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42.1E: Das Komplementsystem - Biologie

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Etwa 20 lösliche Proteine ​​bilden das Komplementsystem, das hilft, extrazelluläre Mikroorganismen zu zerstören, die in den Körper eingedrungen sind.

Lernziele

  • Erklären Sie, wie das Komplementsystem die Antikörperantwort unterstützt

Wichtige Punkte

  • Das Komplementsystem wird so genannt, weil es zur Antikörperantwort des adaptiven Immunsystems komplementär ist.
  • Die Proteine ​​des Komplementsystems werden kontinuierlich von der Leber und den Makrophagen produziert, sind im Blutserum reichlich vorhanden und können sofort auf infizierende Mikroorganismen reagieren.
  • Das Komplementsystem funktioniert, indem zunächst mehrere Proteine ​​an ein Ziel binden; dieses Bindungsereignis beginnt dann eine Reihe hochspezifischer und regulierter Sequenzen, in denen aufeinanderfolgende Proteine ​​durch Spaltung und/oder strukturelle Veränderungen der vorhergehenden Proteine ​​aktiviert werden.
  • Das Komplementsystem dient als Marker, um Ziele für phagozytische Zellen anzuzeigen; Komplementproteine ​​können sich auch kombinieren, um Angriffskomplexe zu bilden, die Poren in mikrobiellen Zellmembranen öffnen können.

Schlüsselbegriffe

  • Opsonisierung: der Prozess, durch den ein Krankheitserreger für die Aufnahme und Zerstörung durch einen Fresser markiert wird
  • Komplementsystem: ein Aspekt des angeborenen Immunsystems, der die Aktionen der Antikörper und phagozytischen Zellen bei der Entfernung von Krankheitserregern aus einem Organismus ergänzt

Ergänzen

Das angeborene Immunsystem dient als Ersthelfer bei pathogenen Bedrohungen, die natürliche physikalische und chemische Barrieren des Körpers umgehen. Durch eine Kombination von zellulären und molekularen Angriffen identifiziert das angeborene Immunsystem die Natur eines Pathogens und reagiert mit Entzündung, Phagozytose (wo eine Zelle ein Fremdpartikel verschlingt), Zytokinfreisetzung, Zerstörung durch NK-Zellen und/oder einem Komplementsystem. In diesem Konzept werden wir das Komplementsystem diskutieren.

Eine Reihe von ungefähr 20 Arten löslicher Proteine, die als Komplementsystem bezeichnet werden, dient der Zerstörung extrazellulärer Krankheitserreger. Zellen der Leber und Makrophagen synthetisieren kontinuierlich Komplementproteine. Diese Proteine ​​sind im Blutserum reichlich vorhanden und können sofort auf infizierende Mikroorganismen reagieren. Das Komplementsystem wird so genannt, weil es zur Antikörperantwort des adaptiven Immunsystems komplementär ist. Komplementproteine ​​binden an die Oberfläche von Mikroorganismen und werden besonders von Krankheitserregern angezogen, die bereits durch Antikörper gebunden sind. Die Bindung von Komplementproteinen erfolgt in einer spezifischen und hochregulierten Sequenz, wobei jedes nachfolgende Protein durch Spaltung und/oder strukturelle Veränderungen aktiviert wird, die durch die Bindung des/der vorangehenden Proteins/e induziert werden. Nachdem die ersten paar Komplementproteine ​​binden, folgt eine Kaskade von sequentiellen Bindungsereignissen, in der das Pathogen schnell mit Komplementproteinen umhüllt wird.

Komplementproteine ​​erfüllen mehrere Funktionen. Sie dienen als Marker, um die Anwesenheit eines Pathogens für phagozytische Zellen, wie Makrophagen und B-Zellen, anzuzeigen, um die Verschlingung zu verstärken. Dieser Vorgang wird als Opsonisierung bezeichnet. Bestimmte Komplementproteine ​​können sich zu Angriffskomplexen verbinden, die Poren in mikrobiellen Zellmembranen öffnen. Diese Strukturen zerstören Krankheitserreger, indem sie ihren Inhalt auslaufen lassen. Wenn angeborene Mechanismen nicht ausreichen, um eine Infektion zu beseitigen, wird die adaptive Immunantwort informiert und mobilisiert.


42.1E: Das Komplementsystem - Biologie

Ein Array von ungefähr 20 Arten von löslichen Proteinen, genannt a Komplementsystem, Funktionen, um extrazelluläre Pathogene zu zerstören. Zellen der Leber und Makrophagen synthetisieren kontinuierlich Komplementproteine. Diese Proteine ​​sind im Blutserum reichlich vorhanden und können sofort auf infizierende Mikroorganismen reagieren. Das Komplementsystem wird so genannt, weil es zur Antikörperantwort des adaptiven Immunsystems komplementär ist. Komplementproteine ​​binden an die Oberfläche von Mikroorganismen und werden besonders von Krankheitserregern angezogen, die bereits durch Antikörper gebunden sind. Die Bindung von Komplementproteinen erfolgt in einer spezifischen und stark regulierten Sequenz, wobei jedes nachfolgende Protein durch Spaltung und/oder strukturelle Veränderungen aktiviert wird, die durch Bindung des/der vorangehenden Proteins/e induziert werden. Nachdem die ersten paar Komplementproteine ​​binden, folgt eine Kaskade von sequentiellen Bindungsereignissen, in der das Pathogen schnell mit Komplementproteinen umhüllt wird.

Komplementproteine ​​erfüllen mehrere Funktionen. Die Proteine ​​dienen als Marker, um phagozytischen Zellen, wie Makrophagen und B-Zellen, das Vorhandensein eines Pathogens anzuzeigen, und verbessern die Verschlingung. Dieser Prozess wird als bezeichnet Opsonisierung. Opsonisierung bezieht sich auf einen Immunprozess, bei dem Partikel wie Bakterien zur Zerstörung durch eine als Phagocyte bekannte Immunzelle anvisiert werden. Bestimmte Komplementproteine ​​können sich zu Angriffskomplexen verbinden, die Poren in mikrobiellen Zellmembranen öffnen. Diese Strukturen zerstören Krankheitserreger, indem sie ihren Inhalt auslaufen lassen, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Klicken Sie für ein größeres Bild. Der klassische Weg der Komplementkaskade beinhaltet die Anlagerung mehrerer anfänglicher Komplementproteine ​​an einen Antikörper-gebundenen Erreger, gefolgt von einer schnellen Aktivierung und Bindung vieler weiterer Komplementproteine ​​und der Bildung destruktiver Poren in der mikrobiellen Zellhülle und Zellwand. Der alternative Weg beinhaltet keine Antikörperaktivierung. Stattdessen baut die C3-Konvertase C3 spontan ab. Endogene regulatorische Proteine ​​verhindern, dass der Komplementkomplex an Wirtszellen bindet. Krankheitserreger, denen diese regulatorischen Proteine ​​fehlen, werden lysiert. (Kredit: Änderung der Arbeit durch NIH)


Komplementaktivierung und Zelllyse

  1. Klassischer Weg
  2. Alternativer Weg
  3. Lektin-Weg (oder Mannose-bindender Lektin-Weg)

Der frühe Schritt des Komplementsystems variiert auf verschiedenen Wegen. Alle Wege bilden jedoch die Enzymkomplexe C3-Konvertase, die C3 in C3a und C3b spaltet, und die C5-Konvertase, die C5 in C5a und C5b spaltet. C3b bindet C3-Konvertase, um C5-Konvertase zu bilden.

