterium produziert. Es besteht hauptsächlich aus Protein, hat eine hohe Toxizität und ist nicht hitzestabil. Sie entdecken auch, dass es auf Leberzellen abzielt. Wie würden Sie dieses Toxin basierend auf diesen Eigenschaften klassifizieren?

Welche der folgenden Aussagen trifft auf Hyaluronidase zu?

  1. Es wirkt als Spreizfaktor.
  2. Es fördert die Blutgerinnung.
  3. Es ist ein Beispiel für ein Adhäsin.
  4. Es wird von Immunzellen produziert, um Krankheitserreger zu bekämpfen.

Phospholipasen sind Enzyme, die welche der folgenden Aufgaben ausführen?

  1. Antikörper abbauen
  2. fördern die Ausbreitung von Krankheitserregern durch das Bindegewebe.
  3. Nukleinsäure abbauen, um die Ausbreitung des Krankheitserregers zu fördern
  4. bauen Zellmembranen ab, damit Krankheitserreger Phagosomen entkommen können

Fülle die Lücke aus

Die Glykoproteinadhäsion gp120 an HIV muss mit __________ auf einigen Immunzellen als erster Schritt bei der Infektion der Zelle interagieren.

Adhäsine befinden sich in der Regel auf __________ des Erregers und bestehen hauptsächlich aus __________ und __________.

Die Shiga- und Diphtherie-Toxine zielen auf __________ in Wirtszellen ab.

Antigen __________ ist das Ergebnis einer Neusortierung von Genen, die für die Produktion von Influenzavirus-Spike-Proteinen zwischen verschiedenen Viruspartikeln im selben Wirt verantwortlich sind, während antigenes __________ das Ergebnis von Punktmutationen in den Spike-Proteinen ist.


Virtuelles Labor zur Bakterienidentifizierung

Dieses interaktive, modulare Labor untersucht die Techniken, die verwendet werden, um verschiedene Bakterienarten anhand ihrer DNA-Sequenzen zu identifizieren.

In diesem Labor bereiten die Studenten eine virtuelle bakterielle DNA-Probe vor und analysieren sie. Dabei lernen sie verschiedene gängige molekularbiologische Methoden kennen, darunter DNA-Extraktion, PCR, Gelelektrophorese sowie DNA-Sequenzierung und -Analyse. Diese Methoden sind in einer Vielzahl von Umgebungen anwendbar, einschließlich wissenschaftlicher Forschung und forensischer Labore.

Das Labor enthält einen interaktiven Laborbereich und ein Informationsnotizbuch mit detaillierten Verfahren. Es enthält auch ergänzende Ressourcen wie ein Glossar mit wissenschaftlichen Begriffen, Abbildungen von Geräten und Werkzeugen und eine Enzyklopädie der Bakterien.

Das beiliegende Arbeitsblatt bietet Struktur und Anleitung, während die Schüler die Verfahren im Labor durchführen.

Der Link "Resource Google Folder" führt zu einem Google Drive-Ordner mit Ressourcendokumenten im Google Docs-Format. Möglicherweise sind nicht alle herunterladbaren Dokumente für die Ressource in diesem Format verfügbar. Der Google Drive-Ordner ist als "Nur anzeigen" festgelegt, um eine Kopie eines Dokuments in diesem Ordner in Ihrem Google Drive zu speichern, öffnen Sie dieses Dokument und wählen Sie dann Datei → "Kopie erstellen". Diese Dokumente können gemäß den im Abschnitt „Details“ unten aufgeführten Nutzungsbedingungen, einschließlich der Gutschrift von BioInteractive, online kopiert, geändert und verteilt werden.


Struktur und Zusammensetzung von Mikroben☆

Säureschnelle Hülle für bakterielle Zellen

Die säurefeste Bakterienzellhülle ist eine spezialisierte Ableitung der Gram-positiven Zellhülle, die einen extrem hohen Lipidgehalt hat. Zu den säurefesten Bakterien gehören die Mykobakterien und einige davon Nokardie. Die säurefeste Färbeeigenschaft resultiert aus der Anwesenheit von Membran-Glykolipiden und sehr langkettigen 2-Alkyl-3-hydroxy-Fettsäuren (Mykolsäuren), die an das Peptidoglycan gebunden sind. Bei Mykobakterien bestehen bis zu 60 % des Trockengewichts der Zellhülle aus Lipiden.

Die Grundstruktur der säurefesten Hülle ist: Zytoplasmamembran → dicke Peptidoglycanschicht → einzigartiges Arabinogalactan (AG)-Polysaccharid → Mykolsäure → Glykolipide, Wachse, Sulfolipide und Glycerophospholipide. Das Peptidoglycan ist stark vernetzt und kovalent an AG gebunden. AG ist mit den Mykolsäuren verestert und wird von einer Packungsbeilage der extrahierbaren Lipide abgedeckt. Die komplexe Schicht aus AG, Mykolsäuren und Lipiden bildet eine pseudo-äußere Membran, die manchmal als „Mykomembran“ bezeichnet wird. Diese Struktur ist komplett mit Porinproteinen, um die Aufnahme von Nährstoffen durch die Zelle zu erleichtern.


Mitgliedschaften

Institut für Evolutionsbiologie, Universität Firenze, via Romana 17, I-50125, Firenze, Italien

Marco Galardini, Marco Bazzicalupo und Alessio Mengoni

Interdisziplinäres Forschungsinstitut USR3078 - CNRS-Universität Lille 1 - Université de Lille 2, Villenenuve d'Ascq, Frankreich

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Korrespondierender Autor


Ein Laboransatz für die Mikrobiologie

Teil 9 Umwelteinflüsse und Kontrolle des mikrobiellen Wachstums
9.1. Einfluss von Sauerstoff auf das Wachstum
9.2. Temperatur
9.3. pH-Wert und mikrobielles Wachstum
9.4. Hydrostatischer und osmotischer Druck
9.5. Ultraviolettes Licht
9.6. Die Wirkung von Lysozym auf Bakterienzellen
9.7. Bewertung von Desinfektionsmitteln
9.8. Bewertung von Antiseptika
9.9. Antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfung

Teil 10 Lebensmittelmikrobiologie
10.1. Mikrobielle Verderb von Lebensmitteln
10.2. Mikrobielle Verderb von Konserven

Teil 11 Bakteriologische Untersuchung von Wasser

Teil 12 Effektives Händewaschen

Teil 13 Bakterienklassifizierung

Teil 14 Serologie und Hämatologie

Teil 15 Identifizierung unbekannter Bakterien
15.1. Aktienkulturen
15.2. Physiologische Charakterisierung der unbekannten Bakterien
15.3. Fermentationstest
15.4. Kohlenhydrate in Durham Tubes
15.5. Mischsäuregärung (Methylrot-Test)
15.6. 2, 3 Butandiolgärung (Voges-Proskauer-Test)
15.7. Citrat-Test
15.8. Katalase-Test
15.9. Nitratreduktion
15.10. Stärkehydrolyse und Spirit Blue Test
15.11. Fetthydrolyse
15.12. Tryptophan-Abbau
15.13. Harnstoffhydrolyse
15.14. SIM-Medium
15.15. Lackmusmilch
15.16. Bestimmung von Staphylokokken aus anderen Bakterien

Teil 16 Verweise

EYOB WALLANO

Dr. Eyob Wanorie Wallano, erwarb seinen Doktor der Veterinärmedizin am Kharkov Veterinary Institute, Kharkov, UdSSR. Sein Spezialgebiet war Molekularbiologie mit Schwerpunkt Bakteriengenetik und Immunchemie an der National Veterinary School of Lyon und dem Pasteur Institute in Lyon, Frankreich. Dr. Wallano verbrachte die meiste Zeit seines Berufslebens mit der Herstellung von bakteriellen Impfstoffen und der Erforschung von Krankheiten. Er war auch in der Lungen- und Brustkrebsforschung an der University of California, Los Angeles, in der Abteilung für Humanpathologie und Labortiermedizin tätig. Dr. Wallano verfolgte dann seine Lehrbestrebungen in Bezug auf Umweltwissenschaften, Biologie, Anatomie, Physiologie und Mikrobiologie an verschiedenen Institutionen, darunter: Los Angeles City College, Cleveland Chiropractic College und Compton College, wo er jetzt als Vollzeitprofessor am 12. Jahre.

Am Compton College wurde Dr. Wallano der angesehene Fakultätspreis für seinen Beitrag und die Schaffung des Symposiums für wissenschaftliche Forschung verliehen, an dem Hunderte von Studenten beteiligt waren, die seit 2015 an der Grundlagenforschung teilgenommen haben. Dr. Wallano ist auch an anderen beruflichen Aktivitäten beteiligt, die die Produktion von Antimykotika gegen Hautinfektionen.

Dr. Wallanos jahrzehntelange Erfahrung mit der Herstellung von Impfstoffen, der Erforschung von Krankheiten und seiner Lehrerfahrung inspirierte ihn dazu, ein Handbuch für Mikrobiologielabore zu erstellen, um seinen Studenten zum Erfolg zu verhelfen, insbesondere denen, die ihre Ausbildung in Gesundheitsberufen fortsetzen möchten. Die Tausenden von Studenten, die Dr. Wallano unterrichtet hat, bestätigen seine Leidenschaft für das Lehren und seine Liebe zu den Studenten, die Wissenschaft anzunehmen. Viele seiner Schüler stimmen darin überein, dass Dr. Wallanos Unterrichtsstil ihnen die Beherrschung der vielen Fächer, die er unterrichtet hat, ermöglicht hat.


Erkennung von Krankheitserregern und Aktivierung der angeborenen Immunantwort bei Zebrafischen

Der Zebrafisch hat sich als hervorragendes Modell zur Untersuchung der angeborenen Immunität von Wirbeltieren erwiesen. Es bietet uns Möglichkeiten für in vivo Abbildung von Wirt-Pathogen-Interaktionen, die in Säugetiermodellsystemen ihresgleichen suchen. Darüber hinaus liefert seine Eignung für genetische Ansätze neue Erkenntnisse über die Mechanismen, die der angeborenen Immunantwort zugrunde liegen. Hier untersuchen wir die Mustererkennungsrezeptoren, die eindringende Mikroben identifizieren, sowie die angeborenen Immuneffektormechanismen, die sie in Zebrafischembryonen aktivieren. Wir vergleichen das aktuelle Wissen über diese Prozesse in Säugetiermodellen und Zebrafischen und diskutieren aktuelle Studien mit Zebrafisch-Infektionsmodellen, die unser allgemeines Verständnis des angeborenen Immunsystems verbessert haben. Darüber hinaus verwenden wir die Transkriptomanalyse von Zebrafischen, die mit E. tarda, S. typhimurium, und M. marinum um die Genexpressionsprofile zu visualisieren, die aus diesen Infektionen resultieren. Unsere Daten verdeutlichen, dass die beiden akuten Krankheitserreger, E. tarda und S. typhimurium, ein sehr ähnliches proinflammatorisches Geninduktionsprofil hervorrufen, während der chronische Krankheitserreger, M. marinum, induziert eine schwächere und verzögerte angeborene Immunantwort.

