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Wird der Schleim durch die Anwesenheit von Ionen erheblich beeinflusst?

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Im Schleim gibt es neben Wasser und den Schleimstoffen (Proteine ​​für Schleim) auch Ionen wie $Ca^{2+},Na^{+}$, usw. Ich habe gelesen, dass diese Ionen die Schleimschwellung kontrollieren können, d. h. das Volumen, das der Schleim einnimmt. Darüber hinaus habe ich gehört, dass einige Polymere durch die Anwesenheit von Ionen beeinflusst werden können. Diese werden als "elektroaktive Polymere" bezeichnet. Ist Schleim eine Substanz, die ihre Konsistenz dramatisch ändert, wenn Ionen hinzugefügt oder entfernt werden (gleichbedeutend, wenn sich der pH-Wert aufgrund von $H^+$ Ionen)?


Jawohl. Schleim wird durch die Bewegung von Ionen hydratisiert.

Zellen können kein Wasser bewegen. Zellen können nur Ionen bewegen und Wasser folgt dem osmotischen Gradienten. Wenn der Schleim hydratisiert wird, bewegen die Zellen Ionen in den Schleim und Wasser folgt. Ein Versagen dieses Systems wird bei Mukoviszidose beobachtet.

Zielgerichtete Ionenkanäle bei Mukoviszidose

CFTR, das bei Mukoviszidose (CF) defekte Protein, vermittelt direkt den Transport von Chlorid und anderen Anionen durch die apikale Membran verschiedener Epithelzelltypen [1], [2]. Daher verursachen Mutationen, die die CFTR-Funktion beeinträchtigen, ein starkes Ungleichgewicht im Ionen- und Wassertransport, das zu einer Vielzahl von negativen Auswirkungen in verschiedenen Organen führt. In der Lunge scheint eine gestörte Sekretion von Chlorid und Bikarbonat mehrere Folgen zu haben. Erstens führt eine verminderte Sekretion von Elektrolyten und folglich von Wasser zu einer Dehydration der Atemwegsoberflächen mit einer Beeinträchtigung der mukoziliären Clearance [3]…

Menschen mit Mukoviszidose haben einen defekten Chloridkanal und können Chlorid nicht in den Schleim überführen. Sie haben daher dicken Schleim mit ungewöhnlich niedrigem Wassergehalt, und viele der Probleme, die sie mit ihren Lungen haben, sind darauf zurückzuführen, dass dieser dicke Schleim seine Funktionen nicht gut erfüllt.


DIE HAUT | Hagfish Schleim

D. S. Fudge , . T. M. Winegard , in Encyclopedia of Fish Physiology , 2011

GMCs und Mucinvesikel

GMCs unterscheiden sich von den kleinen und großen Schleimzellen, die in der Epidermis von Schleimfischen vorkommen. Die einzige Funktion von GMCs besteht darin, kondensierte Muzine in scheibenförmige membrangebundene Vesikel mit einem Durchmesser von etwa 7 µm zu verpacken ( Figur 4 ). Wenn reife GMCs aus der Schleimdrüse ausgestoßen werden, verlieren sie ihre Plasmamembran (vermutlich durch Scherung im Drüsengang) und setzen zahlreiche Vesikel frei, die bei Kontakt mit Meerwasser anschwellen und platzen. Im Vergleich zu GTCs sind GMCs und ihre Sekretionsprodukte kaum untersucht. Die Gene für die Moleküle, aus denen die Schleimkomponente von Schleim von Schleimfischen besteht, müssen noch charakterisiert werden, aber histologische Färbung und Immunmarkierung legen nahe, dass es sich um Muzine handelt. Mucine sind sehr große (0,5–30 MDa), stark glykosylierte Proteine, bei denen bis zu 85 % des Trockengewichts aus Kohlenhydraten bestehen. Hagfish-Mucine sind einzigartig, da sie nur 12% Kohlenhydrate enthalten und weniger Serin und mehr Sulfat enthalten als typische Mucine. Schleim von Hagefischen enthält auch höhere Mengen an Lysozym, alkalischer Phosphatase, Cathepsin B und Proteasen im Vergleich zum epidermalen Schleim der Schleime.

Figur 4 . Ein kleiner Exsudatklumpen, der aus einer Schleimdrüse gesammelt und in einen Tropfen Meerwasser pipettiert wurde. Schleimdrüsenexsudat des Hagfish enthält zwei feste Hauptkomponenten – Fadenstränge (Pfeile), die aus einem einzelnen gewundenen Zwischenfilamentbündel bestehen, und Muzinbläschen (Pfeilspitzen), die als körniges Material zwischen den Fadensträngen erscheinen. Das gezeigte Material repräsentiert etwa 5 nl Exsudat.

Von Herr JE, Winegard TM, O'Donnell MJ, Yancey PH und Fudge DS (2010)Stabilisierung und Schwellung von Schleimschleimvesikeln. Zeitschrift für experimentelle Biologie 213: 1092–1099 .

Es wird angenommen, dass Hagfish-Schleim-Mucinvesikel eine interne Osmolarität von etwa 897 mOsm aufweisen, basierend auf der Tatsache, dass sie in Magnesiumsulfatlösungen mit niedrigeren Osmolaritäten brechen und in Magnesiumsulfatlösungen mit höheren Osmolaritäten stabil sind. Die Vesikel sind in 1 M Lösungen mit den Anionen Citrat, Sulfat und Phosphat, Acetat oder Tartrat stabil, platzen jedoch in ähnlichen Lösungen, die Chlorid-, Bicarbonat- oder Nitrationen enthalten. Diese Experimente legen nahe, dass die Vesikelmembran für einwertige Anionen durchlässig, jedoch für mehrwertige Anionen undurchlässig ist. Das Aufbrechen der Vesikel erfolgt wahrscheinlich nicht durch einen einfachen osmotischen Wassereinstrom (da das Vesikel etwa die gleiche Osmolarität wie Meerwasser hat, wenn auch nicht leicht hypoosmotisch), sondern eher durch den Einstrom von Ionen wie Chlorid durch die Vesikelmembran, der dann eine nachfolgende sekundäre osmotischer Einstrom von Wassermolekülen. Das Wasser lässt die Vesikel anschwellen und dann platzen, ( Abbildung 5 ), was zur Freisetzung der Mucinmoleküle in die äußere Umgebung führt, wo sie dann frei mit der faserigen Komponente des Schleims interagieren können. Dieses Modell sagt das Vorhandensein von Anionenkanälen in der Vesikelmembran voraus, jedoch gibt es zu diesem Zeitpunkt keinen direkten Beweis dafür.