Die C5-Konvertase, die durch den alternativen, klassischen oder Lektin-Weg erzeugt wird, initiiert die Aktivierung von späten Komponenten des Komplementsystems, um einen Membranangriffskomplex (MAC) zu bilden, und tötet schließlich den Erreger ab.

Der klassische Weg beginnt mit der Bildung eines Antigen-Antikörper-Komplexes (Immunkomplex). Wenn ein Antigen in den Körper gelangt, bindet der Antikörper (IgM/IgG) daran. Dies induziert Konformationsänderungen im Fc-Teil des Antikörpers, der eine Bindungsstelle für das C1-Protein freilegt. Daher aktiviert der Antikörper das Komplementsystem nur, wenn er an ein Antigen gebunden ist.

C1 ist ein großer, multimerer Proteinkomplex, der aus einem Molekül C1q und jeweils zwei Molekülen der C1r- und C1s-Untereinheiten besteht. C1q bindet an den antigengebundenen Antikörper (Fc-Teil). C1r und C1s sind Proteasen, die bei der Spaltung von C4 und C2 helfen.

Der an C1 gebundene Immunkomplex nennt ein weiteres Protein C4, das in C4a und C4b gespalten wird. C4a verschwindet, während aktiviertes C4b an der Zieloberfläche in der Nähe von C1q anhaftet. Nun zieht C4b C2 an, das ebenfalls in C2a und C2b gespalten wird. C2a bindet C4b und bildet den C4b2a-Komplex, während C2b verschwindet. Das aktive C4bC2a aktiviert C3. Der C4b2a-Komplex ist auch bekannt als C3-Konvertase da dies C3 in eine aktive Form umwandelt, indem C3a und C3b getrennt werden. Ein Molekül C4b2a kann eine große Anzahl von C3-Molekülen spalten. C3b bindet an die mikrobielle Oberfläche oder an die Konvertase selbst.

C3b, wenn es an C3-Konvertase bindet, bildet C4bC2aC3b (C5-Konvertase), die C5 aktiviert.

Die C5-Konvertase spaltet C5 in C5a und C5b. C5a diffundiert weg, aber C5b wird durch Bindung von C6 stabilisiert. Dann bindet C5bC6 an C7. Der C5bC6C7-Komplex wird dann in die Phospholipid-Doppelschicht der Zellmembran eingefügt, die C8 weiter bindet. Diese alle (C5b678) aktivieren C9, um eine makromolekulare Struktur namens zu bilden Membranangriffskomplex (MAC). Dadurch wird das Bakterium durchbrochen, der intrazelluläre Inhalt tritt aus und unerwünschte Substanzen gelangen hinein. Dadurch kann die Zelle ihre osmotische Stabilität nicht aufrechterhalten und die Lyse erfolgt durch Wassereinstrom und Elektrolytverlust.

Dies ist bei Gram-negativen Bakterien effektiver als bei Gram-positiven Bakterien, da die MAC-Bildung in der äußeren Membran bei Gram-Negativen leicht ist, während sie in der starren dicken Schicht von Peptidoglycan bei Gram-Positiven schwierig ist.

Einige der C3b-Moleküle assoziieren stattdessen nicht mit C4b2a, diese Moleküle beschichten Immunkomplexe oder mikrobielle Zelloberflächen und wirken als Opsonine. Dieser Vorgang wird als Opsonisierung bezeichnet, bei der das Opsonin-Molekül eine Seite an die Partikel bindet, dh in Bakterien, Tumorzellen, Erythrozyten, und auf der anderen Seite an den Rezeptor phagozytischer Zellen (wie Neutrophile und Makrophagen) bindet, die die Prozess der Phagozytose.

Im Gegensatz zum klassischen Weg benötigt der alternative Weg keinen Ag-Ab-Komplex für die Initiierung des Komplementweges. Sie wird durch den Wirt fremde Bestandteile der Zelloberfläche initiiert. Diese Oberflächenmoleküle können Lipopolysaccharid usw.

Einige Bakterien können das Komplementsystem aktivieren, ohne Antikörper und Endotoxin zu haben. Dies geschieht über den MBL-Weg, der aktiviert wird, wenn zirkulierendes Lektin (MBL) an Mannosereste auf Glykoproteinen oder Kohlenhydraten auf der Oberfläche von Mikroorganismen bindet. Mikroorganismen, die den MBL-Weg induzieren, sind Bakterien wie Salmonella-, Listeria- und Neisseria-Stämme, einige Pilze und einige Viren, einschließlich HIV-1. MBL ist ein Akute-Phase-Protein und seine Konzentration nimmt während einer Entzündung zu. Das Lektin erkennt und bindet das Kohlenhydrat der Zielzelle, das dann Komplemente aktiviert.

Der MBL-Weg ähnelt dem klassischen Weg, da er durch die Wirkung von C4 und C2 fortschreitet, um aktivierte Proteine ​​des Komplementsystems zu produzieren. MBL funktioniert genauso wie C1q, dem es in seiner Struktur ähnelt.

Nachdem MBL an Kohlenhydratreste auf der Oberfläche einer Zelle oder eines Pathogens bindet, binden zwei Komponenten, MASP-1 und MASP-2, an MBL. MASP steht für MBL-assoziierte Serinproteasen. Zwei Proteasen bilden einen tetrameren Komplex ähnlich dem von C1r und C1s gebildeten und spalten C4 und C2 unter Bildung von C3-Konvertase. Der Prozess setzt sich nun wie beim klassischen Weg zur Bildung von C5-Konvertase und MAC fort.


Das Komplementsystem

In Bezug auf die Immunologie gibt es ein System, das die Studenten immer noch verblüfft – das Komplementsystem. Dieser berüchtigte Mechanismus, auch Komplementkaskade genannt, ist Teil der angeborene Immunantwort welches dazu dient, die Wirkung von Antikörpern und Immunzellen zu verstärken und somit unsere Immunität &ldquoergänzt&rdquo. Dies führt zu dem Opsonisierung und Abtöten von Krankheitserregern. Einfacher ausgedrückt, es ist eine weitere Verteidigungslinie gegen eindringende Bakterien und Krankheitserreger und einer der vielen Mechanismen Ihres Körpers, um Sie gesund zu halten.

Das System selbst besteht aus mehr als 30 Proteinen (Halten Sie sich fest!), die durch das Blut zirkulieren und Gewebeflüssigkeiten bis zur Aktivierung durch die Erkennung bestimmter Krankheitserreger. Das ist ähnlich wie bei den Rettungsdiensten, wenn man so will – zur Hand und bereit, aber sobald das Gefahrensignal kommt, werden sie aktiv.

Die Komplementaktivierung erfolgt schnell, da keine Notwendigkeit besteht Proteinsynthese . Komplementproteine ​​sind bereits hergestellt und ruhen in unserem Blut und extrazelluläre Flüssigkeiten , wartet auf Aktivierung.