1. Einleitung

Die Verwendung von erwachsenen Zebrafischen (Danio rerio) und ihre transparenten Nachkommen als Wirte für die Modellierung von Infektionskrankheiten, die durch humanpathogene oder eng verwandte Tierpathogene verursacht werden, haben in jüngster Zeit neue Einblicke in die Pathogenese geliefert, die mit Säugetiermodellen in vielen Fällen nicht hätten erreicht werden können [1–6]. Die Stärke des Zebrafischmodells liegt in seiner Eignung für genetische Ansätze, Hochdurchsatz-Screening und Live-Imaging-Studien. Fluorophor-markierte transgene Linien sind jetzt verfügbar, die eine beispiellose Visualisierung von Pathogeninteraktionen mit Makrophagen und Neutrophilen, den wichtigsten phagozytischen angeborenen Immunzelltypen von Zebrafischlarven, ermöglichen [7–11]. Bereits einen Tag nach der Befruchtung (dpf) zeigen Zebrafischembryonen phagozytische Aktivität gegenüber mikrobiellen Infektionen [12] und sind in der Lage, eine angeborene Immunantwort mit einer transkriptionalen Signatur aufzubauen, die den Reaktionen in Säugetier- oder Zellkultursystemen ähnelt [13]. Die adaptive Immunität wird nach etwa drei Wochen Entwicklungszeit aktiv [14]. Daher kann die angeborene Immunität während der früheren Embryonal- und Larvenstadien von Zebrafischen in Abwesenheit von T- und B-Zell-Antworten untersucht werden. In diesem Artikel konzentrieren wir uns auf Signalwege, die an der Erkennung von Krankheitserregern und der Aktivierung der angeborenen Immunantwort in Zebrafischembryonen und -larven beteiligt sind. Wir vergleichen das Wissen des angeborenen Immunsystems von Zebrafischen mit dem von Mensch- und Säugetiermodellen und diskutieren Ergebnisse aus transkriptomischen Analysen, die eine klare Spezifität bei der Reaktion auf verschiedene bakterielle Krankheitserreger zeigen, wie z Salmonellen und Mykobakterien Spezies.

2. Mustererkennungsrezeptoren

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie des Wirts gegen Infektionen, daher besteht seine Hauptaufgabe darin, eindringende Krankheitserreger frühzeitig zu erkennen und eine geeignete proinflammatorische Reaktion auszulösen [15]. Das angeborene Immunsystem verwendet eine begrenzte Anzahl von Keimbahn-kodierten Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), um evolutionär konservierte Strukturen auf Krankheitserregern zu erkennen, die als pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) bezeichnet werden [15]. PRRs sind auch in der Lage, das Vorhandensein von Krankheitserregern indirekt zu erkennen [16, 17]. Dies tritt auf, wenn Infektionen, Entzündungen oder andere zelluläre Belastungen dazu führen, dass Wirtsfaktoren an abweichenden Orten vorhanden sind oder abnormale molekulare Komplexe bilden, sogenannte gefahrenassoziierte molekulare Muster (DAMPs) [17]. PRRs, die sich auf der Zelloberfläche befinden, suchen in der extrazellulären Umgebung nach Mikroben. Auf Endosomen lokalisierte PRRs identifizieren Mikroben, die in den phagolysosomalen Abbauweg eingetreten sind, und zytoplasmatische PRRs erkennen intrazelluläre zytosolische Pathogene oder Komponenten internalisierter Mikroben [18]. Nach der PAMP-Erkennung signalisieren PRRs das Vorliegen einer Infektion und initiieren proinflammatorische und antimikrobielle Reaktionen, indem sie mehrere intrazelluläre Signalwege aktivieren [19], was letztendlich zur Aktivierung der Genexpression und Synthese einer breiten Palette von Molekülen führt. Dazu gehören proinflammatorische und chemotaktische Zytokine und antimikrobielle Peptide [20]. Die verschiedenen PRR-Familien, die sowohl beim Menschen als auch beim Zebrafisch vorkommen, und ihre nachgeschalteten Signalwege sind in Abbildung 1 zusammengefasst und werden im Folgenden diskutiert.


Mustererkennungsrezeptoren und Effektormechanismen des angeborenen Immunsystems. Die Lokalisierung von Tlrs auf der Zelloberfläche oder auf Endosomen ist hypothetisch und basiert auf den bekannten oder vorgeschlagenen Funktionen ihrer Homologen bei anderen Fischen oder Säugetieren. Die Fähigkeit von PRRs (in Grün dargestellt), PAMPs zu erkennen, die auf verschiedenen Arten von Mikroorganismen wie Bakterien, Viren und Pilzen vorhanden sind, wurde hier vereinfacht, indem Mikroorganismen als stäbchenförmige Bakterien (in Blau) dargestellt werden. Die PAMP-Erkennung durch PRRs führt zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (TFs), die in den Zellkern translozieren und die Transkription von Zytokin-Genen, antimikrobiellen Genen und anderen immunbezogenen Genen initiieren. Abwehrmechanismen wie Autophagie, ROS- und NO-Produktion sowie Degranulation können bei mikrobieller Erkennung ohne de novo-Gentranskription sofort aktiviert werden.
2.1. Gebührenähnliche Rezeptoren

Die am umfassendsten untersuchte Klasse von PRRs sind die Toll-like-Rezeptoren (TLRs), eine Familie von 10 Proteinen beim Menschen. TLRs sind nach dem . benannt Drosophila Toll-Protein, das bei der dorsoventralen Musterbildung und bei antimykotischen Reaktionen wirkt [23]. TLRs sind integrale Glykoproteine, die eine extrazelluläre oder luminale, ligandenbindende Domäne mit leucinreichen Wiederholungsmotiven (LRR) und eine zytoplasmatische Signalgebung Toll/Interleukin-1 (IL-1) Rezeptorhomologie (TIR) ​​Domäne besitzen [20, 24]. Bei Säugetieren sind die Hauptzelltypen, die TLRs exprimieren, Antigen-präsentierende Zellen (APCs), einschließlich Makrophagen und dendritische Zellen, und B-Lymphozyten [18]. Die meisten Zelltypen sind jedoch in der Lage, TLRs zu exprimieren, beispielsweise als Reaktion auf eine lokalisierte Infektion [25]. Bei Säugetieren erkennt TLR4 Gram-negative Bakterien über den Lipid-A-Anteil des Lipopolysaccharids (LPS), während TLR2 Gram-positive Bakterien über Lipoteichonsäure (LTA), Lipoproteine ​​und Peptidoglycan erkennt und TLR5 das Motilitätsapparat-Protein Flagellin erkennt, das auf beiden Gram-Typen vorhanden sein [18]. Andere TLRs sind auf die Erkennung von Nuklearsäuren in endosomalen und phagosomalen Kompartimenten spezialisiert. TLR3 kann die Virusreplikation durch Bindung an doppelsträngige RNA (dsRNA) erkennen, TLR7 und TLR8 erkennen spezifisch einzelsträngige RNA (ssRNA) von RNA-Viren, und unmethylierte CpG-DNA, die in den Genomen von Viren und Bakterien vorhanden ist, wird von TLR9 nachgewiesen [18 ]. Die Ligandenbindung durch einen TLR induziert ihn zur Bildung homomerer oder heteromerer Oligomere, die über ihre TIR-Domänen eine intrazelluläre Signaltransduktion auslösen [18]. Der TLR-Signalweg von Säugetieren verwendet fünf verschiedene TIR-Domänen enthaltende Adaptermoleküle: MYD88, MAL/TIRAP, TRIF/TICAM1, TRAM/TICAM2 und SARM [19, 24]. Unter diesen ist MYD88 der universellste Adapter, da er von allen TLRs mit Ausnahme von TLR3 für die Downstream-Signalisierung verwendet wird [26]. Die nachgelagerte Signalübertragung über zentrale Zwischenmoleküle wie TRAF6 führt schließlich zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, meist Mitgliedern des ATF, NF

B-, AP-1-, IRF- und STAT-Familien, die die Expression einer Reihe von antimikrobiellen und proinflammatorischen Genen regulieren [26].

Mutmaßliche Orthologe von Säugetier-TLRs wurden bei Zebrafischen zusätzlich zu einigen fischspezifischen Familienmitgliedern identifiziert [27, 28]. Eine Genomduplikation während der Evolution von Knochenfischen erklärt höchstwahrscheinlich, warum Zebrafische zwei Gegenstücke für einige der Säugetier-TLRs haben (z. tlr4ba/tlr4bb zum TLR4 und tlr5a/tlr5b zum TLR5), aber es ist noch nicht bekannt, ob dieser Anstieg der Rezeptorzahl mit einer Diversifizierung der PAMP-Erkennung einhergeht [4]. Derzeit sind nur einige der Zebrafisch-TLR-Liganden bekannt [29]. Die Spezifität von TLR2, TLR3 und TLR5 ist zwischen Säugetieren und Fischen konserviert und erkennt Lipopeptide, dsRNA bzw. Flagellin [13, 30, 31]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das fischspezifische TLR22 dsRNA und PolyI:C erkennt [31]. Allerdings kann Zebrafisch TLR4 nicht durch LPS stimuliert werden, was zeigt, dass nicht alle Ligandenspezifitäten zwischen Säugetieren und Zebrafischen konserviert sind [32, 33]. Auch bei Zebrafischen wurden Signalzwischenprodukte im Signalweg stromabwärts von Säugetier-TLRs identifiziert, darunter Homologe von vier der Adapterproteine ​​Myd88, Mal/Tirap, Trif/Ticam1 und Sarm sowie das zentrale Zwischenprodukt Traf6 [34]. Unter diesen wurden Myd88 und Traf6 durch Knockdown-Analyse in Zebrafischembryonen funktionell untersucht, was ihre Notwendigkeit einer proinflammatorischen angeborenen Immunantwort auf mikrobielle Anwesenheit gezeigt hat [13, 35–37]. Darüber hinaus führt die Auslösung der angeborenen Immunantwort in Zebrafischembryonen auch zur Induktion von Mitgliedern der Transkriptionsfaktorfamilien ATF, NF B, AP-1, IRF und STAT [13, 38].