Abbildung 5. Ein Komposit aus Standbildern aus einem Video isolierter Muzinbläschen im Schleim von Myxine glutinosa reißt bei Kontakt mit Meerwasser. Zeitstempel in der unteren rechten Ecke zeigen die Zeit nach Kontakt mit Meerwasser an. Maßstab = 20 µm. Pfeilspitzen zeigen ein einzelnes Muzinvesikel an, das sich im Laufe der Zeit verändert.

Von Herr JE, Winegard TM, O'Donnell MJ, Yancey PH und Fudge DS (2010)Stabilisierung und Schwellung von Schleimschleimvesikeln. Zeitschrift für experimentelle Biologie 213: 1092–1099 .

Die Tatsache, dass die Muzinvesikel in einer so breiten Palette von Lösungen leicht platzen, wirft die Frage auf, wie sie in den Drüsenschleimzellen vor der Freisetzung aus der Schleimdrüse stabilisiert werden können. Die chemische Analyse der Flüssigkeitskomponente des Schleimexsudats hat hohe Konzentrationen von Methylaminen wie Betain, Trimethylaminoxid (TMAO) und Dimethylglycin (DMG) ergeben ( Tabelle 1 ). Obwohl diese Verbindungen in anderen Organismen als Osmolyte bekannt sind, sind weder TMAO noch Betain (die beiden am häufigsten vorkommenden Verbindungen) in der Lage, die Vesikel zu stabilisieren, selbst bei Konzentrationen, die die interne Osmolarität der Vesikel selbst überschreiten ( Abbildung 6 ). Noch faszinierender ist die Tatsache, dass der klare Überstand, der beim Zentrifugieren von frischem Schleimexsudat erhalten wird, ebenfalls nicht stabilisiert ( Abbildung 7 ). Dies legt nahe, dass die Stabilisierung von Vesikel innerhalb der Drüse von der chemischen Mikroumgebung innerhalb der GMCs oder einem anderen Mechanismus wie erhöhtem hydrostatischen Druck abhängen kann.

Tabelle 1 . Die Konzentration von identifizierten anorganischen und organischen Osmolyten in der Flüssigkeitskomponente (Überstand) von frischem Schleimexsudat

OsmolytKonzentration (mmol L −1 )
Cl − 191.5 ± 6.6
K + 143.0 ± 3.0
Nein + 41.2 ± 2.6
Mg 2+ 2.15 ± 0.76
Ca 2+ 0.000 45 ± 0.000 09
pH7.31 ± 0.02
Gesamt anorganisch379
Betain218 ± 7
TMAO101.3 ± 4.8
Glycin79.9 ± 7.5
Dimethylglycin68.6 ± 6.0
Kreatin15.0 ± 1.4
Inositol2.30 ± 0.68
b-Alanin2.17 ± 0.68
Taurin2.13 ± 0.42
Glucose1.23 ± 0.22
Gesamt organisch490 ± 10

Die Gesamtosmolarität des Überstands beträgt ungefähr 888 mOsm.

Werte sind Mittelwerte ± SEM, n = 5.

Anorganische Ionen wurden mit ionenspezifischen Elektroden gemessen.

Organische gelöste Stoffe wurden unter Verwendung von HPLC analysiert und TMAO wurde unter Verwendung von Eisensulfat und EDTA analysiert.

TMAO, Trimethylaminoxid.

Abbildung 6. Der Prozentsatz isolierter Muzinvesikel aus dem Schleim von Myxine glutinosa die nach 60 s Exposition gegenüber unterschiedlichen Konzentrationen von Betain in 5,0 mM Tris, pH 8,0 (durchgezogene Linie) aufbrach. Die gepunktete Linie stellt den Effekt der Änderung der Betainkonzentration in Gegenwart von Meersalzen (33‰) dar. Werte sind Mittelwerte ± SEM (n = 6 in jeder Behandlung). Die Zwei-Wege-ANOVA zeigte signifikante Auswirkungen der Betainkonzentration und des Vorhandenseins oder Fehlens von Meersalzen (P & 0,05).

Von Herr JE, Winegard TM, O'Donnell MJ, Yancey PH und Fudge DS (2010)Stabilisierung und Schwellung von Schleimschleimvesikeln. Zeitschrift für experimentelle Biologie 213: 1092–1099 .

Abbildung 7. Der Prozentsatz der Muzinvesikel, die nach 60 s Exposition gegenüber verschiedenen Lösungen platzten. Werte sind Mittelwerte ± SEM (n = 6 in jeder Behandlung). Unterschiedliche Kleinbuchstaben kennzeichnen signifikante Unterschiede zwischen den Mittelwerten (P & 0,05).

Von Herr JE, Winegard TM, O'Donnell MJ, Yancey PH und Fudge DS (2010)Stabilisierung und Schwellung von Schleimschleimvesikeln. Zeitschrift für experimentelle Biologie 213: 1092–1099 .


Studie enthüllt neue Hinweise auf Überproduktion von Schleim bei Asthma und COPD

Bei der Lösung eines 20-jährigen Rätsels über die Rolle eines Proteins, das mit der Schleimproduktion verbunden ist, liefern Forscher neue Erkenntnisse, die zu neuen Behandlungen für Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Mukoviszidose und andere Krankheiten führen können.