Wenn wir uns auf die Komplementkaskade beziehen, bezieht sich der Begriff „Kaskade&rdquo auf den Vorgang der sequentiellen Aktivierung von Komplementproteinen. Dies führt zu einer Stimulation von Fresszellen die helfen, Fremd- und beschädigtes Material zu entfernen, Stimulation von Mastzellen , die eine Entzündung und Anziehung zusätzlicher Fresszellen verursachen, sowie die Aktivierung des vielleicht am besten benannten Komplexes in der Biologie, des &lsquoMembrane Attack Complex&rsquo (MAC). Ziemlich schick oder? Nun, wenn all das genug wäre, gibt es drei verschiedene Wege, die alle durch das Komplementsystem aktiviert werden: den &lsquoKlassischen Weg&rsquo, den &lsquoAlternativen Weg&rsquo und den &lsquoLectin-Pfad&rsquo.

Konvergenz der Wege

Um es uns ein wenig einfacher zu machen, laufen alle drei dieser Wege an einem Punkt zusammen, auf einem Molekül namens C3 (leider ist der Name nicht ganz so fesselnd wie der &lsquoMembran-Angriffskomplex&rsquo!). C3 wird synthetisiert von Makrophagen in der Leber, und es zerfällt natürlich in zwei weitere Moleküle: C3a und C3b, wieder sehr kreative Namen! C3a, das ist ein Anaphylatoxin , fördert und verstärkt Entzündungen, während C3b zur Opsonisierung eines Krankheitserregers und zur Bildung des &lsquoMembrane Attack Complex&rsquo führt. Dieser Komplex ist ein Endpunkt aller drei Aktivierungswege und kann auch unter dem weniger aufregenden Namen &lsquoTerminal Complement Complex&rsquo (TCC) bekannt sein.

Der Prozess der MAC-Bildung erfolgt durch den folgenden Mechanismus für den klassischen und den Lektin-Weg. C3 Konvertase teilt C3 in C3a und C3b auf, die beide, wie bereits erwähnt, unterschiedliche Funktionen erfüllen. C3b bildet den MAC durch eine weitere Reihe von enzymatischen Reaktionen. Es beginnt mit der Kombination mit dem C3-Konvertase-Enzym (C4b2a), um ein weiteres Enzym, C4b2a3b, zu bilden, das diesmal als C5-Konvertase bekannt ist. Dies variiert im alternativen Weg aufgrund der Anwesenheit einer anderen C3-Konvertase, C3Bb, geringfügig. Es bindet jedoch wie oben mit zusätzlichen C3b-Molekülen, um C5-Konvertase zu bilden, jedoch ist sein molekularer Name diesmal C3BbC3b. Es überrascht nicht, dass diese C5-Konvertasen C5 in C5a und C5b spalten. Schließlich verbindet sich C5b mit C6, C7, C8 und C9, um C5b6789 zu bilden, das häufiger als Membranangriffskomplex bezeichnet wird. Obwohl die Namen all dieser Komponenten ziemlich einfallslos sind, erklären sie zumindest, welche Komponenten kombiniert wurden, und Sie können einen guten Eindruck davon bekommen, in was die Komponenten aufgeteilt werden könnten! Es gibt jedoch in dieser Kaskade zwei Moleküle, die „unbenutzt&rdquo zu sein scheinen – C3a und C5a. Diese besitzen andere Immunwirkungen, die später noch genauer diskutiert werden.

Der klassische Weg

Nun zu den wirklich kniffligen Dingen, den Wegen selbst. Eine gute Warnung, es gibt viele Verflechtungen und Überschneidungen zwischen den Pfaden, aber das Endergebnis von jedem ist diese wichtige Konvergenz auf C3. In Bezug auf die beteiligten Proteine ​​​​sind es hauptsächlich 11 der 30 (zum Glück!), die als B, C1-C9 und D bezeichnet werden. Diese Moleküle fungieren als Enzymvorläufer, was bedeutet, dass sie katalysieren eine Reihe von enzymatischen Reaktionen - die Kaskade. Wie bereits erwähnt, gibt es drei verschiedene Wege, die das Komplementsystem stimulieren, und jeder dieser Wege selbst wird auf unterschiedliche Weise aktiviert.

Der klassische Weg, der als erster entdeckt wurde, wird durch die Antigen-Antikörper-Bindung aktiviert, insbesondere durch die Bindung an IgG oder IgM Antikörper. Diese Antikörper werden nach der Erkennung von Krankheitserregern durch unser Immunsystem gebildet, wo angeborene Immunzellen stimulieren klonale Selektion und klonale Expansion von B-Zellen . Dies führt zur B-Zell-Produktion spezifischer Antikörper, die, wenn es sich um IgG oder IgM handelt, genau die Kaskade aktivieren, auf die wir uns konzentriert haben. Das interessiert uns.

Um uns anzufangen, aktiviert ein Molekül, bekannt als C1q, das erste Protein in der Kaskade, den Stoffwechselweg, indem es an IgG/IgM-Immunglobuline bindet. Die Komplementaktivierung erfordert zwei dieser IgG-Antikörper oder ein IgM, da IgG viel kleiner ist. Erwähnenswert ist hier, dass C1q auch direkt binden kann an: die Oberfläche des Krankheitserregers ein Protein namens C-reaktives Protein Mikrobielle DNA-Komponenten apoptotisch und nekrotisch Zellen und stimulieren auf diese Weise den klassischen Weg.

C1q ist Teil des C1-Komplexes, bestehend aus C1q, C1r und C1s. Dieser C1-Komplex bewirkt, wenn er einmal aktiviert ist, die Spaltung – Aufspaltung – einer anderen Komponente, C4, in C4a und C4b. C4b bindet an C2 und bewirkt die Spaltung von C2 in C2a und C2b. Dies bildet C4b2a, ein Enzym, das als C3-Konvertase bekannt ist. Das Nützliche an Enzymen ist, dass ihre Namen normalerweise ziemlich selbsterklärend sind, und zum Glück ist dies hier der Fall. Erinnern Sie sich, dass alle 3 Pfade auf C3 konvergieren? Dies ist dieser Schritt.

Der Lektin-Pfad

Bereit für den zweiten Weg? Glücklicherweise ähnelt der Lektinweg oder der Mannan-bindende Lektinweg in vielerlei Hinsicht dem klassischen Weg. Unser auslösendes Molekül ist diesmal ein Protein namens Mannan-bindendes Lektin (MBL). MBL bindet spezifisch an Mannose-Rückstände , und auf bestimmte andere Zucker auf der Zelloberfläche von Krankheitserregern. An Wirbeltierzellen wird die Bindung gehemmt, da diese Zuckeranordnungen von anderen Zuckergruppen bedeckt sind, vor allem Sialinsäuren . Dadurch wird sichergestellt, dass der Lektinweg nur durch die Anwesenheit eines Krankheitserregers aktiviert wird. Ähnlich wie C1q ist MBL Teil eines Komplexes - Mannan-bindender Lektin-Komplex - bestehend aus zwei weiteren Molekülen, MASP-1 und MASP-2 . Nach Bindung des MBL-Komplexes an eine Pathogenoberfläche werden MASP-1 und MASP-2 aktiviert und spalten C4 und C2, ähnlich wie beim klassischen Weg. Wie oben verursacht dieser Weg die Bildung von C3-Konvertase, und so sehen wir diese Konvergenz auf C3, die zu allen drei Wegen homolog ist.