2.2. NOD-ähnliche Rezeptoren

Krankheitserreger, die der Überwachung von Zelloberflächen- und endosomalen PRRs entgehen, können im Zytosol landen, wo Nukleotid-Bindungs-Oligomerisierungsdomäne-(NOD-)-ähnliche Rezeptoren (NLRs) ihre Anwesenheit durch intrazelluläre PAMPs und DAMPs erkennen [39]. Die NLRs bilden eine Familie von 23 Proteinen beim Menschen. Ihre bestimmenden Merkmale sind das Vorhandensein einer zentral lokalisierten NOD-Domäne, die für die Oligomerisierung verantwortlich ist, eines C-terminalen LRR, der zur Ligandenbindung fähig ist, und einer N-terminalen Protein-Protein-Interaktionsdomäne, wie der Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD), Pyrin ( PYD) oder Baculovirus Inhibitor Repeat (BIR)-Domäne [40]. Zwei der NLRs, NOD1 und NOD2, können die Anwesenheit von Bakterien erkennen, indem sie direkt oder indirekt Moleküle nachweisen, die während der Synthese oder des Abbaus von Peptidoglycan produziert werden [40]. NOD1 erkennt gD-Glutamyl-meso-Diaminopimelinsäure (iE-DAP), ein Dipeptid, das hauptsächlich von Gram-negativen Bakterien produziert wird, während NOD2 beide Gram-Typen erkennen kann, da es durch Bindung an Muramyldipeptid (MDP) aktiviert wird, ein häufiger vorkommendes Bestandteil von Peptidoglycan [41, 42]. Interessanterweise wurden in letzter Zeit sowohl NOD1 als auch NOD2 mit dem Nachweis von Parasiten in Verbindung gebracht, denen Peptidoglycan fehlt, was darauf hindeutet, dass diese Rezeptoren ein breiteres Spektrum an Pathogenen erkennen können, als ursprünglich angenommen wurde [43, 44]. Nach der Ligandenbindung rekrutieren NOD1 und NOD2 die Serin/Threonin-Kinase RIPK2 (auch bekannt als RIP2) über CARD-CARD-Wechselwirkungen, was schließlich zur Aktivierung von NF B führt [45, 46]. Darüber hinaus induziert die NOD1/2-Stimulation auch die MAP-Kinase-Signalgebung [47]. Synergistisch induzieren NOD1/2-Signalkaskaden mit TLR-Aktivierung die Expression von Zytokinen und Chemokinen wie TNF, IL6, IL8, IL10 und IL12 sowie die Produktion antimikrobieller Peptide [46, 48, 49].

Andere NLRs, wie IPAF, NALP1 und NALP3, bilden hauptsächlich einen Multiproteinkomplex, das als Inflammasom bekannt ist, in dem sie mit einem Adapter namens ASC (Apoptose-assoziiertes Speck-ähnliches Protein, das eine CARD enthält) und mit Procaspase 1 assoziieren. 50]. Die Oligomerisierung der Proteine ​​in einem Inflammasom über CARD-CARD-Wechselwirkungen führt schließlich zur Spaltung von Procapase 1 in ihre aktive Form, Caspase 1, die dann zur Katalyse der Spaltung von angesammeltem pro-IL1 . zur Verfügung stehtβ und pro-IL18 in ihre sezernierten Formen, biologisch aktives IL1β und IL18 [40]. Das in diese Komplexe eingebaute Mitglied der NLR-Familie bestimmt, welche PAMPs und DAMPs vom Inflammasom erkannt werden. Eine Rolle für NALP3 wurde bei der Erkennung von ATP [51], Harnsäurekristallen [52], viraler RNA [53] und bakterieller DNA [54] nachgewiesen. Sowohl NALP1 als auch NALP3 teilen die Fähigkeit von NOD2, auf MDP zu reagieren [55]. Darüber hinaus kann NALP1 mit NOD2 assoziieren (Hsu 2008), was eine Rolle für NOD2 bei MDP-ausgelöstem IL1 . zeigtβ Aktivierung, getrennt von seiner Rolle als Induktor der proinflammatorischen Genexpression.

Obwohl die Funktion von Mitgliedern der NLR-Familie bei Zebrafischen nicht umfassend untersucht wurde, ist bekannt, dass die kanonischen Mitglieder der NLR-Familie von Säugetieren, NOD1, NOD2 und NOD3 (oder Nlrc3) konserviert sind. Darüber hinaus gibt es eine Unterfamilie von NLRs, die den Säugetier-NALPs ähnelt, und eine einzigartige Teleost-NLR-Unterfamilie [34, 56]. Die Bestätigung der antibakteriellen Rolle von NOD1 und NOD2 beim Zebrafisch wurde durch Gen-Knockdown erreicht, Dies führt zu einer höheren bakteriellen Belastung und einem verringerten Überleben der Embryonen nach Salmonella enterica Infektion [57]. Außerdem, Nicken1/2 Depletion verringerte signifikant die Expression von dualer Oxidase (DUOX), die für die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erforderlich ist [57].Diese Ergebnisse veranschaulichen, dass die Familie der Nod-ähnlichen Rezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalwege für die antibakterielle angeborene Immunität sowohl bei Säugetieren als auch bei Zebrafischen wichtig sind.

2.3. RIG-I-ähnliche Rezeptoren

Eine weitere Familie zytosolischer PRRs, die RIG-I-like Rezeptoren (RLRs), besteht aus drei Mitgliedern: RIG-I (Retinsäure-induzierbares Gen I), MDA5 (Melanoma Differentiation-Associated Factor 5) und LGP2 (Labor für Genetik und Physiologie 2). Alle drei Mitglieder sind DExD/H-Box-RNA-Helikasen, die das Vorhandensein von RNA aus einer Vielzahl von Viren nachweisen können [58]. Während sie in den meisten Geweben in geringen Mengen exprimiert werden, ist ihre Expression bei Virusinfektionen oder Interferon (IFN)-Exposition stark erhöht [59, 60]. Die RNA-Helikase-Domäne von RLRs hat die Fähigkeit, ATP zu hydrolysieren und an RNA zu binden [61]. Darüber hinaus enthalten RIG-I und MDA5 ein Tandem von CARDs, die Protein-Protein-Interaktionen erleichtern [60]. LGP2 fehlen die beiden CARDs und es wird angenommen, dass es als negativer Regulator der RIG-I- und MDA5-Signalgebung fungiert [62]. Nach der Erkennung viraler RNA stehen die CARDs von RIG-I und MDA5 für die Bindung an einen gemeinsamen mitochondrialen Signaladapter, IPS-1 oder MAVS, zur Verfügung [63]. Die anschließende Signalkaskade gipfelt in der Induktion von Transkriptionsfaktoren wie Interferon Regulatory Factor 3 (IRF3), IRF7 und NF B [64]. Die Aktivierung dieser Transkriptionsfaktoren führt zur Produktion von Typ-I-IFN, das an den IFN-Rezeptor bindet, um die Expression von Interferon-stimulierten Genen (ISGs) zu initiieren [65]. Zu diesen ISGs gehören antivirale Proteine, Immunproteasom-Komponenten, alle drei RLRs, Mitglieder der TLR-Familie, Transkriptionsfaktoren wie IRF7 und verschiedene proinflammatorische Zytokine und Chemokine [65]. Als solcher arbeitet der RLR-induzierte Signalweg zusammen mit dem TLR-Signalweg, um die Zelle auf die Eliminierung von Virusinfektionen vorzubereiten [58].

Zebrafisch-Homologe von RIG-I, MDA5 und DXH58 wurden in einer Genomsuche identifiziert [66]. Jedoch, in silico Die Analyse der vorhergesagten Proteine ​​ergab, dass sich die Domänenverteilung zwischen Mensch und Zebrafisch unterscheidet [66]. Während menschliches RIG-I beispielsweise zwei CARDs enthält, eine DExD/H-Domäne und eine Helikase-C-Domäne, besteht Zebrafisch-RIG-I aus einer einzelnen CARD und einer DExD/H-Domäne [66]. Während funktionelle Studien des RLR-Signalwegs selten sind, ist klar, dass Zebrafische und andere Knochenfische ein starkes antivirales IFN-System besitzen, das einen gemeinsamen evolutionären Ursprung mit Säugetieren hat [67, 68]. Der mitochondriale RLR-Adapter IPS-1/MAVS wurde kürzlich aus Lachs und Zebrafisch kloniert, und eine Überexpression in Fischzellen führte zu einer konstitutiven Induktion von ISGs [68]. Außerdem wurde MITA, ein weiterer Adapter, der stromabwärts von IPS-1/MAVS und stromaufwärts von Tank-bindender Kinase 1 (TBK1) funktioniert, aus Karauschen kloniert (Carassius auratus) und aktiviert nachweislich Zebrafisch-IFN-Promotor-Genkonstrukte, abhängig von IRF3 oder IRF7 [69].

2.4. Scavenger-Rezeptoren

Scavenger-Rezeptoren sind eine große Familie von Transmembran-Zelloberflächenrezeptoren, die auf Makrophagen, dendritischen Zellen, Mastzellen [70] und einigen Endothel- und Epithelzelltypen vorhanden sind [71]. Obwohl sie ursprünglich für ihre Rolle bei der Aufnahme von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) definiert wurden, sind sie heute dafür bekannt, als PRRs für eine Vielzahl von PAMPs wie LPS, LTA, CpG-DNA, Hefezymosan und mikrobielle Oberflächenproteine ​​zu wirken [72] . Üblicherweise wird die PAMP-Bindung an einen Scavenger-Rezeptor die Zelle dazu veranlassen, das Pathogen direkt zu phagozytieren [73]. Die Hochregulierung der Scavenger-Rezeptor-Expression über die TLR-Signalgebung kann ein Mechanismus zur Erhöhung der phagozytischen Aktivität sein [74]. Darüber hinaus können Scavenger-Rezeptoren auch als Korezeptoren für TLRs zur Zytokinproduktion beitragen [75, 76]. Einige der unten diskutierten C-Typ-Lectine zeigen auch eine Scavenger-Rezeptoraktivität.

Aufgrund ihrer Multidomänenstruktur werden Scavenger-Rezeptoren in acht Unterklassen (A-H) eingeteilt (Murphy 2005). Die Unterklassen A und B sind die am umfangreichsten untersuchten, aber es wurde auch gezeigt, dass Mitglieder anderer Unterklassen bakterielle PAMPs erkennen [72]. SR-A, das Gründungsmitglied der Unterklasse A, fungiert als phagozytischer Rezeptor für bakterielle Krankheitserreger wie Staphylococcus aureus, Neisseria-Meningitiden, Streptokokken-Pneumonie, und Escherichia coli [77–79]. Makrophagenrezeptor mit kollagener Struktur (MARCO), ein weiteres Mitglied der Unterklasse A mit nachgewiesener PRR-Aktivität [80], fungiert als phagozytischer Rezeptor für S. Lungenentzündung [81] und n. Meningitis [82]. Es wurde gezeigt, dass MARCO mit TLR2 kooperiert, um Makrophagen-Zytokin-Reaktionen auf das mykobakterielle Zellwand-Glykolipid-Trehalose-Dimycolat (TDM) auszulösen und Mycobacterium tuberculosis [83]. CD36, der prominenteste Vertreter der Unterklasse B, ist ein Sensor für LTA und diacyliertes Lipopeptid (MALP-2) und fungiert auch als Korezeptor für TLR2 [75]. CD36-vermittelte Phagozytose von S. aureus Es wurde gezeigt, dass es für die Initiierung der TLR2/6-Signalgebung erforderlich ist [84]. SR-BI (oder CLA-1), ebenfalls in Unterklasse B, kann an LPS binden und war an der Phagozytose sowohl von gramnegativen als auch grampositiven Bakterien beteiligt [85]. Neben ihrer antibakteriellen Rolle sind CD36 und SR-BI auch dafür bekannt, die Pathogenese des Malaria- und Hepatitis-C-Virus (HCV) zu erhöhen. CD36 kann als Rezeptor für Erythrozyten fungieren, die von . parasitiert wurden Plasmodium falciparum, die diese Zellen an das venuläre Endothel verschiedener Organe anheften (Pluddemann 2007). Darüber hinaus wird SR-BI verwendet von Plasmodium Sporozoiten und HCV als Eintrittsstelle in Hepatozyten [72].