Share on Pinterest Wenn menschliche Zellen dem Triggerprotein CLCA1 (rot) ausgesetzt sind, beginnen sie, den Chloridionenkanal TMEM16A (grün) auf ihrer Oberfläche zu exprimieren – eine Interaktion, die Forscher glauben, dass sie für die Überproduktion von Schleim bei Asthma und COPD verantwortlich sein könnte.
Bildnachweis: Z. Yurtsever/WUSTL

Die Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis (WUSTL), MO, berichten über ihre Ergebnisse in der Zeitschrift eLife.

Thomas J. Brett, leitender Studienautor und Assistenzprofessor für Medizin an der WUSTL, sagt:

„Die neue Studie legt den Grundstein für die Entwicklung von Behandlungen für Krankheiten wie Asthma, COPD, Mukoviszidose und sogar bestimmte Krebsarten.“

Bei Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) produziert der Körper zu viel Schleim, was das Atmen erschwert.

Bei Mukoviszidose wird der produzierte Schleim zu dick und verstopft die Lunge und den Verdauungstrakt.

Die Bedeutung der neuen Studie liegt in den Enthüllungen über Ionenkanäle – spezielle Proteine, die Poren in der Zellmembran bilden und helfen, den Fluss geladener Teilchen in und aus der Zelle zu regulieren.

Ionenkanäle ermöglichen es Zellen, elektrische Signale zu senden und zu empfangen und wichtige Funktionen für die Gesundheit zu erfüllen, wie zum Beispiel Substanzen wie Schleim abzusondern, den Herzrhythmus zu kontrollieren und die Gehirnfunktion zu unterstützen.

Der Fluss von Chloridionen in und aus den Zellen hilft beispielsweise, die Produktion von Schleim zu kontrollieren – einer schützenden Auskleidung in unserer Luftröhre und anderen Atemwegen. Schleim – der aus Glykoproteinen und Wasser besteht – fängt Verschmutzungen und Fremdpartikel ein, bevor sie der Lunge schaden können.

Bei Erkrankungen wie Mukoviszidose und Asthma wird jedoch zu viel Schleim produziert, der das Atmen erschwert und das Infektionsrisiko erhöht.

Vor etwa 20 Jahren identifizierten Wissenschaftler ein Protein namens CLCA1, das, wenn es in hohen Konzentrationen in Zellen, die die Atemwege auskleiden, gefunden wird, seit langem mit einer Überproduktion von Schleim in Verbindung gebracht wird. Lange Zeit dachte man, CLCA1 sei ein Chloridionenkanal, da Mitglieder der CLCA-Proteinfamilie anscheinend Chloridionen in und aus Zellen transportieren.

Schließlich, als weitere Hinweise gefunden wurden, entschieden die Wissenschaftler, dass CLCA-Proteine ​​keine Kanäle waren, sondern Auslöser, die sie aktivierten Kanäle, damit Chloridionen die Zellmembranen passieren können. Es war jedoch nicht klar, welche Kanäle die CLCA-Proteine ​​wie ansteuern. Prof. Brett merkt an:

„Wenn Zellen CLCA1 exprimieren, produzieren sie Chloridströme. Aber als wir die dreidimensionalen Strukturen von Proteinen besser verstehen konnten, erkannten Forscher auf diesem Gebiet, dass CLCA-Proteine ​​keine Kanäle sein können. Es stellte sich also die Frage, wie sie diese Ströme aktivieren, wenn sie keine Kanäle sind?“

Prof. Brett und sein Team fanden heraus, dass bei der Freisetzung von CLCA1 aus menschlichen Zellen Chloridionen freigesetzt werden, wenn der Kanal das Vorhandensein von Kalziumionen erkennt.

Das Team stellte auch fest, dass die durch CLCA1 ausgelöste Bewegung von Chloridionen sehr ähnlich der Art und Weise aussieht, wie Chloridionen einen als TMEM16A bekannten Kanal passieren, und beschlossen daher, zu untersuchen, ob diese beiden Proteine ​​interagieren.

TMEM16A – das erst vor 7 Jahren bei Säugetieren entdeckt wurde – kommt reichlich in Zellen vor, die die Atemwege auskleiden. Es gibt Hinweise darauf, dass zu viel TMEM16A – wie zu viel CLCA1 – mit einer Überproduktion von Schleim bei Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD in Verbindung gebracht wird.

Zusammen mit seinen Kollegen zeigte Prof. Brett, dass CLCA1 TMEM16A auslöst und eine erhöhte Expression von CLCA1 die Anzahl der in benachbarten Zellen vorhandenen TMEM16A-Kanäle erhöht. Er erklärt:

„Wir glauben nicht, dass CLCA1 den Kanal tatsächlich öffnet. Tatsächlich kann der Kanal ohne CLCA1 funktionieren. Wir denken, es hält den Kanal einfach länger auf der Oberfläche der Zellen.“

Er sagt, der Grund für mehr Strom sei, dass mehr Kanäle offen sind – mehr Löcher, durch die die Ionen hindurchgehen können, und fügt hinzu:

„Das ist ein einzigartiger Befund. Wir kennen keine anderen Beispiele für diese Art der Interaktion zwischen einem Protein und einem Kanal.“

Die Ergebnisse haben weitreichende Auswirkungen. Wenn auch andere Mitglieder der Familien, zu denen diese Proteine ​​gehören, miteinander interagieren, könnte dies Aufschluss über eine Vielzahl von Erkrankungen wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen geben.

Zum Beispiel werden TMEM16-Kanäle und CLCA-Proteine ​​mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht, einschließlich Brusttumoren, die sich in die Lunge ausbreiten. Sie wurden auch mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unregelmäßigem Herzrhythmus und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.

Das Team untersucht weiterhin die Wechselwirkung zwischen dem Protein und dem Kanal und wie eine Erhöhung oder Verringerung ihrer Expression den Ionenfluss und Atemwegserkrankungen beeinflussen kann.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH), der American Lung Association, dem Center for the Investigation of Membrane Excitability Diseases und der American Heart Association finanziert.