Der alternative Weg

Leider könnte es uns die Biologie zu einfach machen, da sich der dritte Weg, der alternative Weg, ziemlich von den beiden anderen unterscheidet. Dieser alternative Weg ist nicht nur einzigartig in seiner Kaskade, sondern auch insofern einzigartig, als er zwei Zwecken dient. Erstens bewirkt es wie bei allen Stoffwechselwegen die Aktivierung des Komplementsystems, dient aber auch als Amplifikationsschleife sowohl für den klassischen als auch für den Lektinweg. Die Aktivierung des Komplementsystems über den alternativen Weg wird oft als Tick-Over-Mechanismus bezeichnet. Dies liegt daran, dass der alternative Weg unter normalen physiologischen Bedingungen ein niedriges Aktivierungsniveau im Plasma aufrechterhält, um das Eindringen von Pathogenen zu überwachen.

Im Laufe des Tages wird ein kleiner Teil des zirkulierenden C3 spontan hydrolysiert um C3(H2O), wodurch eine Bindungsstelle für ein als Faktor B bekanntes Protein freigelegt wird. Sobald Faktor B gebunden ist, wird er von einem anderen Faktor, Faktor D, gespalten, der einen Flüssigphasen-C3-Konvertase-Komplex C3(H2O)Bb (nicht zu verwechseln mit C4b2b). Diese C3-Konvertase spaltet unser Lieblingsmolekül C3 in C3a und C3b. Ähnlich wie das Molekül C4b im klassischen Reaktionsweg bindet C3b kovalent an jede Oberfläche, die Hydroxyl Gruppen und fungiert als Ausgangspunkt für die Erzeugung einer neuen C3-Konvertase, C3bBb.

Sie denken vielleicht: Wie kommt es, dass der alternative Weg kontinuierlich aktiviert wird, ohne unsere eigenen Zellen zu schädigen? Nun, der Grund, warum dieser Tick-Over-Mechanismus so effektiv ist, liegt darin, dass gebundene C3b-Moleküle auf Wirtszellen schnell von einer Armee von Molekülen, die als bekannt sind, inaktiviert werden Komplementhemmer . Diese Proteine ​​interagieren mit C3b und wirken entweder durch Hemmung der Konvertase-Bildung oder durch Förderung ihrer schnellen Dissoziation . Dies wird durch verschiedene Mechanismen erreicht: Einige Moleküle, der Komplementrezeptor 1 (CR1) und ein membrangebundenes Protein, das als Decay-Accelerating Factor (DAF oder CD55) bekannt ist, konkurrieren mit Faktor B um die Bindung an C3b und haben die Fähigkeit, Bb aus einer bereits gebildeten Konvertase verdrängen. Die Bildung kann auch über a . gehemmt werden Plasmaprotease , Faktor I, zusammen mit C3b-bindenden Proteinen (die als Cofaktoren ), die in Verbindung C3b in seine inaktive Form iC3b spalten.

Ein weiterer Faktor, Faktor H, ist auch beim Lesen anderer Artikel oder Aufsätze rund um die Kaskade sehr prominent, da er sowohl als Konkurrent für Faktor B wie bei CR1 als auch als Cofaktor für Faktor I fungieren kann Schlüsselakteur in Bezug auf die Komplementhemmung auf Wirtszellen.

Nachdem wir die Mechanismen der Komplementinaktivierung von Wirtszellen diskutiert haben, wird klar, dass es für eine Zelle nicht einfach sein wird, wenn sie an inhibitorischen Mechanismen fehlt. Fremden Zellen fehlt eine ausreichende Hemmung des alternativen Weges (insbesondere der Sialinsäurereste, die eine hohe Affinität für Faktor H auf Vertebratenzellen besitzen) und sind daher nicht in der Lage, die Bindung von C3b und die Erzeugung neuer C3-Konvertasen zu unterdrücken. Somit wird der alternative Weg aktiviert.

Jetzt ist ein guter Zeitpunkt, um das Molekül Properdin zu erwähnen (wenn es schon genug Namen gab, die man sich merken kann!!). Properdin stabilisiert die C3-Konvertase des alternativen Stoffwechselwegs, indem es einen Komplex namens C3bBbP bildet, der eine längere halbes Leben. Ziemlich nützlich!

Die zweite Funktion des alternativen Weges, auf die zu Beginn dieses Abschnitts verzichtet wurde, ist die Amplifikationsschleife. Sie werden erfreut sein zu wissen, dass es viel einfacher ist, als es sich anhört! Die Schleife selbst wird durch die Ablagerung von C3b aktiviert, unabhängig davon, auf welchem ​​Weg sie erzeugt wurde, und löst eine weitere Aktivierung des alternativen Wegs durch die oben beschriebene Kaskade aus. Daher verursacht jedes als Ergebnis des klassischen oder Lektin-Wegs produzierte C3b anschließend die Aktivierung des alternativen Weges, was unweigerlich eine weitere Stimulierung des Komplementsystems als Ganzes verursacht.

Ergebnisse des Komplementsystems

Wie wir besprochen haben, konvergieren alle drei dieser Wege auf C3, das über eine Reihe von oben beschriebenen Reaktionen den MAC bildet. Was wir jedoch noch besprochen haben, ist, was der MAC tatsächlich leistet. Die Bildung und Einfügung einer großen Anzahl von Komplexen in die Zellmembran kann zu zellulären Apoptose oder Zelle Lyse durch Einströmen von einströmender Flüssigkeit. Im Grunde tut es, was der Name vermuten lässt, es greift die Zellmembran an und führt schließlich zum Tod dieser Zelle. Und während wir die tatsächlichen Auswirkungen der Komplementkaskade diskutieren, erinnern Sie sich an die beiden scheinbar ungenutzten Moleküle C3a und C5a? Beide Moleküle sind als Anaphylatoxine bekannt, was bedeutet, dass sie starke Entzündungsmechanismen besitzen, wie die Rekrutierung von Phagozyten, die Aktivierung von Leukozyten, Endothelzellen, Mastzellen und Blutplättchen . C3b fungiert auch als Opsonin, d. h. es kann über a . direkt an die Erregeroberfläche binden Thioesterbindung , was zu Opsonisierungen führt. Nach dem Lesen dieses sehr langen und (zugegebenermaßen) verwirrenden Artikels wird also hoffentlich klar, wie wichtig das Komplementsystem ist, um uns vor eindringenden Krankheitserregern zu schützen, und daher die verwirrende Aufgabe, all die wirklich aufregenden Namen jeder Kaskade zu lernen mag nicht so sinnlos erscheinen.

Abschluss

Wir hoffen, dass das Komplementsystem nun etwas klarer erscheint und Sie seine Rolle in unserem Immunsystem besser verstehen. Wenn es Bereiche oder Schlüsselwörter gibt, die Sie klären oder festigen möchten, lesen Sie gerne unsere anderen Artikel rund um die Immunologie. Und wenn dies Ihr Interesse an dieser komplexen und komplizierten Kaskade geweckt hat, halten Sie in Kürze Ausschau nach neuen Inhalten, in denen wir die potenziell verheerenden Auswirkungen von Pannen im System besprechen und wie Ihr Körper dies verhindern will!