Viele Homologe der Säugetier-Scavenger-Rezeptorfamilie können im Zebrafisch-Genom identifiziert werden, aber eine systematische Analyse steht noch aus. Als spezifischer Marker für Makrophagen und dendritische Zellen aus erwachsenen Zebrafischen wurde ein Zebrafisch-Homolog von humanem MARCO identifiziert [86], und dieses Gen ist auch in Zebrafischembryonen myeloisch spezifisch [87]. Ausdruck der cd36 Gen wurde hochreguliert, nachdem Zebrafische dem hämorrhagischen Septikämie-Rhabdovirus ausgesetzt wurden [88]. Im Gegensatz, cd36 Ausdruck wurde herunterreguliert durch Mycobacterium marinum Infektion bei erwachsenen Zebrafischen und Larven [22].

2.5. C-Typ-Lektine

Die C-Typ-Lectin-Rezeptoren (CLRs) sind eine große Familie von Kohlenhydrat-bindenden Proteinen, die bei Säugetieren hoch konserviert sind [89]. Die Vielfalt der CLR-Familie wird durch die Tatsache veranschaulicht, dass in Vertebraten bis zu 17 Gruppen vorhanden sind, von denen einige aus löslichen Serumproteinen bestehen, während andere aus Transmembranproteinen bestehen. Diese werden hauptsächlich in myeloischen Zellen (Makrophagen und dendritische Zellen), aber auch in natürlichen Killerzellen exprimiert [90, 91]. Die bekannteste CLR im Serum ist das Mannose-bindende Lektin (MBL), ein Mitglied der Collectin-Klasse, das an eine Vielzahl von Zuckereinheiten bindet, die auf Viren, Bakterien, Pilzen und Protozoen vorhanden sind, und das Komplementsystem aktiviert [92]. Hinsichtlich ihrer Funktion als PRRs sind die transmembranen CLRs, die auf myeloischen Zellen exprimiert werden, am interessantesten. Transmembrane CLRs können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die Familie der Mannoserezeptoren und die Familie der Asialoglykoproteinrezeptoren [93]. CLRs erkennen Krankheitserreger hauptsächlich über die Ligandenbindung an Mannose-, Fucose- und Glucan-Kohlenhydratstrukturen, was bedeutet, dass sie zusammen in der Lage sind, die meisten Klassen von Humanpathogenen zu erkennen [93]. Wie Scavenger-Rezeptoren können CLRs als phagozytische Rezeptoren für nicht opsonisierte Bakterien fungieren, was zu ihrer Zerstörung in angesäuerten Phagolysosomen führt [73]. Das am besten untersuchte Mitglied der Asialoglycoprotein-Rezeptorfamilie ist Dectin-1, das die Phagozytose von Hefe und das von Hefe abgeleitete Protein Zymosan vermittelt [94]. Die durch CLRs wie Dectin-1 induzierte Phagozytose ist nicht nur für den lysosomalen Abbau von Krankheitserregern wichtig, sondern auch für die Antigenpräsentation [95, 96]. Neben ihrer Rolle bei der Phagozytose können CLRs die Genexpression bei der Kohlenhydraterkennung direkt induzieren. Die PAMP-Erkennung durch Dectin-1, Dectin-2 und Makrophagen-induzierbares C-Typ-Lectin (Mincle) führt letztendlich zur Aktivierung von NF B [97–99]. Wo Dectin-1 mit der Kinase Syk assoziiert, um NF B zu aktivieren [100], sind Dectin-2 und Mincle vom Fc-Rezeptor abhängig Υ-Kette als Adaptermolekül [98, 99]. Andere CLRs, zum Beispiel DC-spezifisches ICAM3-grabbing Non-Integrin (DC-SIGN), induzieren spezifische Genexpressionsprofile bei der Pathogenerkennung, indem sie die TLR-Signalgebung modulieren [93]. Wenn DC-SIGN Mannose- oder Fucose-Einheiten auf Krankheitserregern wie z Mykobakterien, HIV-1, Masernvirus und Candida albicans, aktiviert es einen Raf-1-abhängigen Signalweg, der die TLR-induzierte NF B-Aktivierung moduliert und die Produktion von IL8 und die entzündungshemmende IL10-Produktion erhöht [101].

Bei Zebrafischen wurden nur wenige Homologe von CLRs beschrieben. Ein Homolog des komplementaktivierenden Mannose-bindenden Lektins (MBL) wurde mit einer Resistenz gegen Listonella anguillarum [102]. Expression eines anderen löslichen Lektins, lgals91l, ist in embryonalen myeloischen Zellen des Zebrafisches angereichert und hängt vom Spi1/Pu.1-Transkriptionsfaktor ab, der eine entscheidende Rolle bei der myeloischen Zellentwicklung bei Vertebraten spielt [87]. Es wurde gezeigt, dass ein Kollektin vom Membrantyp, CL-P1 (Collectin Plazenta 1), an der Vaskulogenese während der Embryogenese von Zebrafischen beteiligt ist [103]. Beim Menschen wird CL-P1 hauptsächlich auf vaskulären Endothelzellen exprimiert und wirkt nachweislich als Scavenger-Rezeptor, der die Phagozytose von Bakterien und Hefen vermittelt [104]. Ein mutmaßliches Homolog für DC-SIGN wurde kürzlich vorgeschlagen und wird in immunbezogenen Geweben nach einer Infektion durch . hochreguliert Aeromonas anguillarum [105]. Schließlich wurden mutmaßliche Homologe für die Säugetier-C-Typ-Lektin-NK-Zellrezeptoren in Zebrafischen identifiziert und werden auf Zellen der myeloischen und lymphoiden Abstammungslinie unterschiedlich exprimiert [106].

3. Effektormechanismen der angeborenen Immunantwort bei Zebrafischen

Während das adaptive Immunsystem mehrere Tage benötigt, um auf eindringende Mikroben zu reagieren, besteht das angeborene Immunsystem meist aus konstitutiv vorhandenen Abwehrmechanismen, die unmittelbar nach einer Infektion aktiviert werden (Abbildung 1). Die allgemeine Entzündungsreaktion ist ein entscheidender angeborener Abwehrmechanismus. Ein Entzündungszustand ist für die ordnungsgemäße Funktion der Wirtsabwehr notwendig, da er sich auf zirkulierende Immunzellen und antimikrobielle Bestandteile des Plasmas am Ort der Infektion konzentriert. Im Folgenden konzentrieren wir uns auf die Effektormechanismen, die am zellvermittelten Teil der angeborenen Immunantwort beteiligt sind. Darüber hinaus leisten lösliche Serumproteine, einschließlich Komplementfaktoren und anderer Akute-Phase-Proteine, einen wichtigen Beitrag zur angeborenen Abwehr, und eine starke Induktion ihrer kodierenden Gene wurde in adulten und embryonalen Zebrafisch-Infektionsmodellen beobachtet [13, 36, 38, 107–109].

3.1. Sekretierte Peptide und Lipidmediatoren der angeborenen Immunantwort

Zytokine, einschließlich Interleukine, Chemokine und Interferone, sind kleine sezernierte Proteine, die das Immunsystem des Wirts in eine zytotoxische, humorale, zellvermittelte oder allergische Reaktion lenken [110]. Da sich dieser Artikel auf die angeborene Immunität konzentriert, werden wir hauptsächlich die Zytokine diskutieren, die von phagozytischen Zellen produziert werden oder auf diese wirken. Es kann zwischen Zytokinen, die einen Entzündungszustand fördern, und Zytokinen, die entzündungshemmend wirken, unterschieden werden. Die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine, die von Phagozyten produziert werden, sind TNFα, IL1α, IL1β, IL6 und IL8 [110]. TNF-α wird als membrangebundenes Protein prozessiert und bei Bedarf wird der aktive lösliche Faktor vom TNF-α Converting-Enzym (TACE) [111]. Ebenso IL1α und IL1β werden als inaktive Vorstufen synthetisiert, die erst nach Inflammasom-vermittelter Spaltung durch Caspase 1 als aktive Zytokine sezerniert werden [112]. Das stärkste entzündungshemmende Zytokin beim Menschen ist IL10, das die proinflammatorische Zytokinproduktion durch Makrophagen und T-Zellen deaktiviert [113]. Das IL10/IL12-Gleichgewicht, das von Zellen des angeborenen Immunsystems aufrechterhalten wird, bestimmt, ob die adaptive Immunität in Richtung einer Th1- (durch IL12 gefördert) oder einer Th2-Antwort polarisiert. Eine Th1-Antwort, die die bakteriziden Aktivitäten von Makrophagen aktiviert, ist für die Kontrolle intrazellulärer Pathogene am wichtigsten. Das einzelne Typ II IFN, IFNγ, wird auch für die Aktivierung bakterizider Makrophagenfunktionen benötigt, während Typ-I-IFNs (IFNα und IFNβ) und Typ III IFN (IFNλ) Funktion bei der Erhöhung antiviraler Reaktionen. Schließlich fördern (z. B. Prostaglandine und Leukotriene) oder hemmen (z. B. Lipoxine) auch Eicosanoid-Lipidmediatoren Entzündungen, wodurch sie mit Zytokinfunktionen synergetisch wirken oder diese antagonisieren.

Viele der Zytokin-Unterfamilien sind zwischen Zebrafischen und Säugetieren konserviert [34]. Die Mitglieder der Chemokin-Genfamilie im Zebrafisch wurden jedoch umfassend erweitert und diversifiziert, und ihre spezifischen Funktionen müssen noch bestimmt werden [114]. Einige der wichtigsten Zytokine, wie IL1β, IL6 und IL10 wurden kloniert und charakterisiert [115–117]. Darüber hinaus wurde kürzlich das Zebrafisch-Homolog des Interleukin-10-Rezeptors 1 (IL10R1) identifiziert und scheint alle Proteindomänen zu enthalten, die für seine Funktion bei der entzündungshemmenden Signalübertragung erforderlich sind [118]. Das proinflammatorische Chemokin IL8 (CXCL8) und seine Rezeptoren CXCR1 und CXCR2 sind auch zwischen Säugetieren und Zebrafischen konserviert [119]. Darüber hinaus wurde eine zweite IL8/CXCL8-Abstammung sowohl beim Zebrafisch als auch beim Karpfen identifiziert (Cyprinus carpio), und die chemotaktischen Eigenschaften von Karpfen-IL8/CXCL8-Molekülen beider Linien wurden demonstriert durch in vitro Chemotaxis-Assays mit Karpfenleukozyten [120]. Sowohl pro- als auch entzündungshemmende Zytokine werden bei einer Infektion von Zebrafischembryonen mit Krankheitserregern wie z S. Typhimurium [13], P. aeruginosa [121], und E. tarda [122, 123].