Inzwischen, Medizinische Nachrichten heute kürzlich von einer neuen Studie erfahren, die in . veröffentlicht wurde Das BMJ Dabei zeigte sich, dass Teilnehmer, die sich gesund ernährten, ein Drittel weniger wahrscheinlich an COPD erkrankten als diejenigen, die dies nicht taten. Die Forscher definierten eine gesunde Ernährung als eine Ernährung, die reich an Gemüse, Vollkornprodukten, mehrfach ungesättigten Fetten, Nüssen und Omega-3-Fettsäuren ist und wenig rotes und verarbeitetes Fleisch, raffiniertes Getreide und zuckerhaltige Getränke enthält.


Was ist Mukoviszidose?

Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Erkrankung, die durch Mutationen im CF-Gen verursacht wird. Patienten mit Mukoviszidose haben zwei Kopien des mutierten CF-Gens und erben eine mutierte Kopie von jedem Elternteil. Wenn beide Elternteile Träger sind, dh sie haben jeweils eine mutierte Kopie des CF-Gens und eine normale Kopie des CF-Gens, besteht eine Chance von 25 %, dass das Kind Mukoviszidose hat, eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass das Kind Träger ist und eine 25-prozentige Chance, dass das Kind zwei normale Kopien des CF-Gens hat.

Die Inzidenz von Mukoviszidose weltweit variiert in den verschiedenen Regionen, wobei die höchsten Raten in Europa (1 von 2.000 bis 4.500 Neugeborenen) und die niedrigsten in Ostasien (1 von 100.000 bis 350.000 Neugeborenen) beobachtet wurden. Dieser Trend spiegelt sich auch in Ländern wie den Vereinigten Staaten von Amerika wider, in denen rassische Integration und Einwanderung auch als Risikofaktoren für die Vererbung und Entwicklung von Krankheiten angesehen werden können. Hier tritt die Krankheit bei 1 von 2.500 bis 3.500 weißen Neugeborenen im Gegensatz zu 1 von 31.000 asiatisch-amerikanischen Neugeborenen auf.

Das CF-Gen kodiert für das Cystische Fibrose-Transmembran-Leitfähigkeitsregulator-(CFTR)-Protein, das als Kanal an der Oberfläche von Epithelzellen des Verdauungs-, Atmungs- und Fortpflanzungstrakts fungiert. Dazu gehören Zellen, die Schleim, Schweiß und Verdauungsenzyme produzieren, wo sie den Transport von Chloridionen und Wasser durch die Zellmembran regulieren. Wenn die Proteinfunktion beeinträchtigt ist, ist der Transport von Ionen und Wasser in und aus der Zelle gestört. Dies führt zur Bildung von zähem und klebrigem Schleim in Organen wie Lunge, Bauchspeicheldrüse und Leber sowie zu einer erhöhten Sekretion von Chloridionen im Schweiß. Die Ansammlung von Schleim in der Lunge blockiert die Atemwege, wodurch Infektionen häufiger werden, die die Lunge schwächen und letztendlich zu Atemversagen führen. Außerdem wird die Sekretion von Verdauungsenzymen und Darmflüssigkeiten reduziert, was die Verdauung und Nährstoffaufnahme beeinträchtigt.

In normalen Zellen wird das CF-Gen zuerst transkribiert, d. h. von DNA in RNA umgewandelt, und dann translatiert, d. h. RNA wird als Matrize verwendet, um das CFTR-Protein zu erzeugen. Das Protein besteht aus zwei Transmembrandomänen (TMD), die die Pore des Kanals bilden, durch die Ionen transportiert werden, zwei Nukleotid-bindenden Domänen (NBD), die ATP hydrolysieren, und einer regulatorischen Domäne, die phosphoryliert werden muss, um den Kanal zu öffnen. Nachdem das Protein hergestellt wurde, wird es in einen funktionellen Kanal gefaltet und an die Zelloberfläche transportiert.

Struktur des CFTR-Ionenkanals PDB: 5UAK

Es gibt fünf Klassen von CF-Genmutationen, die die Proteinfunktion bei Mukoviszidose-Patienten verändern.

  • Mutationen, die nicht produzierenfunktionelles CFTR-Protein (Klasse I) : Sie umfassen Nonsense-Mutationen, dh ein Stoppsignal wird früh in das CF-Gen eingeführt, das zur Produktion eines kürzeren und nicht funktionsfähigen Proteins führt, oder Mutationen an der Spleißstelle, dh modifizieren die DNA-Sequenz des CF-Gens, um DNA-Abschnitte einzuschließen die nicht für das CFTR-Protein kodieren, oder Deletionen. 22 % der Mukoviszidose-Patienten haben mindestens eine Mutation, die zu dieser Klasse gehört. Zu dieser Mutationsklasse gehört die CFTR-Mutation G542X (Substitution der Aminosäure Glycin durch eine beliebige andere Aminosäure an Position 508).
  • Mutationen, die die CFTR-Proteinfaltung beeinträchtigen (Klasse II) : Hier führen Mutationen im CF-Gen zu einer Fehlfaltung des CFTR-Proteins. Dieses fehlgefaltete Protein wird nicht an die Zelloberfläche transportiert. 88 % der Mukoviszidose-Patienten haben mindestens eine Mutation, die zu dieser Klasse gehört. Zu dieser Mutationsklasse gehört die CFTR-Mutation F508del (Deletion der Aminosäure Phenylalanin an Position 508).
  • Mutationen, die das CFTR-Kanal-Gating beeinflussen (Klasse III): Diese Mutationen beeinträchtigen die Fähigkeit des CFTR-Ionenkanals, sich zu öffnen und zu schließen (ein „Gating“-Defekt). Klasse III umfasst Mutationen wie G551D (Substitution der Aminosäure Glycin für Aspartat an Position 551), die sich im NBD1 des CFTR-Proteins befinden. Dadurch entfällt die ATP-abhängige Öffnung des Ionenkanals, wodurch die Kanalaktivität reduziert wird. 6% aller Mukoviszidose-Patienten haben mindestens eine Mutation, die zu dieser Klasse gehört.
  • Mutationen, die die CFTR-Kanalleitung verändern (Klasse IV) : Hier wird die Kanalleitfähigkeit, d. h. der Chlorid (Cl – )-Ionenfluss, beeinträchtigt. 6% der Mukoviszidose-Patienten haben mindestens eine Mutation, die zu dieser Klasse gehört. Dazu gehören Mutationen wie R117H, die sich in der TMD befinden, die die Pore des CFTR-Kanals verändern und den Cl-Ionenfluss durch den Kanal reduzieren.
  • Mutationen, die die CFTR-Kanalproduktion reduzieren (Klasse V) : 5 % der Mukoviszidose-Patienten haben mindestens eine Mutation, die zu dieser Klasse gehört. Diese Mutationsklasse reduziert die Menge an CFTR-Protein, das sich an der Zelloberfläche befindet, entweder aufgrund einer geringeren Proteinproduktion (zB 3849+10kb C zu T) oder das auf der Zelloberfläche lokalisierte Protein ist instabil, was zu einem höheren Umsatz führt (zB 120Del23) .