  • Opsonisierung von C3b zielt auf Fremdpartikel für die Phagozytose ab.
  • Chemotaxis durch C5a zieht phagozytische Zellen an die Stelle der Schädigung.
  • Dies wird unterstützt durch die erhöhte Durchlässigkeit der Kapillarbetten vermittelt durch C3a und C5a.
  • Die frühen Komplementkomponenten sind auch wichtig für löslich machen Antigen-Antikörper-Komplexe, die ihren Katabolismus und ihre Elimination aus dem Körper unterstützen. Das Versagen dieser Funktion kann zu Immunkomplexstörungen führen.
  • Lyse von Antikörper-beschichteten Zellen. (In einigen Fällen verursacht dies mehr Schaden, als eine gute Komplement-vermittelte Lyse so schwerwiegende Störungen verursachen kann wie
  • Förderung der Antikörperbildung. Der Abbau von C3b erzeugt ein Fragment (C3d), ​​das an Antigene bindet und deren Aufnahme durch dendritische Zellen und B-Zellen verbessert. [Link zu einer Diskussion über die Antigenpräsentation.]

(Der C3d.-Antigenkomplex bindet an denselben Rezeptor auf B-Zellen, den das Epstein-Barr-Virus (EBV) verwendet, um in B-Zellen einzudringen – wo es Mononukleose und manchmal Burkitt-Lymphom verursachen kann.)


Die Komplementfaktoren der altersbedingten Makuladegeneration

Kunstwerk von Paula Gottlieb

Ein Interview mit Gregory Hageman, PhD

Eine Reise, die unter dem Meer begann, erste Studien zum Sehvermögen von Wasserlebewesen, ist als eine überraschende Reihe von Enthüllungen aufgetaucht, die Menschen mit altersbedingter Makuladegeneration (AMD) neue Hoffnung geben.„Das Wissen, das wir in den letzten Jahren in Bezug auf unser Verständnis der Genetik und Biologie der AMD gewonnen haben, war einfach unglaublich“, sagte Gregory Hageman, Professor für Augenheilkunde und visuelle Wissenschaften an der Universität von Iowa Carver Medizinfachhochschule.

Jetzt inmitten einer 14,6 Millionen US-Dollar teuren Studie des National Institute of Health über Genetik und Immunsystem, Hageman begann zunächst in der Forschung, die das Tragen von Flossen anstelle eines Laborkittels erforderte.

„Nach meinem Abschluss an der University of Southern California im Jahr 1983 leitete ich etwa sechs Jahre lang die Forschung an der Meeresbiologie-Station auf Catalina Island vor der Küste Kaliforniens. Ein Bereich des Forschungsinteresses war die Untersuchung von Augenflecken bei Bryozoen, winzigen Meeresbewohnern, die in Kolonien leben, ähnlich denen von Korallen.“

Aber das Leben geriet zwischen Dr. Hageman und den Bryozoen.

„Ich habe geheiratet und meine Frau hat versucht, dort draußen zu leben, aber es ist ein ziemlich abgelegener Ort. Und ein Teil der Wahrheit war, dass ich in die Realität zurückkehren musste. Ich interessierte mich für die Augenflecken bei diesen Lebewesen und sagte mir, dass ich dachte, das Auge sei ein ziemlich nettes System.“

Diese Faszination, kombiniert mit der Möglichkeit, sich einer Gruppe an der Abteilung für Augenheilkunde der University of Southern California anzuschließen, führte zu dem, was geworden isteine 20-jährige Reise zur Erforschung des Sehverlusts. Die Kenntnis vieler Menschen mit AMD war auch ein wichtiger Faktor bei der Entscheidung von Dr. Hageman, sich speziell auf diese Krankheit zu konzentrieren.

2005 machten Forscher von Hagemans Team an der University of Iowa in Zusammenarbeit mit der Columbia University und dem National Cancer Institute Schlagzeilen, alssie verknüpften zwei Gene, die als Komplementfaktor H und Komplementfaktor B bezeichnet werden, mit der Prädisposition zur Entwicklung von AMD.

Um zu erklären, wie sie zu dieser Schlussfolgerung gelangten, verließ sich Dr. Hageman auf großzügige Gaben von Spenderaugen für sein Forschungsprogramm. Er argumentierte, dass ein besseres Verständnis von Drusen – abnormale Ablagerungen, die sich in der Makula von Personen mit AMD entwickeln – zur Identifizierung von biologischen Signalwegen und Genen führen könnten, die mit AMD in Verbindung stehen.

„Menschen, die nicht an der Krankheit leiden, haben keine Einlagen“ er sagte. Ab 1988 „verfolgten wir die Idee, dass, wenn wir herausfinden könnten, woraus diese Ablagerungen bestehen oder woher sie stammen, uns dies etwas über die mit der Krankheit verbundenen Wege sagen würde.“

Vor etwa 15 Jahren entdeckten Dr. Hageman und seine Kollegen, dass die Drusen voller Proteine ​​des Komplementsystems sind, das Teil des Immunsystems ist.

Die Aktivierung des Komplementsystems „erzeugt einige ziemlich hässliche Proteine, die Bakterien, abnormale Zellen und ähnliches zerstören sollen“, sagte Dr. Hageman. „Aber bei einer Reihe von Krankheiten wie Alzheimer und Multipler Sklerose, bei denen dieses System nicht angemessen kontrolliert wird, schädigt es gesunde Zellen und Gewebe im eigenen Körper tatsächlich genauso stark wie Bakterien und andere Organismen, für die es entwickelt wurde töten. Es war die Beobachtung, dass das Komplement bei Personen mit AMD im hinteren Teil des Auges aktiv war, die uns wirklich dazu führte, das erste AMD-assoziierte Gen zu finden.“

Komplementfaktor H oder einfach CFH ist ein Protein, das die Komplementkaskade kontrolliert. Es wurde entdeckt, dass Variationen im CFH-Gen sehr stark und sehr signifikant mit der Vorliebe für die Entwicklung von AMD assoziiert sind. Es wurde bei mehr als 50 Prozent einer Studiengruppe von Menschen mit der Krankheit gefunden. "Wir haben noch nie eine solche genetische Assoziation mit einer Krankheit gesehen", sagte Hageman.

„Grundsätzlich können Sie sich eine Situation vorstellen, in der Faktor H nicht ausgeschaltet wird, wenn er ausgeschaltet werden muss, was zu einer großen Schädigung gesunder Zellen und Gewebe führt. Im Fall von AMD wird Ihre Makula geschädigt, was zu ihrer Zerstörung und dem daraus resultierenden Verlust des Sehvermögens führt“, sagte er.

Anschließend fanden Dr. Hageman und seine Kollegen eine Verbindung zwischen AMD und einem anderen Komplement-Gen, Komplementfaktor B. Andere fanden eine Assoziation mit einer dritten Komponente namens C3, einem weiteren Mitglied des Komplementsystems.

Laut Dr. Hageman wurden die von ihm und seinen Mitarbeitern vorgeschlagenen frühen Theorien über Drusen und das Komplementsystem im Laufe der Jahre von ihren Kollegen nicht ohne weiteres akzeptiert, da Wissenschaftler von Natur aus konservativ sind.