Die Rolle von TNF während Mycobacterium marinum Die Infektion von Zebrafischembryonen wurde durch eine Knockdown-Analyse des TNF-Rezeptors (tnfrsf1a), die zeigte, dass die intrazelluläre bakterielle Belastung, die Granulombildung und der nekrotische Tod von Makrophagen ohne TNF-Signalisierung erhöht sind [124]. Die Bedeutung der TNF-Signalgebung während m. marinum Infektion wurde weiter veranschaulicht, als dasselbe Modell verwendet wurde, um zu zeigen, dass ein striktes Gleichgewicht zwischen entzündungsförderndem TNF und entzündungshemmenden Lipoxinen für die Kontrolle mykobakterieller Infektionen von entscheidender Bedeutung ist, wobei entweder zu viel oder zu wenig TNF-Expression zu einem schwerwiegenderen Ergebnis von die Krankheit [1]. Eine andere Studie mit dem Zebrafischmodell zeigt, dass TNF-α ist ein potenter Aktivator von Endothelzellen, der zur Produktion von Chemokinen führt, während er wenig Einfluss auf den Aktivierungsstatus von Fresszellen hat [125]. Dies deutet darauf hin, dass Fisch-TNF-α Funktioniert hauptsächlich bei der Rekrutierung von Leukozyten an den Infektionsort, anstatt sie zu aktivieren.

Die drei beim Menschen vorkommenden IFN-Gruppen sind bei Zebrafischen und anderen Fischarten nicht eindeutig konserviert. Die Typ-II-Gruppe von IFNs in Zebrafischen besteht aus IFNγ1 und IFNγ2 [126]. Die Expressionsniveaus der entsprechenden Gene änderten sich bei einer Infektion von Zebrafischembryonen mit . nicht E. coli oder Ja. ruckeri, wurde aber um . erhöht m. marinum Infektion [126, 127]. Virusinfektionen induzierten ihre Expression in erwachsenen Zebrafischen, nicht jedoch in Embryonen [126]. IFNγ1 und IFNγEs wurde gezeigt, dass 2 an verschiedene Rezeptorkomplexe bindet, und Januskinase 2a (Jak2a), aber nicht Jak2b, wurde für die intrazelluläre Übertragung des IFN . benötigtγ Signal. Zwei Gruppen von antiviralen IFNs, genannt IFN

1 und IFN 2, existieren in Zebrafischen, und die Strukturanalyse zeigte, dass diese evolutionär näher an Typ I als an Typ III humanen IFNs sind [34, 67, 128]. IFN 1 und IFN 2 signalisieren über unterschiedliche Rezeptorkomplexe [67, 129]. Alle Zebrafisch-IFN-Gene induzieren die Expression von Genen, von denen vorhergesagt wird, dass sie an antiviralen Aktivitäten beteiligt sind [67].

3.2. Phagozytose, Autophagie und lysosomale Zerstörung

Die Internalisierung von Mikroorganismen wird ausgelöst, wenn sie von phagozytischen Rezeptoren erkannt werden, hauptsächlich von den oben diskutierten Scavenger-Rezeptoren. Diese Art der direkten Phagozytose wird als nichtopsonische Phagozytose bezeichnet, während die opsonische Phagozytose auf vom Wirt stammenden Proteinen beruht, die die Oberfläche der Mikrobe beschichten und dadurch die Phagozytoseeffizienz erhöhen. Opsonine umfassen Komplementfragmente, insbesondere C3b, die von Komplementrezeptoren erkannt werden [130]. Als Opsonine gelten auch Mannose-bindendes Lektin, das die C3b-Bildung initiieren kann, und Antikörper, die an Fc-Rezeptoren (IgG) binden oder Komplement aktivieren (IgM). Unabhängig davon, welcher Rezeptor den Prozess initiiert, erfordert die Phagozytose die Aktivierung von Kinasen und Rab-GTPasen, die Veränderungen in der Phospholipidmembran und den Umbau des Aktinzytoskeletts kontrollieren [131]. Bei Makrophagen wird die Fusion des resultierenden Vesikels mit frühen und späten Endosomen den pH-Wert des unreifen Phagosoms senken und die auf seiner Membran vorhandenen Proteine ​​verändern. Letztlich werden aus reifenden Phagosomen Phagolysosomen, wenn Lysosomen mit ihnen verschmelzen und ihren Inhalt vermischen [132]. Lysosomen sind stark saure endozytische Vesikel (

), die aktive Proteasen und Lipasen sowie hydrolytische Enzyme wie Cathepsin D enthalten [133]. Darüber hinaus enthalten Phagolysosomen auch bakterizide Peptide (Defensine) und haben die Fähigkeit, toxische oxidative Verbindungen zu bilden, die den mikrobiellen Abbau unterstützen [134]. Der größte Teil unseres Wissens über die Reifung von Phagosomen stammt aus Studien zur Phagozytose in Makrophagen, und viel weniger ist über die Reifung von Phagosomen in Neutrophilen bekannt. Während Makrophagen-Phagosomen mit Endosomen und Lysosomen fusionieren, erhalten neutrophile Phagosomen ihre bakteriziden Eigenschaften durch Verschmelzung mit sekretorischen Vesikeln und Granula [135, 136]. Im Gegensatz zur Phagosomenreifung in Makrophagen säuern neutrophile Phagosomen nicht an, um mikrobizide zu werden [135, 136].

Viele intrazelluläre Krankheitserreger, wie m. Tuberkulose, S. Typhimurium, und Legionella pneumophila, haben die Fähigkeit entwickelt, die Reifung von Phagosomen in Makrophagen zu verhindern und innerhalb dieser Vesikel zu überleben [137]. Bis zu einem gewissen Grad können solche Erreger auch der feindlichen Umgebung des (Phago-)Lysosoms standhalten. Andere Krankheitserreger wie Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, und viele Viren können dem Phagosom entkommen und in das Zytosol gelangen [138]. Mycobacterium marinum, ein Erreger, der in Zebrafischen zur Modellierung der humanen Tuberkulose ausgiebig untersucht wurde, kann in Phagosomen überleben, aber auch in das Zytosol entweichen und sich durch aktinbasierte Motilität auf benachbarte Zellen ausbreiten [139, 140]. Phagosomales Entweichen wurde auch für den Humanpathogen beobachtet m. Tuberkulose und ist abhängig von einem Virulenzfaktor, dem ESX-/RD1-Sekretionssystem, das allen pathogenen Mykobakterien gemeinsam ist [141]. Zusammengenommen weisen diese Daten darauf hin, dass Wirtszellen zahlreichen Pathogenen ausgesetzt sind, die mehrere Strategien entwickelt haben, um den Weg des phagolysosomalen Abbaus zu umgehen. Um solchen Bedrohungen zu begegnen, können Zellen Autophagie verwenden, um Mikroben und Mikroben enthaltende Vesikel aus dem Zytosol zu entfernen. Autophagie ist bekannt als ein Stoffwechselprozess, der Nährstoffe recycelt, indem er intrazelluläre Organellen und Proteine ​​abbaut.Erst kürzlich wurde erkannt, dass die Autophagie auch bei der angeborenen Immunantwort gegen intrazelluläre Pathogene eine wichtige Rolle spielt [142]. Die Autophagie wird eingeleitet, wenn sich um das Ziel eine autophagosomale Isolationsmembran bildet, die es vollständig in einem Doppelmembranvesikel einschließt. Dieser Prozess beruht auf Klasse-III-Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase) und Autophagie-verwandten Genen (Atgs), wie Atg6 (oder Beclin-1) [143]. Das Kennzeichen von Autophagosomen ist das Vorhandensein von Atg8 (oder LC3) in ihren Membranen, das für die Membrandehnung essentiell ist [144]. Ähnlich einem reifenden Phagosom fusioniert auch das Autophagosom mit Lysosomen, um seine abbauenden Eigenschaften zu erreichen [145]. Darüber hinaus erhalten Autolysosomen aufgrund der Funktion des autophagischen Adapterproteins p62 einzigartige antimikrobielle Eigenschaften, das zytosolische Komponenten an Autolysosomen liefert, wo sie zu wirksamen antimikrobiellen Peptiden verarbeitet werden [146]. Wie an anderer Stelle überprüft [147], kann eine pathogen-zielgerichtete Autophagie durch mehrere TLRs und NLRs, TNF-α, NF B und viele andere immunbezogene Signalmoleküle.

Die Transparenz von Zebrafischembryonen und die Verfügbarkeit fluoreszierender Makrophagen- und Neutrophilen-Reporterlinien ermöglichen eine detaillierte Untersuchung des Phagozytoseprozesses [7, 148–150]. Kürzlich wurde gezeigt, dass embryonale Makrophagen von Zebrafischen effizient verschlingen E. coli Bakterien aus blut- und flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen, während Neutrophile kaum in der Lage sind, in Flüssigkeiten vorhandene Bakterien zu phagozytieren [150]. Neutrophile erwiesen sich jedoch als stark phagozytisch, wenn sie sich über Bakterien bewegen, die auf Gewebeoberflächen vorhanden sind. Dies zeigt, dass die Art der Immunzelle, die eine Infektion beseitigt, nicht nur von den PAMPs abhängt, die auf der eindringenden Mikrobe vorhanden sind, sondern auch von den Eigenschaften der Infektionsstelle. Ein in vivo Phagozytose-Assay wurde verwendet, um zu zeigen, dass die Funktionen von Wasp1, Wasp2, Abi2 und Cofilin-Regulator 14-3-3ζ (Ywab) bei der bakteriellen Phagozytose sind beim Zebrafisch konserviert [151]. Die jüngste Generation einer transgenen Zebrafischlinie mit GFP-markiertem LC3 hat es ermöglicht in vivo Visualisierung der Interaktionen zwischen Mikroben und dieser Kernkomponente der Autophagiemaschinerie [152]. Die Bedeutung der Autophagie für die angeborene Immunantwort von Zebrafischen muss noch untersucht werden, aber wir haben gezeigt, dass sich LC3-markierte Strukturen um m. marinum Infektionsstellen in Zebrafischembryonen (Abbildung 2). Darüber hinaus wurden bei erwachsenen Zebrafischen, die mit . infiziert waren, autophagiebezogene Gene induziert Citrobacter freundii und Zebrafischembryonen infiziert mit S. Typhimurium [37, 153].