Die Nasennebenhöhlen sind Hohlräume in den Gesichtsknochen. Sie sind mit einer Schleimhaut ausgekleidet, die Schleim produziert. Die Funktion oder Funktionen der Nebenhöhlen sind unbekannt. Sie können die Atemluft befeuchten, sensible Bereiche wie die Zahnwurzeln vor schnellen Temperaturschwankungen schützen, den Schädel aufhellen, bei einem Aufprall als Knautschzonen wirken oder die Resonanz unserer Stimme erhöhen.

Nebenhöhlen sind isoliert, aber mit anderen Strukturen im Gesicht verbunden, einschließlich der Nase. Dies bedeutet, dass Bakterien in eine Nebenhöhlen gelangen und eine Infektion verursachen können. Eine Nasennebenhöhlenentzündung wird als Sinusitis bezeichnet. Es beinhaltet eine Entzündung der Nebenhöhlenschleimhaut und eine übermäßige Schleimproduktion. Der Schleim kann gelb oder grün sein und wird durch die Nasentropfen oder in den Rachen abgegeben.


Ursachen - Mukoviszidose

Mukoviszidose ist eine Erbkrankheit, die durch Mutationen in einem Gen namens Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeitsregulator (CFTR) Gen. Die CFTR Gen liefert Anweisungen für das CFTR-Protein. Das CFTR-Protein befindet sich in jedem Organ des Körpers, das Schleim bildet, einschließlich Lunge, Leber, Bauchspeicheldrüse und Darm sowie Schweißdrüsen. Das CFTR-Protein wurde auch in anderen Zellen des Körpers gefunden, beispielsweise in Zellen des Herzens und des Immunsystems. Die Mutationen im CFTR Gen bewirken, dass das CFTR-Protein nicht richtig funktioniert. Dies führt zu dickem, klebrigem Schleim und Verstopfungen in der Lunge und im Verdauungssystem.

Normalerweise bedeckt Schleim winzige haarähnliche Strukturen, die Zilien in den Atemwegen Ihrer Lunge genannt werden, die die Schleimpartikel bis zu Nase und Mund transportieren, wo Ihr Körper sie loswerden kann. Bei Menschen mit Mukoviszidose funktioniert dieser Prozess nicht richtig. Erfahren Sie mehr in unserem Thema „Wie die Lunge funktioniert Gesundheit“.

Es gibt fast 2.000 bekannte krankheitsverursachende Mutationen des CFTR Gen. Verschiedene Mutationen haben unterschiedliche Auswirkungen darauf, wie das CFTR-Protein hergestellt wird und wie es funktioniert. Bei der häufigsten Genmutation, einem Teil der CFTR Gen fehlt, was zu einem Protein führt, das nicht richtig funktioniert.

Erfahren Sie mehr darüber, was das CFTR-Protein in Ihrem Körper bewirkt.

Normalerweise steuert das CFTR-Protein die Bewegung von Ionen vom Inneren der Zelle nach außerhalb der Zelle. Bei Menschen mit Mukoviszidose führt das mutierte Gen dazu, dass das Protein nicht richtig funktioniert, was wiederum die Bewegung von Natrium und Wasser beeinflusst. In diesem Fall produzieren die Schweißdrüsen Schweiß, der salziger ist als bei Menschen, die keine Mukoviszidose haben. Außerdem enthält der Schleim weniger Wasser, wodurch der Schleim dick und klebrig wird. Der dicke Schleim verursacht Blockaden in der Lunge und im Verdauungssystem.

Jeder Mensch erbt zwei CFTR Gene, ein Gen von jedem Elternteil. Kinder, die a . erben CFTR Gen mit einer Mutation von beiden Elternteilen wird Mukoviszidose haben. Wenn ein mutierter CFTR Gen wird nur von einem Elternteil und einem normalen geerbt CFTR Wird das Gen vom anderen geerbt, wird die Person ein Mukoviszidose-Träger sein. CF-Träger sind im Allgemeinen gesund, können aber die mutierten CFTR Gen auf ihre Kinder.

Das Bild unten zeigt, wie zwei Eltern, die beide CF-Träger sind, a bestehen können CFTR Genmutation auf ihre Kinder.

Vererbungsmuster für Mukoviszidose. Dieses Bild zeigt, wie CFTR-Gene vererbt werden. Eine Person erbt zwei Kopien des CFTR-Gens, eine von jedem Elternteil. Wenn jeder Elternteil ein normales CFTR-Gen und ein mutiertes CFTR-Gen hat, hat jedes Kind eine 25-prozentige Chance, zwei normale Gene zu erben, eine 50-prozentige Chance, ein normales Gen und ein Gen mit einer Mutation zu erben und ein Mukoviszidose-Träger zu sein, und eine 25-prozentige Chance, zwei Gene mit Mutationen zu erben und Mukoviszidose zu haben.