„Es war eine lange, lange mühsame Arbeit. Vor fünfzehn Jahren, vor zehn Jahren dachten die Leute, wir seien weit daneben. Ich habe oft daran gedacht, das Feld zu verlassen, weil die Kollegen nicht bereit sind, die Vorstellung zu akzeptieren, dass das Komplementsystem eine wichtige Rolle im Krankheitsprozess spielt.“

„Am Ende des Tages schaue ich jedoch zurück und stelle fest, dass es eine wunderbar aufregende Zeit war und es war großartig, Teil einer so wichtigen Entdeckung zu sein. Ich denke, aus wissenschaftlicher und laienhafter Sicht haben wir ein starkes Verständnis der Genetik dieser Krankheit.“

Mit der Identifizierung von Assoziationen des Krankheitsrisikos mit den Komplementfaktoren H und B hat sich die Atmosphäre um Drusen und das Immunsystem verändert. Bedeutet dies, dass ein Gentest verfügbar sein könnte?

„Ich denke, wir haben jetzt genügend Wissen, um realistische und prädiktive Gentests zu entwickeln“, sagte Dr. Hageman.

Eine ähnlich sonnige Prognose gibt er für die Behandlung der AMD ab. „Es ist klar, dass das Komplementsystem bei AMD eine große Rolle spielt und ich glaube nicht, dass viele zu diesem Zeitpunkt anderer Meinung sind. Für Patienten, die von dieser schrecklichen Erkrankung betroffen sind, ist es wichtig, dass derzeit viel Aktivität in der Entwicklung von Therapeutika besteht, die das Komplementsystem angemessen regulieren. Jedes große Pharmaunternehmen zieht seine verschiedenen Komplementhemmer auf den Markt.“ Er stellt fest, dass Firmen wie Potentia und Alexion nur zwei Namen sind, die offenbar in den Kampf geraten. „Diese Aktivitäten sollen letztendlich zur Vorbeugung führen und/oder das Fortschreiten der Krankheit verzögern.“

Laut Dr. Hageman gibt es Medikamente, die in der Vergangenheit für andere Krankheiten entwickelt wurden und die Menschen ziehen viele davon aus dem Regal. Dr. Hageman weist darauf hin, dass diese Medikamentenkandidaten in den nächsten Jahren in entsprechenden klinischen Studien getestet werden müssen.

„Ich möchte sicherlich nicht den Eindruck erwecken, dass es ewig dauern wird, bis neue Therapien verfügbar sind, aber der regulatorische Weg ist lang und kompliziert und es wird einige Jahre dauern, diese neuen zu entwickeln, auf Sicherheit zu testen und die Wirksamkeit zu zeigen.“ Drogen. Ein weiterer wichtiger Schritt wird die Integration von Gentests in Therapien sein“, sagte er.

Die Suche nach neuen Therapien führte zu Hagemans neuestem Projekt, einem Start-up-Unternehmen namens Optherion, Inc., die potenzielle Diagnostika und Therapeutika entwickeln wird.

Das System über einen längeren Zeitraum zu sperren ist möglicherweise nicht der beste Ansatz, da es sowohl die schlechten als auch die guten Faktoren abschrecken würde. Das Team von Dr. Hageman hat Formen von Faktor H identifiziert, die stark protektiv sind. Wenn Sie diese schützenden Gene in sich tragen, können sie tatsächlich sehr gut verhindern, dass Sie eine Makuladegeneration entwickeln.

Die Strategie von Optherion besteht darin, dieses Konzept zu nutzen und ein funktionelles, schützendes Protein bereitzustellen. Indem das gute Protein in den Körper einer Person gegeben und ständig exprimiert wird, wird die Person hoffentlich nie die Krankheit entwickeln.

Hageman half neben seiner Arbeit in Iowa bei der Gründung von Optherion, um mit der rasanten Entwicklung Schritt zu halten.

„Das Feld ist aufregend außer Kontrolle. It is difficult to keep track of all that is happening,” he said. “This, however, is good news for AMD patients.”

“If I had this disease, I would be excited by all of the current activities. Things will move very quickly, and I think that’s the most important thing. This work is certainly the most important thing I’ve done in my life. To think that maybe in a few years we will have something preventative or at least therapeutic is tremendously rewarding.”

“The most important thing we can do now for all those who are afflicted will be to educate them about the complement system and the advancements in our understanding of the disease. Continued focus on the complement system will surely result in the development of therapies that will halt, delay and/or prevent the development and progression of this devastating condition!”


Complement activation

There are 3 pathways of complement activation (see figure Complement activation pathways):

Complement activation pathways

The classical, lectin, and alternative pathways converge into a final common pathway when C3 convertase (C3 con) cleaves C3 into C3a and C3b. Ab = antibody Ag = antigen C1-INH = C1 inhibitor MAC = membrane attack complex MASP = MBL-associated serine protease MBL = mannose-binding lectin. Overbar indicates activation.

Classical pathway components are labeled with a C and a number (eg, C1, C3), based on the order in which they were identified. Alternative pathway components are often lettered (eg, factor B, factor D) or named (eg, properdin).

Classical pathway activation is either

Antibody-dependent, occurring when C1 interacts with antigen-IgM or aggregated antigen-IgG complexes

Antibody-independent, occurring when polyanions (eg, heparin , protamine , DNA and RNA from apoptotic cells), gram-negative bacteria, or bound C-reactive protein reacts directly with C1

This pathway is regulated by C1 inhibitor (C1-INH). Hereditary angioedema is due to a genetic deficiency of C1-INH.

Lectin pathway activation is antibody-independent it occurs when mannose-binding lectin (MBL), a serum protein, binds to mannose, fucose, or n-acetylglucosamine groups on bacterial cell walls, yeast walls, or viruses. This pathway otherwise resembles the classical pathway structurally and functionally.

Alternate pathway activation occurs when components of microbial cell surfaces (eg, yeast walls, bacterial cell wall lipopolysaccharide [endotoxin]) or immunoglobulin (eg, nephritic factor, aggregated IgA) cleave small amounts of C3. This pathway is regulated by properdin, factor H, and decay-accelerating factor (CD55).

The 3 activation pathways converge into a final common pathway when C3 convertase cleaves C3 into C3a and C3b (see figure Complement activation pathways). C3 cleavage may result in formation of the membrane attack complex (MAC), the cytotoxic component of the complement system. MAC causes lysis of foreign cells.

Factor I, with cofactors including membrane cofactor protein (CD46), inactivates C3b and C4b.


A Snapshot of the Innate Immune System

1.3.4.2 Complement

The complement system is a long-standing and crucial component of the innate immune system that involves over 30 membrane-bound and soluble proteins. Its origins can be traced back to phyla as evolutionary ancient as the sea urchin. The action of complement was first reported in the 19th century through the work of Buchner and colleagues, who described a heat-labile component of blood that showed bactericidal activity. Further work by researchers such as Jules Bordet and Paul Erlich built on these early observations and developed various, at times competing, theories regarding the combined action of this heat-labile component, which we now know as complement, and heat-stable components (which later turned out to be antibodies) from the blood in killing pathogens. Gradually a fuller picture of the complexity of the complement system was developed as the range of protein components and their precise roles and relationships to one another became apparent. It is now clear that the complement system serves a broad protective function to the host and contributes to a wide variety of defensive and immune-related functions.