(ein)
(B)
(C)
(ein)
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(C) Vor Ort Nachweis von Autophagie durch Lc3-Akkumulation. CMV::LC3-GFP-transgene [15] Zebrafischembryonen (28 hpf) wurden mit 200 koloniebildenden Einheiten (KBE) von . in die Schwanzvene injiziert m. marinum Mma20 Exprimieren eines pMST3::mCherry-Vektors. Konfokale Bilder wurden von einer Schwanzregion der sich entwickelnden Larve 3 Tage nach der Infektion (3 dpi) aufgenommen, ein Punkt, an dem die m. marinum Infektion (a) festgestellt wurde. Niedrige Niveaus des Lc3-GFP-Signals (b) können überall in den Zellen beobachtet werden, während hellere Regionen (durch Pfeilspitzen angezeigt) nur bei Lc3-Ansammlung und Bildung von autophagischen Membranen in Verbindung mit Bakterien (c) beobachtet werden. Maßstabsleiste: 10
3.3. Oxidative Abwehrkräfte in Leukozyten

In mehreren Systemen wurde gezeigt, dass Neutrophile die ersten Immunzellen sind, die an der Infektions- oder Wundstelle ankommen. Sie erleichtern ihre Migration, indem sie Granula exocytosieren, die Metalloproteinasen und andere Enzyme enthalten, die die extrazelluläre Matrix abbauen [154]. Bei der Erkennung von Krankheitserregern geben Neutrophile ihre antimikrobiellen Granula, Azurophile genannt, in Phagosomen oder die extrazelluläre Umgebung ab [155, 156]. Azurophile sind vollgepackt mit sauren Hydrolasen und antimikrobiellen Proteinen wie Lysozym, Cathepsinen und Myeloperoxidase (MPO) [157]. Die Hauptfunktion von MPO besteht darin, mit Wasserstoffperoxid (H2Ö2), das anschließend Chlorid, Tyrosin und Nitrit oxidiert, um Hypochlorsäure (HOCl), Tyrosinradikale und reaktive Stickstoffzwischenprodukte zu bilden [158]. Diese hochreaktiven Chemikalien greifen die Oberflächenmembranen von Mikroben an. Darüber hinaus können Mikroben durch extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs) gebunden werden, bei denen es sich um faserige Netzwerke aus Granulaproteinen und Chromatin handelt, die von Neutrophilen freigesetzt werden [159].

Während MPO hauptsächlich in Neutrophilen produziert wird, produzieren alle professionellen Fresszellen hohe Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich Superoxid, H2Ö2, und Hydroxylradikale, die von den Enzymen NADPH-Oxidase (NOX) und Dual-Oxidase (DUOX) produziert werden [160]. Die NOX von Fresszellen (Phox) wird nur bei Exposition gegenüber Mikroorganismen oder anderen proinflammatorischen Reizen aktiviert [161]. Wenn es aktiv ist, befindet sich Phox in der phagosomalen Membran und katalysiert den respiratorischen Burst, der aus der groß angelegten Produktion von ROS besteht, die den Abbau von phagozytierten Mikroben durch unspezifische Oxidation von Protein, DNA, Lipid und Kohlenhydrat unterstützt [162]. h2Ö2 die während des respiratorischen Bursts produziert werden, können auch als Substrat für die MPO-Aktivität fungieren. Das oxidative Enzym DUOX kann sogar die beiden Funktionen kombinieren, indem es H2Ö2 als Substrat für die eigene Peroxidasedomäne [160].

Stickstoffmonoxid (NO) wird aus der Aminosäure L-Arginin von Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Enzymen hergestellt und fungiert als Signalmolekül in zahlreichen biologischen Prozessen sowie antimikrobiell wirksam [163]. Es gibt zwei konstitutiv exprimierte NOS-Enzyme, neuronale NOS (nNOS oder NOS1) und endotheliale NOS (eNOS oder NOS3) sowie ein induzierbares NOS (iNOS oder NOS2), das für die angeborene Immunität wichtig ist. Die Regulation von NOS2 spielt eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion, und viele Zellen des Immunsystems sind in der Lage, NO zu produzieren [164, 165]. NO hat zytostatische und zytotoxische antimikrobielle Wirkungen, wenn große Mengen von Immunzellen in Säugetiergewebe ausgeschieden werden, höchstwahrscheinlich über reaktive Stickstoffspezies (RNS), die erzeugt werden, wenn NO mit O . interagiert2 [166]. Diese RNS führen anschließend zu Lipidperoxidation, DNA-Schädigung, Oxidation von Thiolen und Nitrierung von Tyrosinresten [167]. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Nos2a, das Zebrafisch-Homolog von NOS2, auch für die Expansion hämatopoetischer Stammzellen und Vorläuferzellen während einer Infektion benötigt wird, was zu einer erhöhten Anzahl der benötigten Immunzellen führt [168]. Diese Entdeckung trägt weiter zur Bedeutung von NOS2 bei der Entzündungsreaktion bei.

Die oxidativen Abwehrmechanismen müssen streng kontrolliert werden, da hohe Konzentrationen reaktiver Chemikalien wie ROS und RNS Gewebeschäden an Infektionsstellen verursachen. Daher ist die Auflösungsphase der Entzündung entscheidend, um den normalen Zustand des Gewebes wiederherzustellen und eine chronische Entzündung zu verhindern. Die während der oxidativen Abwehr produzierten Moleküle sind oft selbstlimitierend und helfen, die Auflösung der Entzündung einzuleiten, indem sie die Apoptose von Neutrophilen induzieren [160, 169]. Darüber hinaus kann der iNOS-induzierten NO-Produktion durch die Aktivierung der Arginase (ARG) begegnet werden, die das Substrat für iNOS verarmt, indem sie L-Arginin in die harmlosen Verbindungen Harnstoff und L-Ornithin umwandelt und damit günstigere Bedingungen für die Wundheilung schafft [163, 170].

Das Zebrafisch-Homolog von MPO, offiziell MPX genannt, wird während der Embryonalentwicklung spezifisch in Neutrophilen exprimiert. Transgene Reporterlinien, getrieben von den mpx Promoter haben den Zebrafisch zu einem sehr geeigneten Modellorganismus gemacht, um neutrophile Entzündungen zu untersuchen [8, 171]. Tatsächlich wurde mit einer dieser Linien zum ersten Mal gezeigt, dass H2Ö2 im Rahmen einer Verwundung produziert wird, wirkt nicht nur antiseptisch, sondern bildet auch einen Gradienten, der für eine schnelle Anziehung von Leukozyten erforderlich ist [172]. Allerdings ist dieses H2Ö2 Gradient wird nur an Wunden erzeugt und tritt nicht an infizierten Geweben auf [173]. Die Bildung dieses H2Ö2 Es wurde gezeigt, dass der Gradient von der Oxidase-Aktivität von Duox abhängt. Die Kinase Lyn der Src-Familie wurde als Redoxsensor identifiziert, der die Migration von Neutrophilen in Richtung Wunde vermittelt [174]. Die angeborene Immunfunktion von Duox und die Bedeutung von ROS bei Zebrafischen wurden weiter durch Studien belegt, die zeigten, dass der Knockdown von Duox die Fähigkeit von Zebrafischlarven zur Kontrolle von Darmkrebs beeinträchtigte Salmonellen Infektionen [175]. Es wurde auch gezeigt, dass Zebrafisch Phox bei der Kontrolle des in vivo Wachstum des pathogenen Pilzes Candida albicans [176]. Für den In-situ-Nachweis der ROS-Produktion in Zebrafischembryonen wurde eine 5,5-Dimethyl-l-pyrrolin-N-oxid-(DMPO-)-basierte Immunspin-Trap-Technik eingesetzt [177]. DMPO ist ein chemisches Substrat, das an reaktiven Sauerstoff bindet, der später mit einem Anti-DMPO-Antikörper nachgewiesen werden kann. Dieses Protokoll weist den Aufbau des konjugierten Produkts nach und zeigt dadurch eine kumulative ROS-Produktion. Darüber hinaus wurde ein Respiratory Burst Assay für Zebrafischembryonen entwickelt, mit dem gezeigt wurde, dass Makrophagen und Neutrophile die ROS-produzierenden Zellen im Zebrafisch sind [178]. Eine ähnliche Methode ist verfügbar, um die NO-Produktion in Zebrafischembryonen abzubilden, wobei eine Diaminofluorescein-Sonde verwendet wird, die nur in Gegenwart von NO fluoresziert [179]. Wie bereits erwähnt, ist die Nitrierung von Tyrosinrückständen ein Kennzeichen der NO-Produktion. Forlenzaet al. (2008) verwendeten einen Anti-Nitrotyrosin-Antikörper auf Karpfengewebe, um die Gewebenitrierung zu visualisieren, die an Stellen von Trypanoplasma borreli Infektion [21]. Wir verwendeten denselben Antikörper für die Immunhistochemie an Zebrafischembryonen, um die Produktion von RNS als Reaktion auf . zu visualisieren m. marinum Infektion (Abbildung 3). Diese Technik visualisiert auch den nitrosativen Stress, dem das Wirtsgewebe bei der Freisetzung von RNS ausgesetzt ist. Die Auflösung von Entzündungen, die nach solchen Belastungen Gewebeschäden verhindern sollten, wurde auch bei Zebrafischen untersucht. Dies hat zu neuen Erkenntnissen über die der Auflösung zugrunde liegenden Mechanismen geführt, einschließlich der Apoptose und der retrograden Chemotaxis von Neutrophilen mit dem sauerstoffempfindlichen Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor-1α (Hif-1α), die bei der Kontrolle dieser Mechanismen eine Rolle spielen [171, 180].