Inhalt

ENaC befindet sich in der apikalen Membran polarisierter Epithelzellen insbesondere in der Niere (hauptsächlich im Sammelrohr), der Lunge, der Haut, [7] der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane und des Dickdarms. [2] [8] [9] Epitheliale Natriumkanäle erleichtern die Na⁺-Reabsorption über die apikalen Membranen der Epithelien im distalen Nephron, im Atmungs- und Fortpflanzungstrakt sowie in den exokrinen Drüsen. Da die Na&spplus;-Ionenkonzentration eine wesentliche Determinante für die Osmolarität der extrazellulären Flüssigkeit ist, beeinflussen Änderungen der Na&spplus;-Konzentration die Bewegung von Flüssigkeiten und folglich das Flüssigkeitsvolumen und den Blutdruck. Die Aktivität von ENaC im Dickdarm und in der Niere wird durch das Mineralkortikoid Aldosteron moduliert. Es kann entweder durch Triamteren oder Amilorid blockiert werden, die medizinisch als Diuretika verwendet werden. In der Niere wird es durch atriale natriuretische Peptide gehemmt, was zu Natriurese und Diurese führt.

Epitheliale Na+-Kanäle (ENaCs) im Gehirn spielen eine bedeutende Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. [10] Vasopressin (VP)-Neuronen spielen eine zentrale Rolle bei der Koordination neuroendokriner und autonomer Reaktionen zur Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Homöostase. Eine hohe Salzaufnahme mit der Nahrung verursacht eine Zunahme der Expression und Aktivität von ENaC, was zu einer Depolarisation von VP-Neuronen im Steady-State führt. [10] Dies ist einer der Mechanismen, der zugrunde liegt, wie die Salzaufnahme über die Nahrung die Aktivität von VP-Neuronen über die ENaC-Aktivität beeinflusst. ENaC-Kanäle im Gehirn sind an der Reaktion des Blutdrucks auf Natrium aus der Nahrung beteiligt.

Hochauflösende Immunfluoreszenzstudien zeigten, dass ENaC im Respirationstrakt und im weiblichen Fortpflanzungstrakt entlang der gesamten Länge der Zilien lokalisiert ist, die die Oberfläche von Zellen mit vielen Flimmerhärchen bedecken. [8] Daher fungiert ENaC in diesen Epithelien mit beweglichen Zilien als Regulator der Osmolarität der periziliaren Flüssigkeit, und seine Funktion ist wesentlich, um das Flüssigkeitsvolumen in einer Tiefe zu halten, die für die Beweglichkeit der Zilien erforderlich ist. Im Respirationstrakt ist diese Bewegung für die Reinigung der Schleimhautoberfläche unerlässlich, und im weiblichen Fortpflanzungstrakt ist die Beweglichkeit der Zilien für die Bewegung der Eizellen unerlässlich. [8]

Im Gegensatz zu ENaC kommt CFTR, das den Chloridionentransport reguliert, nicht auf Zilien vor. Diese Ergebnisse widersprechen einer früheren Hypothese, dass ENaC durch direkte Interaktion mit CFTR herunterreguliert wird. Bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) kann CFTR ENaC nicht herunterregulieren, was zu einer Hyperresorption in der Lunge und wiederkehrenden Lungeninfektionen führt. Es wurde vorgeschlagen, dass es sich um einen ligandengesteuerten Ionenkanal handeln könnte. [11]

In den Epidermisschichten der Haut wird ENaC in den Keratinozyten, Talgdrüsen und glatten Muskelzellen exprimiert. [7] In diesen Zellen ist ENaC hauptsächlich im Zytoplasma lokalisiert. [7] In den ekkrinen Schweißdrüsen befindet sich ENaC überwiegend in der apikalen Membran, die dem Lumen der Schweißgänge zugewandt ist. [7] Die Hauptfunktion von ENaC in diesen Kanälen ist die Wiederaufnahme von Na⁺-Ionen, die mit dem Schweiß ausgeschieden werden. Bei Patienten mit ENaC-Mutationen, die systemischen Pseudohypoaldosteronismus Typ I verursachen, können die Patienten insbesondere in heißen Klimazonen eine erhebliche Menge an Na⁺-Ionen verlieren.

ENaC kommt auch in Geschmacksrezeptoren vor, wo es eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung von Salzigkeit spielt. Bei Nagern wird praktisch der gesamte Salzgeschmack durch ENaC vermittelt, während es beim Menschen eine untergeordnete Rolle zu spielen scheint: Etwa 20 Prozent sind dem epithelialen Natriumkanal zuzurechnen.

Protoelysierte Varianten von ENaC fungieren auch als menschliche Salzgeschmacksrezeptoren. Diese Rolle wurde erstmals durch sensorische Studien am Menschen bestätigt, um die Wirkung von 4-Propylphenyl-2-furoat auf die Wahrnehmung des salzigen Geschmacks von Kochsalz, Natriumchlorid (NaCl), zu bewerten. 4-Propylphenyl-2-furoat ist eine Verbindung, von der entdeckt wurde, dass sie proteolysiertes ENaC aktiviert. [12]

Ionenselektivität Bearbeiten

Studien zeigen, dass der ENaC-Kanal für Na + . durchlässig ist
und Li +
Ionen, hat aber eine sehr geringe Permeabilität für K +
, Cs +
oder Rb +
Ionen. [13] [14]


Gesundheitszustände im Zusammenhang mit genetischen Veränderungen

Angeborenes beidseitiges Fehlen des Samenleiters

Ungefähr 80 CFTR Mutationen wurden bei Männern mit angeborenem beidseitigem Fehlen des Samenleiters identifiziert. Die meisten betroffenen Männer haben eine leichte Mutation in mindestens einer Kopie des Gens in jeder Zelle. Diese Mutationen ermöglichen es dem CFTR-Protein, einen Teil seiner Funktion beizubehalten. Einige betroffene Männer haben eine leichte Mutation in einer Kopie des CFTR Gen in jeder Zelle und eine schwerere, Mukoviszidose verursachende Mutation in der anderen Kopie des Gens.