At the basic level the broad functions of the complement system can be split into three areas: (1) the activation of inflammation (2) the opsonization (labeling) of pathogens and cells for clearance/destruction (3) the direct killing of target cells/microbes by lysis. Looking at these areas in more detail and considering some of the wider roles of complement show that the complement system has crucial functions to play in: the detection, recognition, and ultimate clearance or destruction of pathogens and foreign antigens the clearance of apoptotic cells and their debris stimulating phagocytosis by identifying and labeling targets through opsonization transporting, modifying and clearing antigen–antibody immune complexes influencing and modulating the nature of cell-mediated immune responses and promoting specific adaptive immune responses. There is also a darker side to the complement system. Inappropriately activated or insufficiently regulated complement can damage host tissues and cells, a process that can be enhanced by the action of autoantibodies that recognize self components of the host. The complement system has also been associated with the development of a number of rare autoinflammatory and autoimmune diseases that result from inappropriate or excessive activation of complement. These include neuromyelitis optica, atypical hemolytic uremic syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. These conditions are often the result of rare genetic polymorphisms and their low rate of occurrence highlights the importance of complement, in that mutations in components of the complement system are not likely to be often compatible with long-term survival of the organism.

The complement system can be split into three separate enzymatic cascade pathways—the alternative, the lectin, and the classical—which are activated in this order and all converge on the production of a key complex known as the C3 convertase ( Fig. 1.7 ). I will discuss these pathways in more detail in Section 3.4.3, and in Section 5 . I will address the connectivity that the complement system provides between the innate and adaptive arms of the immune response.

Abbildung 1.7. The complement system.

A highly simplified representation of the three main activation cascades of the complement system, which converge on the production of a multiprotein complex that can function as a C3 convertase. The alternative pathway is presented on the left hand side, the classical pathway in the middle, and the lectin pathway on the right hand side. The identity of the C3 convertase, C4b2a, is shared for the classical and lectin pathway but it differs for the alternative pathway where it is C3bBb.


42.1 Innate Immune Response

Am Ende dieses Abschnitts können Sie Folgendes tun:

  • Describe physical and chemical immune barriers
  • Explain immediate and induced innate immune responses
  • Discuss natural killer cells
  • Describe major histocompatibility class I molecules
  • Summarize how the proteins in a complement system function to destroy extracellular pathogens

The immune system comprises both innate and adaptive immune responses. Innate immunity occurs naturally because of genetic factors or physiology it is not induced by infection or vaccination but works to reduce the workload for the adaptive immune response. Both the innate and adaptive levels of the immune response involve secreted proteins, receptor-mediated signaling, and intricate cell-to-cell communication. The innate immune system developed early in animal evolution, roughly a billion years ago, as an essential response to infection. Innate immunity has a limited number of specific targets: any pathogenic threat triggers a consistent sequence of events that can identify the type of pathogen and either clear the infection independently or mobilize a highly specialized adaptive immune response. For example, tears and mucus secretions contain microbicidal factors.

Physical and Chemical Barriers

Before any immune factors are triggered, the skin functions as a continuous, impassable barrier to potentially infectious pathogens. Pathogens are killed or inactivated on the skin by desiccation (drying out) and by the skin’s acidity. In addition, beneficial microorganisms that coexist on the skin compete with invading pathogens, preventing infection. Regions of the body that are not protected by skin (such as the eyes and mucus membranes) have alternative methods of defense, such as tears and mucus secretions that trap and rinse away pathogens, and cilia in the nasal passages and respiratory tract that push the mucus with the pathogens out of the body. Throughout the body are other defenses, such as the low pH of the stomach (which inhibits the growth of pathogens), blood proteins that bind and disrupt bacterial cell membranes, and the process of urination (which flushes pathogens from the urinary tract).

Despite these barriers, pathogens may enter the body through skin abrasions or punctures, or by collecting on mucosal surfaces in large numbers that overcome the mucus or cilia. Some pathogens have evolved specific mechanisms that allow them to overcome physical and chemical barriers. When pathogens do enter the body, the innate immune system responds with inflammation, pathogen engulfment, and secretion of immune factors and proteins.

Pathogen Recognition

An infection may be intracellular or extracellular, depending on the pathogen. All viruses infect cells and replicate within those cells (intracellularly), whereas bacteria and other parasites may replicate intracellularly or extracellularly, depending on the species. The innate immune system must respond accordingly: by identifying the extracellular pathogen and/or by identifying host cells that have already been infected. When a pathogen enters the body, cells in the blood and lymph detect the specific pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) on the pathogen’s surface. PAMPs are carbohydrate, polypeptide, and nucleic acid “signatures” that are expressed by viruses, bacteria, and parasites but which differ from molecules on host cells. The immune system has specific cells, described in Figure 42.2 and shown in Figure 42.3, with receptors that recognize these PAMPs. A macrophage is a large phagocytic cell that engulfs foreign particles and pathogens. Macrophages recognize PAMPs via complementary pattern recognition receptors (PRRs) . PRRs are molecules on macrophages and dendritic cells which are in contact with the external environment. A monocyte is a type of white blood cell that circulates in the blood and lymph and differentiates into macrophages after it moves into infected tissue. Dendritic cells bind molecular signatures of pathogens and promote pathogen engulfment and destruction. Toll-like receptors (TLRs) are a type of PRR that recognizes molecules that are shared by pathogens but distinguishable from host molecules. TLRs are present in invertebrates as well as vertebrates, and appear to be one of the most ancient components of the immune system. TLRs have also been identified in the mammalian nervous system.

Zytokin-Freisetzungseffekt

The binding of PRRs with PAMPs triggers the release of cytokines, which signal that a pathogen is present and needs to be destroyed along with any infected cells. A cytokine is a chemical messenger that regulates cell differentiation (form and function), proliferation (production), and gene expression to affect immune responses. At least 40 types of cytokines exist in humans that differ in terms of the cell type that produces them, the cell type that responds to them, and the changes they produce. One type of cytokine, interferon, is illustrated in Figure 42.4.

One subclass of cytokines is the interleukin (IL), so named because they mediate interactions between leukocytes (white blood cells). Interleukins are involved in bridging the innate and adaptive immune responses. In addition to being released from cells after PAMP recognition, cytokines are released by the infected cells which bind to nearby uninfected cells and induce those cells to release cytokines, which results in a cytokine burst.

A second class of early-acting cytokines is interferons, which are released by infected cells as a warning to nearby uninfected cells. One of the functions of an interferon is to inhibit viral replication. They also have other important functions, such as tumor surveillance. Interferons work by signaling neighboring uninfected cells to destroy RNA and reduce protein synthesis, signaling neighboring infected cells to undergo apoptosis (programmed cell death), and activating immune cells.

In response to interferons, uninfected cells alter their gene expression, which increases the cells’ resistance to infection. One effect of interferon-induced gene expression is a sharply reduced cellular protein synthesis. Virally infected cells produce more viruses by synthesizing large quantities of viral proteins. Thus, by reducing protein synthesis, a cell becomes resistant to viral infection.