(ein)
(B)
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(C) Vor Ort Nachweis reaktiver Stickstoffspezies. Zebrafischembryonen vom Wildtyp (Albino 28 hpf) wurden mit 200 koloniebildenden Einheiten (KBE) von . in die Schwanzvene injiziert m. marinum Mma20 Exprimieren eines pMST3::mCherry-Vektors. Konfokale Bilder wurden von einer Schwanzregion der sich entwickelnden Larve 3 Tage nach der Infektion (3 dpi) aufgenommen, ein Punkt, an dem die m. marinum Infektion (a) festgestellt wurde. Embryonen wurden in 4% Paraformaldehyd bei 3 dpi fixiert, und es wurde eine Immunhistochemie unter Verwendung eines Anti-Nitrotyrosin-Antikörpers durchgeführt, der die Gewebenitrierung erkennt (b) [21]. Zu diesem Zeitpunkt kann eine Kolokalisation (c) zwischen Bakterien und eine ausgedehnte Gewebenitrierung beobachtet werden. Maßstabsleiste: 10

4. Genexpressionsprogramme, die angeborene Immunantworten widerspiegeln

4.1. Genomweites Expressionsprofiling

Die Verfügbarkeit der Zebrafisch-Genomsequenz erleichtert die Verwendung von Microarray- und Deep-Sequencing-Techniken für genomweites Expressionsprofiling. Zebrafischembryonen und -larven sind nützlich für in vivo Analyse von Genexpressionsprofilen nach Infektion, da große Zahlen gepoolt werden können, um individuelle Variationen auszugleichen. Das Poolen sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, und es ist ratsam, die Schlussfolgerungen durch Analysen auf Einzelembryoebene zu überprüfen [123]. Für die Isolierung einzelner Embryo-RNA wurde ein Protokoll entwickelt, das ausreichend RNA für die Mikroarray- oder RNA-Sequenzierung liefert [181]. Expressionsprofilierung kann entweder auf Gesamtorganismusebene oder an FACS-sortierten Immunzellen aus transgenen Linien durchgeführt werden. Der letztere Ansatz wurde verwendet, um die transkriptionelle Signatur früher myeloischer Zellen zu bestimmen [87]. Microarray-Analysen von erwachsenen Zebrafischen und Embryonen, die mit verschiedenen Krankheitserregern infiziert sind, haben Einblicke in das Transkriptom während der Infektion und Hinweise für weitere funktionelle Studien geliefert (Tabelle 1). Die Transkriptionsreaktion von Zebrafischembryonen und Erwachsenen zeigte eine klare Konservierung, wobei die Wirtsreaktionen in anderen Wirbeltiermodellen und menschlichen Zellen nachgewiesen wurden. Zu den Genen, die bei einer Infektion induziert wurden, gehörten Rezeptoren, die an der Erkennung von Krankheitserregern beteiligt sind, Signalintermediate, deren nachgeschaltete Transkriptionsfaktoren (wie NF B und AP-1) und Entzündungsmediatoren. Darüber hinaus führten diese Studien zur Identifizierung neuer immunresponsiver Gene und Infektionsmarker, zum Beispiel des DNA-schadensregulierten Autophagie-Modulator-1-Gens (dram1), das in einer Knockdown-Studie von Traf6, einem zentralen Zwischenprodukt der TLR- und TNF-Rezeptor-Signalgebung, identifiziert wurde [37].

4.2. Vergleich von Genexpressionsprofilen, die durch verschiedene bakterielle Krankheitserreger induzierten

Um die Ähnlichkeiten und Unterschiede der angeborenen Immunantwort gegen verschiedene bakterielle Krankheitserreger zu veranschaulichen, zeigt Abbildung 4 einen Vergleich der Genexpressionsprofile von Zebrafischen, die mit Edwardsiella tarda, S. Typhimurium, und m. marinum. E. tarda ist ein Gram-negativer, natürlich vorkommender Fischpathogen, der zur Familie der Enterobacteriaceae gehört. In seinem Wirt, E. tarda ist in der Lage, der Komplementaktivität zu widerstehen und kann in Makrophagen überleben [184]. Es verursacht eine fortschreitende Krankheit, wenn es 28 Stunden nach der Befruchtung (hpf) von Embryonen in die Schwanzvene injiziert wird, was innerhalb von 2 Tagen nach der Infektion (dpi) zur Mortalität führt [123]. S. typhimurium (kurz für S. enterica Serovar Typhimurium), das ebenfalls zur Familie der gramnegativen Enterobacteriaceae gehört, verursacht Salmonellose bei einem breiten Wirtsspektrum. S. Typhimurium ist eine fakultativ intrazelluläre Spezies, die in phagozytischen und nicht-phagozytischen Zellen überleben kann. Nach der Internalisierung überlebt und repliziert es in einem modifizierten Phagosom, das als bekannt ist Salmonellen-enthaltende Vakuole. Mögen E. tarda, Injektion von S. Typhimurium in die Schwanzvene bei 28 hpf führt zu einer fortschreitenden Erkrankung, die zur Mortalität des Embryos während der ersten 30 Stunden nach der Infektion (hpi) führt [13, 185]. Im Gegensatz, m. marinum Injektion im gleichen Stadium führt zu einer chronischen Infektion, die während der Larvenentwicklung persistiert. m. marinum ist ein natürlicher Krankheitserreger von Knochenfischen und ein naher Verwandter von m. Tuberkulose, dem Erreger der Tuberkulose beim Menschen. Mykobakterien haben eine dicke, wachsartige, säurebeständige Zellwand mit charakteristischen Lipiden, die für die Virulenz wichtig sind. Beide m. marinum und m. Tuberkulose haben die Fähigkeit, sich innerhalb von Makrophagen zu replizieren, was schließlich dazu führt, dass sie Apoptose durchlaufen. Abhängig von sezernierten Virulenzfaktoren, die zwischen konserviert sind m. marinum und m. Tuberkulose, werden andere Makrophagen von der anfänglichen Infektionsstelle angezogen. Diese werden durch Phagozytose der apoptotischen Überreste infiziert, was schließlich zur Bildung eines Granuloms führt [186]. Unter Verwendung des Zebrafischembryomodells haben Ramakrishan et al. haben neue Erkenntnisse geliefert, die die Bedeutung des angeborenen Immunsystems für die Kontrolle demonstrieren m. marinum Infektion in frühen Stadien der Pathogenese [1, 2, 124, 187, 188].


Vergleich der angeborenen Immunantwort des Zebrafisches auf verschiedene bakterielle Krankheitserreger. Genexpressionsprofile von Zebrafischembryonen und Erwachsenen, die mit . infiziert sind E. tarda FL6-60 (et), S. TyphimuriumSL1027(St), und m. marinum Mma20 (Mm) werden in einer Heatmap dargestellt. Embryonen wurden mit 200 KBE jedes Erregers in die Schwanzvene bei 28 hpf infiziert und einzeln bei 8 hpi für . schockgefroren E. tarda und S. Typhimurium, und bei 8 hpi und 4 dpi für m. marinum. Dreifache Proben für jeden Infektionszustand wurden mit Proben von Kontrollembryonen (mit PBS injiziert) unter Verwendung eines gemeinsamen Referenz-Mikroarray-Designs verglichen. Die Rohdaten wurden in der Gene Expression Omnibus-Datenbank unter der Zugangsnummer GSE35474 hinterlegt. Die Daten aus embryonalen Infektionen wurden mit Daten aus einer Studie verglichen, in der erwachsene Zebrafische intraperitoneal mit m. marinum Mma20, danach wurden RNA-Proben bei 1 dpi und 6 dpi entnommen [22]. Die Dosis der Mma20 Der in der Infektionsstudie bei Erwachsenen verwendete Stamm war innerhalb von Tagen nach dem letzten Probenahmepunkt bei 6 dpi tödlich. In die Heatmap wurden nur Gene aufgenommen, die für diese Arbeit relevant sind. Alle ausgewählten Gene werden durch mindestens zwei Sonden repräsentiert, die eine signifikante Hoch- oder Herunterregulierung zeigten (Signifikanz-Grenzwerte für das Verhältnis von infizierten gegenüber Kontrollgruppen wurden auf das 2-fache mit

Ergänzend zu zuvor berichteten Transkriptomdaten (Tabelle 1) präsentieren wir hier neue Daten zum Vergleich der Genexpressionsprofile, die durch E. tarda, S. Typhimurium, und m. marinum unter ähnlichen Bedingungen (Abbildung 4). Wir injizierten 200 koloniebildende Einheiten (KBE) jedes Pathogens in die Schwanzvene von 28 hpf Zebrafischembryonen und analysierten die Reaktion bei 8 hpi. Schon seit m. marinum eine chronische Infektion entwickelt, haben wir auch bei 4 dpi Proben genommen, einem Zeitpunkt, an dem Granulome vorhanden sind. Schließlich verglichen wir das Transkriptomprofil der embryonalen Proben mit Daten aus einer früheren Studie, in der erwachsene Zebrafische mit dem gleichen Stamm von . infiziert waren m. marinum [22].

Die beiden progressiven gramnegativen Erreger, E. tarda und S. Typhimurium, induzierte eine starke frühe Immunantwort bei 8 hpi, während die chronische m. marinum Infektion führte zu diesem Zeitpunkt kaum zu einer Reaktion. Bei 4 dpi ist das Transkriptomprofil von m. marinum-infizierte Embryonen zeigten eine Immunantwort, obwohl diese immer noch schwächer war als die Reaktion auf E. tarda oder S. Typhimurium Infektion bei 8 hpi. Bei Erwachsenen ist die Immunantwort auf m. marinum Es wurde gezeigt, dass sich die Infektion in ähnlicher Weise entwickelt, mit kaum Induktion proinflammatorischer Gene bei 1 dpi und einer stärkeren Reaktion bei 6 dpi, als die Fische Krankheitssymptome zeigten [22]. Infektionen mit E. tarda und S. Typhimurium führte zu einem bemerkenswert ähnlichen Transkriptom. Trotzdem wurden feine Unterschiede beobachtet, wie die Hochregulierung von Tlr3, die spezifisch für war E. tarda Infektion in diesem Datensatz und die Variation im Panel von Zytokinen, die bei diesen Infektionen exprimiert werden.

Interessanterweise zeigten verschiedene PRRs, zum Beispiel Tlr5a und 5b, eine erhöhte Expression bei der Infektion, was höchstwahrscheinlich auf einen erhöhten Bewusstseinszustand hindeutet, der zur Identifizierung der eingedrungenen Krankheitserreger erforderlich ist. Im Gegensatz dazu waren das fischspezifische Tlr18, die Scavenger-Rezeptoren CD36, scarb1 und scarb2 und das C-Typ-Lectin Mbl unter einigen Bedingungen herunterreguliert. In vielen Fällen wurden Signalzwischenstufen stromabwärts von PRRs hochreguliert, wobei sie die Aktivierungssignale, die sie von ihren jeweiligen Rezeptoren erhalten, weiterleiten und möglicherweise verstärken.Eine breite Palette von Transkriptionsfaktoren mit gut etablierten Funktionen in der Immunität (z. B. Atf3, Jun und Fos, Rel und die Mitglieder der IRF- und Stat-Familie) wurden unter allen getesteten Bedingungen signifikant hochreguliert, mit Ausnahme des 8-hpi-Zeitpunkts von m. marinum Infektion, während wir hauptsächlich bei erwachsenen Fischen eine Hochregulation von Transkriptionsfaktoren der onkogenen Myc-Familie beobachteten. Der hämatopoetische Transkriptionsfaktor Spi1 (Pu.1) wurde in hochreguliert m. marinum Infektion von Embryonen und Erwachsenen. Gene für die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine wie TNFα (zwei Gene im Zebrafisch: tnfa und tnfb), IL1β, und IL8 und für das entzündungshemmende Zytokin IL10 wurden durch eine Infektion mit einem der drei Pathogene induziert. Andere Zytokine schienen für bestimmte Krankheitserreger spezifischer zu sein oder zu dem von uns untersuchten Infektionszeitpunkt nicht exprimiert zu werden.