Mutationen im CFTR Gen stören die Funktion des Chloridkanals, wodurch der übliche Fluss von Chloridionen und Wasser in die Zellen und aus ihnen heraus verhindert wird. Als Ergebnis produzieren Zellen im männlichen Genitaltrakt ungewöhnlich dicken und klebrigen Schleim. Dieser Schleim verstopft die Röhren, die die Spermien aus den Hoden (den Samenleitern) transportieren, während sie sich bilden, was dazu führt, dass sie sich vor der Geburt verschlechtern. Ohne Samenleiter können keine Spermien aus den Hoden transportiert werden, um Teil des Samens zu werden. Männer mit angeborenem beidseitigem Fehlen des Samenleiters können keine Kinder zeugen (unfruchtbar), es sei denn, sie verwenden Techniken der assistierten Reproduktion.

Mukoviszidose

Mehr als 1.000 Mutationen im CFTR Gen wurden bei Menschen mit Mukoviszidose identifiziert. Die meisten dieser Mutationen verändern einzelne Proteinbausteine ​​(Aminosäuren) im CFTR-Protein oder löschen eine kleine Menge DNA aus dem CFTR Gen. Die häufigste Mutation, Delta F508 genannt, ist die Deletion einer Aminosäure an Position 508 im CFTR-Protein. Der resultierende abnormale Kanal bricht kurz nach seiner Herstellung zusammen, sodass er nie die Zellmembran erreicht, um Chloridionen zu transportieren.

Krankheitsverursachende Mutationen im CFTR Gen die Produktion, Struktur oder Stabilität des Chloridkanals verändern. All diese Veränderungen verhindern die ordnungsgemäße Funktion des Kanals, was den Transport von Chloridionen und die Bewegung von Wasser in und aus den Zellen beeinträchtigt. Infolgedessen produzieren Zellen, die die Durchgänge der Lunge, der Bauchspeicheldrüse und anderer Organe auskleiden, Schleim, der ungewöhnlich dick und klebrig ist. Der abnorme Schleim verstopft die Atemwege und Drüsen, was zu den charakteristischen Anzeichen und Symptomen einer Mukoviszidose führt.

Hereditäre Pankreatitis

MedlinePlus Genetics informiert über hereditäre Pankreatitis

Andere Störungen

Ein paar Mutationen in der CFTR Gen wurden bei Menschen mit vereinzelten Problemen des Verdauungs- oder Atmungssystems identifiziert. Zum Beispiel, CFTR Mutationen wurden in einigen Fällen von idiopathischer Pankreatitis gefunden, einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber verursacht. Obwohl CFTR Mutationen können ein Risikofaktor sein, die Ursache der idiopathischen Pankreatitis ist unbekannt.

Änderungen in der CFTR Gen wurden auch mit Rhinosinusitis in Verbindung gebracht, einer chronischen Entzündung des Gewebes, das die Nebenhöhlen auskleidet. Dieser Zustand verursacht Schmerzen und Druck in den Nebenhöhlen, Kopfschmerzen, Fieber und eine verstopfte Nase oder Drainage. Andere Atemprobleme, einschließlich mehrerer Erkrankungen, die die Atemwege teilweise blockieren und die Atmung beeinträchtigen, sind ebenfalls mit . verbunden CFTR Mutationen. Zu diesen Erkrankungen gehören Bronchiektasen, die die von der Luftröhre zur Lunge führenden Durchgänge (die Bronchien) schädigen, und allergische bronchopulmonale Aspergillose, die aus einer Überempfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Art von Pilzinfektionen resultiert. Bei der Bestimmung des Risikos dieser komplexen Erkrankungen spielen wahrscheinlich weitere genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle.


Atemwegserkrankungen und Auswurf

Die Sputumproduktion ist mit vielen Lungenkrankheitsprozessen verbunden und Sputum kann infiziert werden, sich mit Blut verfärben oder abnormale Zellen enthalten.

Rauchen - Rauchen hat viele Auswirkungen auf die Atemwege. Eingeatmeter Rauch zerstört die Flimmerhärchen, die wichtig sind, um den Schleim zum Schlucken in den Rachen zu transportieren. Dadurch reichert sich Schleim in den Bronchiolen an und reizt dort das empfindliche Gewebe, was zu Husten führt. Husten ist lebenswichtig, da Raucher nur so den Schleim aus ihren Lungen entfernen und die Atemwege sauber halten können (Rubin, 2002). Dies ist durch den „Raucherhusten“ gekennzeichnet.

Ständiges Husten, um den Auswurf zu beseitigen, wirkt sich auf die glatte Muskulatur der Bronchiolen aus, die hypertrophiert (vergrößert oder überwuchert) wird. Dies wiederum führt dazu, dass sich mehr Schleimdrüsen entwickeln.

Rauchen verursacht auch Hyperplasie (übermäßige Zellteilung und Wachstum) der schleimproduzierenden Becherzellen (Maestrelli et al., 2001). Durch die ständige Reizung wird vermehrt Schleim produziert und sammelt sich in den Alveolen, die überlastet werden und kollabieren können.

Ein weiterer Effekt des Rauchens ist die Entwicklung eines Emphysems, wenn sich die Alveolen ausdehnen, die kapillare Blutversorgung verschlechtert und der Gasaustausch verringert wird. Rauchen verschlimmert andere Lungenerkrankungen und ist eine der Hauptursachen für Lungenkrebs und viele andere Krebsarten.

Die Raucherentwöhnung verbessert die Lungengesundheit – die Bronchien entspannen sich und die Atmung wird erleichtert, und die Zilien beginnen innerhalb weniger Monate nachzuwachsen, sodass Schleim und Ablagerungen ohne ständiges Husten beseitigt werden können. Auch das Krebsrisiko sinkt mit der Zeit.