Phagocytosis and Inflammation

The first cytokines to be produced are pro-inflammatory that is, they encourage inflammation , the localized redness, swelling, heat, and pain that result from the movement of leukocytes and fluid through increasingly permeable capillaries to a site of infection. The population of leukocytes that arrives at an infection site depends on the nature of the infecting pathogen. Both macrophages and dendritic cells engulf pathogens and cellular debris through phagocytosis. A neutrophil is also a phagocytic leukocyte that engulfs and digests pathogens. Neutrophils, shown in Figure 42.3, are the most abundant leukocytes of the immune system. Neutrophils have a nucleus with two to five lobes, and they contain organelles, called lysosomes, that digest engulfed pathogens. An eosinophil is a leukocyte that works with other eosinophils to surround a parasite it is involved in the allergic response and in protection against helminthes (parasitic worms).

Neutrophils and eosinophils are particularly important leukocytes that engulf large pathogens, such as bacteria and fungi. A mast cell is a leukocyte that produces inflammatory molecules, such as histamine, in response to large pathogens. A basophil is a leukocyte that, like a neutrophil, releases chemicals to stimulate the inflammatory response as illustrated in Figure 42.5. Basophils are also involved in allergy and hypersensitivity responses and induce specific types of inflammatory responses. Eosinophils and basophils produce additional inflammatory mediators to recruit more leukocytes. A hypersensitive immune response to harmless antigens, such as in pollen, often involves the release of histamine by basophils and mast cells.

Cytokines also send feedback to cells of the nervous system to bring about the overall symptoms of feeling sick, which include lethargy, muscle pain, and nausea. These effects may have evolved because the symptoms encourage the individual to rest and prevent the spreading of the infection to others. Cytokines also increase the core body temperature, causing a fever, which causes the liver to withhold iron from the blood. Without iron, certain pathogens, such as some bacteria, are unable to replicate this is called nutritional immunity.

Link zum Lernen

Watch this 23-second stop-motion video showing a neutrophil that searches for and engulfs fungus spores during an elapsed time of about 79 minutes.

Natürliche Killerzellen

Lymphocytes are leukocytes that are histologically identifiable by their large, darkly staining nuclei they are small cells with very little cytoplasm, as shown in Figure 42.6. Infected cells are identified and destroyed by natural killer (NK) cells , lymphocytes that can kill cells infected with viruses or tumor cells (abnormal cells that uncontrollably divide and invade other tissue). T cells and B cells of the adaptive immune system also are classified as lymphocytes. T cells are lymphocytes that mature in the thymus gland, and B cells are lymphocytes that mature in the bone marrow. NK cells identify intracellular infections, especially from viruses, by the altered expression of major histocompatibility class (MHC) I molecules on the surface of infected cells. MHC I molecules are proteins on the surfaces of all nucleated cells, thus they are scarce on red blood cells and platelets which are non-nucleated. The function of MHC I molecules is to display fragments of proteins from the infectious agents within the cell to T cells healthy cells will be ignored, while “non-self” or foreign proteins will be attacked by the immune system. MHC II molecules are found mainly on cells containing antigens (“non-self proteins”) and on lymphocytes. MHC II molecules interact with helper T cells to trigger the appropriate immune response, which may include the inflammatory response.

An infected cell (or a tumor cell) is usually incapable of synthesizing and displaying MHC I molecules appropriately. The metabolic resources of cells infected by some viruses produce proteins that interfere with MHC I processing and/or trafficking to the cell surface. The reduced MHC I on host cells varies from virus to virus and results from active inhibitors being produced by the viruses. This process can deplete host MHC I molecules on the cell surface, which NK cells detect as “unhealthy” or “abnormal” while searching for cellular MHC I molecules. Similarly, the dramatically altered gene expression of tumor cells leads to expression of extremely deformed or absent MHC I molecules that also signal “unhealthy” or “abnormal.”

NK cells are always active an interaction with normal, intact MHC I molecules on a healthy cell disables the killing sequence, and the NK cell moves on. After the NK cell detects an infected or tumor cell, its cytoplasm secretes granules comprised of perforin , a destructive protein that creates a pore in the target cell. Granzymes are released along with the perforin in the immunological synapse. A granzyme is a protease that digests cellular proteins and induces the target cell to undergo programmed cell death, or apoptosis. Phagocytic cells then digest the cell debris left behind. NK-Zellen patrouillieren ständig im Körper und sind ein wirksamer Mechanismus zur Kontrolle potenzieller Infektionen und zur Verhinderung des Fortschreitens von Krebs.

Ergänzen

An array of approximately 20 types of soluble proteins, called a complement system , functions to destroy extracellular pathogens. Cells of the liver and macrophages synthesize complement proteins continuously these proteins are abundant in the blood serum and are capable of responding immediately to infecting microorganisms. The complement system is so named because it is complementary to the antibody response of the adaptive immune system. Complement proteins bind to the surfaces of microorganisms and are particularly attracted to pathogens that are already bound by antibodies. Binding of complement proteins occurs in a specific and highly regulated sequence, with each successive protein being activated by cleavage and/or structural changes induced upon binding of the preceding protein(s). After the first few complement proteins bind, a cascade of sequential binding events follows in which the pathogen rapidly becomes coated in complement proteins.

Complement proteins perform several functions. The proteins serve as a marker to indicate the presence of a pathogen to phagocytic cells, such as macrophages and B cells, and enhance engulfment this process is called opsonization . Certain complement proteins can combine to form attack complexes that open pores in microbial cell membranes. These structures destroy pathogens by causing their contents to leak, as illustrated in Figure 42.7.


Complement activation

There are 3 pathways of complement activation (see figure Complement activation pathways):

Complement activation pathways

The classical, lectin, and alternative pathways converge into a final common pathway when C3 convertase (C3 con) cleaves C3 into C3a and C3b. Ab = antibody Ag = antigen C1-INH = C1 inhibitor MAC = membrane attack complex MASP = MBL-associated serine protease MBL = mannose-binding lectin. Overbar indicates activation.

Classical pathway components are labeled with a C and a number (eg, C1, C3), based on the order in which they were identified. Alternative pathway components are often lettered (eg, factor B, factor D) or named (eg, properdin).

Classical pathway activation is either

Antibody-dependent, occurring when C1 interacts with antigen-IgM or aggregated antigen-IgG complexes

Antibody-independent, occurring when polyanions (eg, heparin , protamine , DNA and RNA from apoptotic cells), gram-negative bacteria, or bound C-reactive protein reacts directly with C1

This pathway is regulated by C1 inhibitor (C1-INH). Hereditary angioedema is due to a genetic deficiency of C1-INH.

Lectin pathway activation is antibody-independent it occurs when mannose-binding lectin (MBL), a serum protein, binds to mannose, fucose, or n-acetylglucosamine groups on bacterial cell walls, yeast walls, or viruses. This pathway otherwise resembles the classical pathway structurally and functionally.

Alternate pathway activation occurs when components of microbial cell surfaces (eg, yeast walls, bacterial cell wall lipopolysaccharide [endotoxin]) or immunoglobulin (eg, nephritic factor, aggregated IgA) cleave small amounts of C3. This pathway is regulated by properdin, factor H, and decay-accelerating factor (CD55).

The 3 activation pathways converge into a final common pathway when C3 convertase cleaves C3 into C3a and C3b (see figure Complement activation pathways). C3 cleavage may result in formation of the membrane attack complex (MAC), the cytotoxic component of the complement system. MAC causes lysis of foreign cells.

Factor I, with cofactors including membrane cofactor protein (CD46), inactivates C3b and C4b.