Wir beobachteten auch eine erhöhte Expression von Genen, die an Effektormechanismen beteiligt sind. Eine Hochregulierung der Gene, die für Lysozym, Myeloperoxidase und iNos kodieren, war jedoch nur bei erwachsenen Zebrafischen nachweisbar, die mit m. marinum. Eine Infektion mit einem der drei Erreger führte zu einer erhöhten Genexpression von ncf1, eine Untereinheit des neutrophilen NADPH-Oxidase-Komplexes. Proteasen sind ein wichtiger Teil der angeborenen Immunantwort und wirken bei der Reorganisation der extrazellulären Matrix, um die Leukozytenmigration zu ermöglichen, beim Abbau von Mikroben und bei der Verarbeitung von Zytokinen. Bei erwachsenen Zebrafischen, die mit infiziert sind m. marinum, beobachteten wir eine Hochregulation von Cathepsin-ähnlichen 1a und 1b (ctsl1a und ctsl1b), Mitglieder der lysosomalen Cathepsin-Familie, die bei der Zerstörung von Mikroben hilft. Ausdrucksstufen von casp6 und Kaspb, Mitglieder der Cystein-Asparaginsäure-Protease (Caspase)-Familie, die an der Apoptose beteiligt ist, wurden in verschiedenen Stadien der Infektion bei Erwachsenen und Embryonen herunterreguliert. Die Matrixmetalloproteinase (mmp) Gene 9 und mmp13 erwiesen sich als ausgezeichnete Marker für Infektionen, da ihre Genexpression durch induziert wurde E. tarda, S. Typhimurium und m. marinum.

Unsere Daten legen ferner nahe, dass die Komplementaktivierung während der frühen angeborenen Immunantwort eine wichtige Rolle spielt, da eine große Anzahl von Komplementfaktor-Genen bei einer Infektion eine erhöhte Expression zeigt. Hochregulierte Expression der Autophagie-Markergene lc3 und gabarap bei Erwachsenen infiziert mit m. marinum weist auf eine Rolle der Autophagie bei der Kontrolle dieser Infektion hin. Interessanterweise wurde ein Makrophagen-exprimiertes Gen mit unbekannter Funktion in der Immunität, mpeg1 [87], wird während der embryonalen Immunantwort gegen alle drei Pathogene herunterreguliert. Das Maushomologe dieses Gens kodiert für ein Perforin-ähnliches Protein, das in reifen Makrophagen und Prionen-infizierten Gehirnzellen exprimiert wird [189]. Wir haben auch eine spezifische Hochregulation von Genen mit bisher unbekannter Funktion in der Immunität beobachtet, wie dem immunresponsiven Gen 1 (irg1). Dieses Gen ist in Vertebraten hoch konserviert und weist eine hohe Homologie zur bakteriellen Methylcitrat-Dehydrogenase auf [190]. Wir haben auch einige Gene, die an der adaptiven Immunität beteiligt sind, in unseren Vergleich einbezogen, den Lymphozyten-Marker rag1, das Gen der schweren Immunglobulinkette ähm, und das Antigen-präsentierende Haupthistokompatibilitätskomplex-Klasse-I-UEA-Gen (mhc1uea). Auch wenn noch keine Zellen des adaptiven Immunsystems vorhanden sind, können Embryonen infiziert mit E. tarda oder S. Typhimurium erhöhen die Expression des MHC I-Gens. Schließlich bei einer Infektion mit S. Typhimurium und m. Marim, beobachten wir die Hoch- und Herunterregulation von Chitinasen, einer Familie von Genen, der eine Rolle bei den Wirt-Mikroben-Interaktionen zugeschrieben wird, die an der Entwicklung akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen beteiligt sind [191].

5. Diskussion

Modelle für Infektionskrankheiten bei Zebrafischen haben begonnen, einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Wirt-Pathogen-Interaktionsmechanismen zu leisten. Ein gutes Beispiel ist die Entdeckung des Mechanismus, durch den ein mykobakterieller Virulenzfaktor (ESAT6) mmp9 Expression in Epithelzellen des Wirts, die benachbart zu infizierten Makrophagen sind, was die Rekrutierung von Makrophagen und die Bildung von Granulom-ähnlichen Aggregaten verbessert, die eine Replikationsnische für Mykobakterien bieten [2]. Die Kombination von Genetik und in vivo Die Bildgebung in Zebrafischembryonen ist in anderen Wirbeltiermodellen beispiellos. Darüber hinaus bieten Zebrafischembryonen ein ideales Modell für den Hochdurchsatz in vivo Screening von antimikrobiellen Wirkstoffkandidaten oder neuen Impfstoffkandidaten [192, 193]. Die Kenntnis des Immunsystems des Zebrafisches ist auch beim Hochdurchsatz-Screening auf Krebs bei Zebrafischembryonen wichtig [194]. Viele Aspekte der Zebrafischimmunität bedürfen jedoch noch einer weiteren Charakterisierung und Validierung.

Derzeit verfügbare transgene Linien unterscheiden deutlich Makrophagen (gekennzeichnet durch csf1r/fms und mpeg1) aus Neutrophilen (gekennzeichnet durch mpx und lyz) in Embryonen und Larven, aber es gibt keine ausreichenden Kenntnisse über Oberflächenmarker, um verschiedene Subpopulationen von Makrophagen und Neutrophilen zu identifizieren. Ähnlich wie bei Säugetieren gibt es Hinweise auf die Existenz von Subpopulationen von klassisch aktivierten Makrophagen (M1: hohe Produzenten von proinflammatorischen Mediatoren, ROS und NO) und alternativ aktivierten Makrophagen (M2: hohe Produzenten von antiinflammatorischen Mediatoren) in Fischen [195] . Die Polarisierung von Makrophagen in Richtung dieser Subtypen spielt eine entscheidende Rolle in der Pathologie sowohl von Infektionskrankheiten als auch von Krebs [196]. Darüber hinaus wurden kürzlich verschiedene Subpopulationen von Säugetier-Neutrophilen (N1 und N2) beschrieben, die pro- und antitumorigene Eigenschaften aufweisen [197] und die wahrscheinlich auch unterschiedliche Funktionen während der Pathologie von Infektionskrankheiten haben werden. Es wurde gezeigt, dass Tumorimplantate in Zebrafischembryonen eine heterogene Population von Leukozyten anziehen, einschließlich Zellen, die Arginase exprimieren, einen Marker für alternativ aktivierte Makrophagen [177]. Darüber hinaus sind die neutrophilen Marker mpx, mych, und lyz zeigen keine vollständige Überlappung [177, 198], und Marker wie cxcr3.2 und ptpn6, die in eintägigen Embryonen spezifisch für Makrophagen sind, markieren in späteren Stadien auch eine Untergruppe von Neutrophilen [87]. Die zukünftige Entwicklung transgener Linien, die diese multiplen myeloischen Untergruppen unterscheiden können, würde die Verwendung von Zebrafischmodellen für angeborene Immunität und Studien zu Infektionskrankheiten weiter stärken.

Wie in diesem Artikel beschrieben, wurden in Zebrafischen Gegenstücke zu den wichtigsten Wirbeltier-PRRs und nachgeschalteten Signalkomponenten identifiziert, aber bisher wurden nur relativ wenige in Modellen für Infektionskrankheiten funktionell untersucht. Kürzlich wurden neue PRRs bei Säugetieren beschrieben, wie die INF-induzierbare dsRNA-aktivierte Proteinkinase R (PKR) [199], der DNA-abhängige Aktivator von IFN-regulatorischen Faktoren (DAI) des zytosolischen DNA-Sensors [200], und a zytosolischer DNA-Rezeptor namens AIM2 (fehlt bei Melanom 2) [201]. Bisher wurde nur das Zebrafisch-Homolog für PKR identifiziert. Darüber hinaus wurden autophagische Adapter, die als Sequestosom 1/p62-like Rezeptoren (SLRs) bekannt sind und zwischen Zebrafischen und Menschen konserviert sind, kürzlich als eine neue Kategorie von PRRs vorgeschlagen, da sie die Fähigkeit besitzen, Ziele für immunvermittelte Autophagie zu erkennen und einzufangen [ 202].

Verschiedene Datensätze aus Transkriptomanalysen haben die Spezifität von Immunantworten auf verschiedene Krankheitserreger gezeigt. In zukünftigen Studien kann die Analyse dieser Reaktionen durch FACS-Sortierung von Immunzellpopulationen aus infizierten Embryonen verfeinert werden, wobei markierte Pathogene in Kombination mit transgenen Linien für verschiedene Immunzelltypen verwendet werden. Zum Beispiel ist es nun in greifbare Nähe gerückt, die Unterschiede in der Genexpression zwischen m. marinum-infizierte Makrophagen in einem Granulom und haben kürzlich nicht infizierte Makrophagen angezogen. Darüber hinaus wird die simultane Profilerstellung von Pathogen- und Wirtsgenen ein herausfordernder Ansatz sein, um die komplexen Mechanismen zu entschlüsseln, die den Wirt-Pathogen-Interaktionen zugrunde liegen. Die Transkriptomanalyse zeigt nur veränderte RNA-Spiegel bei einer Infektion, und daher ist die Anwendung proteomischer und epigenetischer Analysen erforderlich, um die Regulierung von Immunantworten auf verschiedenen Ebenen zu untersuchen. Transkriptomstudien haben gezeigt, dass viele Gene, die noch nicht gut untersucht sind, auf Infektionen ansprechen (z. dram1, mpeg1, irg1, und irg1l, oben erwähnt) und eine aufkommende Immunfunktion für mehrere Chitinase-ähnliche Proteine ​​während einer Infektion [13, 37, 123]. Hier und in anderen neueren Arbeiten [4, 203, 204] sind viele Infektionsmodelle für Zebrafische beschrieben worden, die verwendet werden können, um die Funktionen dieser Gene in verschiedenen pathogenen Interaktionen zu untersuchen, entweder durch Morpholino-Knockdown in Embryonen oder durch stabile Knockout-Linien, die heutzutage durch Hochdurchsatz-Resequenzierung von Mutantenbibliotheken oder durch gezielte Knock-Down-Ansätze mit Technologien wie Zinkfinger-Nukleasen (ZFNs) oder Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-Nukleasen (TALENs) sehr effizient identifiziert werden [205].

Danksagung

Die Autoren danken Dan Klionsky (Universität Michigan) für die GFP-Lc3-Zebrafischlinie, Maria Forlenza (Universität Wageningen) für den Anti-Nitrotyrosin-Antikörper und Phil Elks für die kritische Lektüre des Artikels. Die Infektionsforschung in unserem Labor wird durch das Smart-Mix-Programm des niederländischen Wirtschaftsministeriums und des Ministeriums für Bildung, Kultur und Wissenschaft, das 7. Rahmenprojekt der Europäischen Kommission ZF-HEALTH (HEALTH-F4-2010-242048) und das Europäische Marie-Curie-Netz für Erstausbildung FishForPharma (PITN-GA-2011-289209).

Verweise

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