Bronchitis - Bronchitis ist eine Entzündung der Bronchialschleimhaut. It is commonly related to cigarette smoking but is also triggered by environmental irritants such as chemical vapours, exhaust fumes or pesticides. In response to the inflammation, excess mucus is produced. This can block the small airways and reduce respiratory efficiency, for example, in chronic airways obstruction. Over-production of mucus leads to frequent coughing, which further irritates the tissues and causes even more mucus production.

Chronic obstructive pulmonary disease - A pattern of persistent respiratory symptoms (chronic bronchitis, chronic airway obstruction and emphysema) is termed chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Most patients with COPD show the characteristics of mucus hypersecretion in the airways in the following ways:

- Increased mucus in the lumen of the airways

- Hypertrophy of submucosal mucus-producing glands

The mucus hypersecretion leads to impaired gas exchange and reduced mucociliary clearance, encouraging bacterial colonisation and exacerbations of the disease (Rogers, 2001). Mucus hypersecretion may contribute to morbidity in these patients.

Asthma (acute obstructive airways disease) - Some people’s airways are sensitive to allergens such as drugs, environmental pollution or bacteria, and this causes mast cells in their tissues to burst and release histamine and prostaglandin.

In response, the mucosa of the airways becomes swollen and oedematous, and mucus production increases in an attempt to rid the body of the allergen. Smooth muscle constricts, particularly around the terminal bronchioles, and breathing becomes difficult. Mucus transport slows and fluids accumulate in the air passages.

This hypersecretion of mucus is an important cause of illness and death in patients with asthma. No specific treatments for it are available (Fahy, 2002). The number of goblet cells increases and the patient stores and secretes more mucin, which makes the sputum thick and sticky. Asthma can be fatal, and death is usually caused by blockage of the narrow airways with a plug of sputum.

Mukoviszidose - Cystic fibrosis is a lethal disease which is inherited and affects Caucasians of north European descent. A defective gene located on chromosome 7 means a protein called a cystic fibrosis transmembrane regulator, responsible for the active transport of chloride ions within cells, does not function normally.

This protein is abundant in cells that produce watery secretions such as mucus. The abnormality means that secretory cells cannot transport salts and water efficiently, and secretions become thick. This affects the mucus glands in the respiratory tract and secretory glands in the gastro-intestinal tract.

In the respiratory tract, the hyperviscous, sticky mucus adheres to the airways and cannot be transported properly - the mucus escalator stops working and mucus plugs block the smaller airways. Breathing becomes difficult and problems with transporting mucus may lead to bacterial colonisation.

The average life expectancy of people with cystic fibrosis in the UK is 31 years (National Services Division, 2002). People with cystic fibrosis die from chronic recurrent bacterial infections of the lungs and associated heart failure.


Current research

An interesting feature of much of the research discussed above is the presence of dose-response relationships for hypertonic saline. The effects on viscosity and thread-forming ability increase as the concentration of saline increases. 4 , 5 The effect on the airway surface liquid also is much greater when a greater volume of hypertonic saline is applied to the epithelial surface. 11 , 12 The acceleration in mucociliary clearance also significantly increases as greater concentrations of saline are used. 15 , 16 However, side-effects such as cough also increase as the concentration increases. Therefore, some clinicians question whether patients who do not tolerate the standard dose would still benefit from a lower (but more tolerable) concentration of hypertonic saline. We have embarked on a randomized clinical trial (ACTRN12610000754044) that will compare the standard concentration of saline against a lower concentration of hypertonic saline, as well as against normal saline as a control condition.

Another approach to the issue of tolerability is to modify the hypertonic saline solution. Buonpensiero and colleagues 27 investigated hypertonic saline mixed with 0.1% hyaluronic acid – a naturally occurring polysaccharide. Hyaluronic acid appears to have several other mechanisms that may be beneficial in the CF airway, but Buonpensiero and colleagues examined its effects on tolerability and perceived saltiness of the combined solution compared to hypertonic saline alone. They noted improvements in the tolerability of hypertonic saline and reductions in the perceived salty taste when hyaluronic acid was included in the solution. These changes were both statistically and clinically significant.

The original long-term controlled trial of hypertonic saline only recruited participants as young as 6 years of age. The Infant Study of Inhaled Saline in Cystic Fibrosis (ISIS) will address this by examining the use of hypertonic saline in infants and children from 4 to 59 months ( <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT00709280","term_id":"NCT00709280">> NCT00709280). The primary outcome of this trial will be the rate of protocol-defined pulmonary exacerbations requiring treatment with antibiotics, compared to the rate in the control group who will inhale normal saline.

While awaiting the outcome of these trials, we continue to recommend that hypertonic saline can be considered with most adults and older children with CF. If hypertonic saline therapy is being commenced with a patient, the first dose should be supervised, with spirometry and pulse oximetry before and after the dose to ensure that no clinically important airway narrowing occurs (i.e. a greater than 15% fall in FEV1 or marked desaturation after a dose). All doses, including the initial test dose, should be preceded by a bronchodilator. Tolerability often improves over the first 10 doses, so patients who find the first doses difficult to tolerate should be encouraged to persevere, provided they are not showing signs of marked airway narrowing. Patients who do not pass their initial tolerability test can be re-tested at a later time often the second test dose is tolerated much more readily.

Hypertonic saline is also being investigated as a treatment for non-CF bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Although hydration of the airway surface may be less important than in CF, the other mechanisms of action of hypertonic saline all have the potential to work in bronchiectasis. The rationale behind the use in COPD is less clear, although clearance of retained secretions is accepted as a valid treatment target where they occur. Some studies have shown substantial overlap in pathology between COPD and bronchiectasis. 28 , 29 As hypertonic saline can cause airway narrowing, this should be very carefully monitored in trials of hypertonic saline in obstructive lung diseases such as COPD. Future trials will also assess the effect of hypertonic saline in combination with other classes of medications such as antibiotics or anti-inflammatory agents.